甘孜藏族自治州人民醫(yī)院

菠蘿聊肺癌 | 第六期：ALK突變的肺癌應(yīng)該怎么治？ 原創(chuàng) @ 菠蘿因子 2017-09-26 菠蘿說 本篇是菠蘿聊肺癌的第六期，關(guān)于這次科普連載的詳情，大家可以點(diǎn)擊這里查看。 今天，我們來聊一聊ALK突變肺癌的治療。 菠蘿聊肺癌——第6期 來自菠蘿因子 00:0007:05 肺癌中最常見，并且有效果不錯的靶向藥物的兩類基因突變，就是EGFR突變和ALK突變。加起來占了中國肺腺癌患者的一半以上。 在中國人的肺癌中，3%~8% 有ALK 突變。但是和EGFR 很類似，ALK 突變在不吸煙患者中比例要高很多，10%~15% 的不吸煙肺癌患者有ALK 突變。 如何確診ALK 突變的肺癌？ 需要取腫瘤樣品進(jìn)行基因檢測。取樣方法眾多，主要是手術(shù)，穿刺，或是從胸水和血液中取樣等等。 檢測ALK 突變的3種最常見手段：包括熒光原位雜交 (FISH)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR) 和免疫組化（IHC）。這些名字不重要，大家只需要知道，不同腫瘤醫(yī)院可能會使用不同的技術(shù)來進(jìn)行ALK 突變檢測，而這3 種手段各有利弊，準(zhǔn)確率都不是100%，最好能用兩種以上方法確認(rèn)。 ALK靶向藥物療效如何？ 如果確定是ALK融合突變，那么就應(yīng)該優(yōu)先考慮使用ALK靶向藥物，比如輝瑞的第一代藥物“克唑替尼”。 ALK融合突變基因，相當(dāng)于一條傳遞生長信號的高速路，持續(xù)推動著癌細(xì)胞的快速生長。而ALK靶向藥物就像路障，專門封堵這條高速路。沒了生長信號，癌細(xì)胞就被“餓死了”。 關(guān)于克唑替尼起效的機(jī)理，簡單畫個圖比較好理解: 克唑替尼2011 年在美國上市，2013 年在中國上市，專門用于治療有ALK突變的肺癌，效果很不錯。我親眼見過好幾位患者在用藥短短兩三天后，癥狀就明顯緩解。 在臨床實(shí)驗(yàn)中，克唑替尼對75% 的ALK 突變肺癌患者有效，84% 的患者存活時間超過1年。更重要的是，在以前首先使用了化療，現(xiàn)在腫瘤已經(jīng)對化療產(chǎn)生抗性的肺癌患者中，如果確認(rèn)ALK突變，仍然有65% 的患者對克唑替尼響應(yīng)。相反，如果這些患者繼續(xù)使用化療，只有20% 的患者獲益。 所以毫無疑問，對于ALK突變患者，靶向藥物是比化療更好的選擇。 出現(xiàn)耐藥怎么辦？ 和其它靶向藥物一樣，克唑替尼面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右會出現(xiàn)。原因是多種多樣的，但通常是出現(xiàn)了新的基因突變。 其中大約1/3是ALK基因又出現(xiàn)了新的突變，藥物無法抑制ALK了，而2/3的情況，是別的基因出現(xiàn)了突變，這時藥物雖然依然對ALK突變有效，但是癌細(xì)胞不再需要ALK，而是找到了新的方法來幫助自己生長。 這時怎么辦？ 面對第一種ALK發(fā)生新突變而耐藥的情況，藥廠開發(fā)了針對性的新一代靶向藥。二代ALK 藥物已經(jīng)在歐美上市，中國的臨床試驗(yàn)也正在積極進(jìn)行中。 其中，諾華的藥物“色瑞替尼”于2014 年在美國上市。臨床試驗(yàn)中，對克唑替尼耐藥的患者里面，色瑞替尼能讓50%~60%患者腫瘤再次縮小。另一個ALK 二代藥物“艾樂替尼”，效果也不錯。目前已經(jīng)公布的結(jié)果表明，針對克唑替尼耐藥的ALK 突變患者，這兩個二代藥物的效果是類似的，大家如果能用到其中一個，應(yīng)該都可以。 最新臨床數(shù)據(jù)還表明，這些二代靶向藥物不僅能用于耐藥患者，而且甚至可能取代克唑替尼，成為患者首選的一線藥物，直接治療ALK 突變的新發(fā)肺癌患者，這方面進(jìn)展值得關(guān)注。 ALK患者是不幸中的萬幸，因?yàn)槌丝诉蛱婺?，色瑞替尼和艾樂替尼，還有其它至少4-5個2代和3代ALK靶向藥物在后面。這些新一代藥物對很多耐藥突變有效，給患者帶來了更多選擇。下表是一個簡單總結(jié)： 翻譯自參考文獻(xiàn)1 從上表可以看出，不同的新一代ALK靶向藥，對不同ALK耐藥突變效果是有差別的，因此，克唑替尼耐藥后，對ALK基因進(jìn)行“二次測序”，看是否出現(xiàn)了新突變，是哪種新突變，非常重要！只有這樣，才能選擇成功幾率最高的下一步藥物。 剛才講的這些新一代靶向藥，都是用于由于ALK發(fā)生新突變而耐藥的情況，但這種情況只占1/3。更多的時候，克唑替尼耐藥患者的ALK本身并沒有變化，耐藥另有原因。其中最常見的，就是癌細(xì)胞拋棄了ALK，而使用了新的信號通路。如下圖所示： 癌細(xì)胞說，既然ALK高速路不通，那就再修一條別的高速路，繞道而行。3環(huán)堵車，咱們就走4環(huán)。 常見的替代高速路，包括EGFR，HER2，MET，PI3K等等。遇到這種情況，指望新一代的ALK靶向藥物就不行了。這時候，需要的是針對替代通路的靶向藥物。 “靶向藥物輪換療法”靠譜嗎？ 大家可能知道，網(wǎng)上盛傳一種“靶向藥物輪換療法”，也就是輪流吃不同的靶向藥物，據(jù)說能更好地控制腫瘤生長，避免耐藥。 很多人問我怎么看。其實(shí)它有一定的道理，就是因?yàn)榇嬖谏厦嬷v的這種“替代高速路”。當(dāng)使用一種靶向藥的時候，腫瘤細(xì)胞很可能會開發(fā)新的通路，這時候，如果正好換一個針對新通路的靶向藥，確實(shí)可能有效果，可能延緩耐藥發(fā)生。 但現(xiàn)在的問題是，絕大多數(shù)人輪換靶向藥物是盲目的。在ALK突變肺癌的例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，選針對哪一個的靶向藥物呢？很多人完全是盲試，有的有效，多數(shù)無效。這樣很危險(xiǎn)，因?yàn)橐坏┻x錯，堵錯了高速路，那就是浪費(fèi)錢和時間了。 所以，我支持靶向藥物的組合使用，或者輪換使用，但不支持盲試。最好的辦法，是通過多次檢測，發(fā)現(xiàn)耐藥的癌細(xì)胞到底用了哪一條替代高速路，從而對癥下藥。 附圖：針對ALK突變肺癌治療的參考流程圖。（翻譯自參考文獻(xiàn)1） 針對新診斷或?qū)Φ谝淮目诉蛱婺崮退幒? 針對第二代ALK靶向藥物耐藥后 知己知彼，才能百戰(zhàn)百勝。 讓我們一起努力，致敬生命！