上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院

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疾?。? 哮喘
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哮喘科普知識 查看全部

抗IgE單克隆抗體在哮喘治療中的應用支氣管哮喘（哮喘）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）和細胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病。支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質量，是目前全世界研究的重點問題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質類固醇（ICS）和長效β-激動劑（LABA）以及長效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。支氣管哮喘（哮喘）是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等）和細胞組分參與的慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病。支氣管哮喘是常見的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，近年來其患病率在全球范圍內有逐年增加的趨勢[1]，目前全球有哮喘患者3億人，其中難治性哮喘患者占比5%-10%[2]，幫助難治性哮喘患者減少急性加重次數(shù)，提高生活質量，是目前全世界研究的重點問題。在傳統(tǒng)的治療方法，包括高劑量吸入皮質類固醇（ICS）和長效β-激動劑（LABA）以及長效抗膽堿能（LAMA）藥物的治療模式下，哮喘患者癥狀控制情況不如人意，尋找新的治療方法，成為目前的主要課題。階梯式的哮喘治療方案分為4級，采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個月以上仍不能達到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導致哮喘疾病負擔提高和影響生活質量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開始走進哮喘治療的舞臺，在GINA指南中，有推薦對于中重度難治性哮喘應用抗IgE單克隆抗體治療。為什么抗IgE單克隆抗體可以治療哮喘？階梯式的哮喘治療方案分為4級，采用第4級治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物，規(guī)范治療6個月以上仍不能達到理想控制的哮喘稱為難治性哮喘。此種類型哮喘是導致哮喘疾病負擔提高和影響生活質量的重要原因之一，迫切需要一種新的安全有效的治療藥物。于是，新型生物制劑走進了人們的視野[3]，其中抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）開始走進哮喘治療的舞臺，在GINA指南中，有推薦對于中重度難治性哮喘應用抗IgE單克隆抗體治療。我們從下圖（如圖1所示）可以看出，IgE增多，尤其是過敏原特異性IgE增多在發(fā)病機制中占有重要地位。過敏原在呼吸道被特定的抗原遞呈細胞如樹突狀細胞捕獲，與細胞表面的主要組織相容性復合體Ⅱ類分子結合形成復合物，加工并轉運至局部淋巴結。該復合物與T細胞表面受體結合，激活初始T細胞向Th2分化，Th2合成并釋放白細胞介素（IL）?4、IL?13，進一步促進B細胞成熟分化為漿細胞，產生抗原sIgE，后者與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體FcεRI結合，導致機體致敏，其中部分增殖的效應Th2成為過敏原特異性記憶T淋巴細胞。當過敏原再次進入機體，與IgE形成復合物，后者通過FcεRI活化肥大細胞和嗜堿性粒細胞，迅速釋放多種炎性介質如白三烯、組胺、前列腺素等，導致支氣管平滑肌收縮、黏膜水腫和黏液分泌，形成急性哮喘反應。慢性炎癥反應是適應性免疫效應階段（急性炎癥反應）的延續(xù)，氣道局部所釋放的趨化因子促使嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞募集，這些效應細胞尤其是CD4+T淋巴細胞及嗜酸性粒細胞，釋放2型細胞因子如IL?4、IL?5、IL?9、IL?13等，在介導過敏性哮喘的慢性炎癥中起關鍵作用。圖1?過敏性哮喘發(fā)病機制抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗（Xolair?）]于2003年首次在全球上市，是首個批準治療中至重度哮喘的靶向藥物，目前已在96個國家獲得批準，是一種重組人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑，可選擇性地與人免疫球蛋白E(IgE）結合，阻止IgE與肥大細胞、嗜堿性細胞和樹突狀細胞上的高親和力受體（FcεRI）結合，阻止肥大細胞和嗜堿性粒細胞活化以及隨后釋放促炎介質，減少炎癥細胞上FcεRI受體表達，從而阻斷過敏原誘導的炎癥反應（如圖2所示）。近二年，我國國產的抗IgE單克隆抗體[奧馬珠單抗?α（奧邁舒?）]也已經進入臨床，研究結果表明對于中-重度過敏性哮喘患者具有明顯療效，價格更親民。目前抗IgE單克隆抗體可以由醫(yī)保報銷。應用的劑量可以根據患者血清總IgE和體重進行計算，一般2周-4周注射一次，藥物應用的安全性較好。圖2?奧馬珠單抗作用原理基礎研究表明，抗IgE單克隆抗體可以顯著改善氣道重塑水平，使肺組織中膠原纖維沉積減輕、氣道平滑肌厚度減輕，同時血管增生減輕[4]。國外進行了大量關于奧馬珠單抗的臨床研究，結果可見到奧馬珠單抗可改善哮喘評分，改善急性加重率，減少住院治療時間[5,6]。我國在2021年出臺了《奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識》[7]，可以更好地指導臨床醫(yī)生合理規(guī)范地應用抗IgE單克隆抗體。目前在我國抗IgE單克隆抗體已廣泛應用于中重度難治性哮喘的治療，為我國中重度過敏性哮喘患者帶來更多個體化用藥的治療選擇。此外，除了抗IgE單克隆抗體，在難治性哮喘和重癥哮喘的治療中，還有一些其他生物制劑陸續(xù)上市，并逐漸進入醫(yī)保。例如度普利尤單抗、貝納利珠單抗、美泊利單抗，和Tezepelumab單抗等，給哮喘患者帶來更多選擇，和更多獲益。
抗IgE治療：過敏性疾病的新希望過敏性疾病如哮喘、過敏性鼻炎和蕁麻疹在全球范圍內影響著數(shù)百萬人的生活質量。這些疾病的主要誘因之一是免疫球蛋白E（IgE），它在過敏反應中扮演著關鍵角色。近年來，抗IgE治療作為一種新興的治療手段，為許多過敏性疾病患者帶來了顯著的臨床獲益。IgE在過敏性疾病中的作用IgE是免疫系統(tǒng)中的一種抗體，主要在過敏反應中發(fā)揮作用。當人體接觸到過敏原（如花粉、塵螨、食物蛋白等）時，B細胞會產生IgE。IgE隨后與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的高親和力IgE受體結合。一旦IgE與相應的過敏原結合，這些細胞就會釋放出組胺、白三烯等炎癥介質，導致一系列過敏癥狀如打噴嚏、流涕、呼吸困難和皮膚瘙癢。2.抗IgE治療的機制抗IgE治療的核心在于中和體內的IgE，防止其與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的受體結合。最常見的抗IgE藥物是奧馬珠單抗（Omalizumab），這是一種重組人源化IgG1單克隆抗體。奧馬珠單抗能夠與IgE的Fc部分特異性結合，形成IgE-抗體復合物，從而減少自由IgE的水平。這樣一來，肥大細胞和嗜堿性粒細胞不再被激活，從而減少了炎癥介質的釋放和過敏癥狀的發(fā)生。3.奧馬珠單抗在哮喘治療中的應用哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，特征是氣道的慢性炎癥和氣道高反應性。研究表明，許多哮喘患者體內的IgE水平升高，且與病情的嚴重程度呈正相關。奧馬珠單抗的出現(xiàn)為這些患者提供了一種新的治療選擇。多項臨床試驗已證實了奧馬珠單抗在哮喘治療中的有效性。比如，在一項隨機雙盲對照試驗中，中度至重度哮喘患者接受奧馬珠單抗治療16周后，急性發(fā)作的發(fā)生率顯著降低。數(shù)據顯示，治療組患者的急性發(fā)作率從26%降至16%，而對照組則無明顯變化。此外，奧馬珠單抗還能顯著減少患者對吸入性糖皮質激素的依賴，改善生活質量。4.奧馬珠單抗在其他過敏性疾病中的應用除了哮喘，奧馬珠單抗還被應用于其他多種過敏性疾病中。1、慢性自發(fā)性蕁麻疹慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是一種以反復發(fā)作的蕁麻疹和瘙癢為特征的疾病。傳統(tǒng)治療方法包括抗組胺藥和糖皮質激素，但效果往往有限。研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗對CSU患者同樣有效。在一項包括多個國家的隨機對照試驗中，接受奧馬珠單抗治療的CSU患者中，超過50%的人癥狀得到顯著改善。2、過敏性鼻炎過敏性鼻炎（AR）是另一種常見的過敏性疾病，主要癥狀包括打噴嚏、流涕、鼻塞和眼癢。奧馬珠單抗在AR治療中的應用也取得了積極成果。臨床研究表明，接受奧馬珠單抗治療的AR患者癥狀顯著減輕，并且對日常生活的影響大幅降低。3、慢性鼻竇炎伴鼻息肉慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一種復雜的鼻部疾病，常常與過敏性炎癥有關。奧馬珠單抗在CRSwNP患者中的應用顯示出減少鼻息肉大小和改善鼻部癥狀的效果。這為那些傳統(tǒng)治療無效的患者提供了新的治療途徑。5.抗IgE治療的安全性和副作用盡管抗IgE治療在許多過敏性疾病中顯示出顯著療效，但其安全性和副作用也是需要關注的問題?？傮w而言，奧馬珠單抗的副作用相對較少，且大多數(shù)為輕至中度，包括注射部位反應、頭痛和輕微的過敏反應。在少數(shù)情況下，可能會發(fā)生更嚴重的過敏反應（如過敏性休克），因此在使用初期需要密切監(jiān)測。6.抗IgE治療的未來方向隨著對IgE在過敏性疾病中作用機制的深入了解，研究者們正在探索更多的抗IgE治療策略。除了奧馬珠單抗，其他新型IgE單克隆抗體如Ligelizumab也在臨床試驗中顯示出良好的效果。未來，隨著更多抗IgE藥物的開發(fā)和應用，將有望為更多過敏性疾病患者帶來福音?？笽gE治療作為一種創(chuàng)新的過敏性疾病治療手段，為眾多患者帶來了新的希望。奧馬珠單抗的成功應用不僅驗證了這一治療策略的有效性，也為未來更多抗IgE藥物的研發(fā)提供了重要的參考。在臨床實踐中，抗IgE治療有望進一步改善過敏性疾病患者的生活質量，減少疾病負擔。隨著研究的不斷深入和新藥的不斷問世，抗IgE治療的前景無疑將更加光明。