腫瘤內(nèi)科

過去20年，mCRC生存期提高到30個(gè)月以上，原因有三：一線方案療效提高和優(yōu)化、手術(shù)或局部消融治療轉(zhuǎn)移性肝/肺轉(zhuǎn)移比例提高、后續(xù)藥物選擇增加。本文關(guān)注于氟尿嘧啶，奧沙利鉑、伊立替康（或）聯(lián)合靶向治療進(jìn)展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR兩項(xiàng)試驗(yàn)證明瑞戈菲尼延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究顯示曲氟尿苷（Trifluridine）較較安慰劑顯著延長(zhǎng)OS。對(duì)于進(jìn)展期間無進(jìn)展或因毒性導(dǎo)致停藥可考慮引入原來使用過藥物。一線/二線治療進(jìn)展后的選擇化療方案細(xì)胞毒藥物如絲裂霉素、卡培他濱單藥或聯(lián)合后線治療的隨機(jī)研究未證明延長(zhǎng)OS。吉西他濱聯(lián)合持續(xù)滴注5-FU、S-1或卡培他濱臨床獲益不明顯。EGFR抑制劑RAS野生型、一線/二線治療未使用EGFR抑制劑，可選西妥昔單抗單藥或聯(lián)合伊立替康，且與既往是否使用伊立替康無關(guān)。氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑治療進(jìn)展或存在藥物禁忌癥患者，Ⅲ期研究證明較最佳支持治療，西妥昔單抗顯著提高OS。另外一項(xiàng)類似人群Ⅲ期究，帕尼單抗延長(zhǎng)PFS，但OS無獲益，原因可能是后續(xù)治療交叉。20100007研究帕尼單抗治療RAS野生型化療耐藥mCRC，帕尼單抗和安慰劑組中位OS分別為10個(gè)月和6.9個(gè)月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼單抗療效與西妥昔單抗療效類似，中位OS10.2個(gè)月對(duì)比10.4個(gè)月。以上試驗(yàn)發(fā)起于EGFR抑制劑還未作為標(biāo)準(zhǔn)一線或二線藥物。因?yàn)橐?二線右半RAS野生型mCRC抗EGFR單抗療效不佳，后線是否可以使用還有爭(zhēng)議。根據(jù)CO-17研究回顧性數(shù)據(jù)，后線使用EGFR抑制劑是合理的。VEGR抑制劑奧沙利鉑、伊立替康化療進(jìn)展mCRC，前瞻性單臂研究貝伐珠單抗聯(lián)合FOLIRINOX，客觀有效率18%，PFS為5.8個(gè)月，OS11.9個(gè)月。Ⅱ期單臂研究貝伐珠單抗聯(lián)合S-1三線治療化療耐藥mCRC表現(xiàn)出良好抗腫瘤效果（PFS5.3個(gè)月OS9.9個(gè)月），但研究未設(shè)對(duì)照組，無法評(píng)估貝伐珠單抗的作用。瑞戈菲尼瑞戈菲尼是多激酶抑制劑。Ⅲ期CORRECT試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)一二線化療和靶向治療進(jìn)展mCRC，瑞戈菲尼較安慰劑顯著延長(zhǎng)OS（6.4個(gè)月對(duì)比5個(gè)月），疾病控制率分別為15%和41%。針對(duì)亞洲人群CONCUR研究，重復(fù)出CORRECT試驗(yàn)結(jié)果，中位OS分別為8.8個(gè)月和6.3個(gè)月，PFS3.2個(gè)月和1.7個(gè)月。隊(duì)列研究REBECCA和單臂非干預(yù)研究CONSIGN數(shù)據(jù)上與以上兩項(xiàng)Ⅲ期類似。安全性方面，CORRECT研究中，最常見3級(jí)以上毒性高血壓（15%）、手足皮膚反應(yīng)（14%）和乏力（13%），膽紅素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），較安慰劑瑞戈菲尼未影響QOL或健康狀況。曲氟尿苷曲氟尿苷為胸苷酸類似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本確立最大耐受劑量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期隨機(jī)研究，曲氟尿苷較安慰劑將OS從6.6個(gè)月顯著延長(zhǎng)至9.0個(gè)月。Ⅲ期RECOURSE研究納入化療耐藥mCRC，較安慰劑曲氟尿苷顯著延長(zhǎng)OS（5.3個(gè)月對(duì)比7.1個(gè)月）、PFS（1.7個(gè)月和2.0個(gè)月）和DCR（16%和44%）。血液學(xué)毒性為曲氟尿苷最常見毒性，白細(xì)胞減少（38%）、粒細(xì)胞減少（21%）、貧血（18%）。正在研發(fā)的藥物化療耐藥mCRC藥物研發(fā)一是選擇整體人群，二是根據(jù)分子標(biāo)志物特征選擇特定人群。首先介紹TKI制劑尼達(dá)尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC764例，尼達(dá)尼布較安慰劑顯著提高PFS和有效率，但OS無差異。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期隨機(jī)研究證明顯著提高PFS（1.5個(gè)月對(duì)比2.8個(gè)月）和DCR（(57.6%對(duì)比30.9%）。MABp1是抗白介素-1α抗體，白介素-1α表達(dá)于惡性腫瘤細(xì)胞、浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，多種炎性介質(zhì)通過白介素-1α促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Ⅲ期試驗(yàn)納入化療耐藥有癥狀mCRC，首要研究終點(diǎn)疾病相關(guān)癥狀改善和瘦體重提高，MABp1將OS從4.5個(gè)月延長(zhǎng)至11.5個(gè)月。以O(shè)S為終點(diǎn)MABp1后線治療mCRC的Ⅲ期研究正在進(jìn)行。三種針對(duì)特點(diǎn)人群的靶向藥物正在研究階段。Ⅱ期HERACLES研究納入HER2擴(kuò)增、KRAS外顯子2野生型、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥mCRC，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分別為21周和46周。MyPathway試驗(yàn)納入HER2陽性實(shí)體瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療，ORR6例，SD7例。BRAF突變mCRC預(yù)后差、療效不佳，與黑色素瘤不同，BRAFV600突變 mCRC，維羅菲尼單藥無效。Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)，18例BRAF突變mCRC，西妥昔單抗+伊立替康基礎(chǔ)上聯(lián)合維羅菲尼，中位PFS7.7個(gè)月。Ⅰb期及Ⅱ期隨機(jī)研究，BRA抑制劑Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗PFS5.4個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕姆單抗（Premo）治療dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治療資格。Checkmate142研究，納入100例dMMR和20例MSS患者，給予納武單抗±伊匹木單抗治療。在dMMR中，單藥ORR25.5%，聯(lián)合治療ORR33.3%，12個(gè)月PFS率納武單抗單藥組45.9%，而聯(lián)合組未達(dá)到，而MSS對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥。MEK抑制劑Cobimetinib可增加MHC I表達(dá)，促進(jìn)CD8陽性T細(xì)胞浸潤(rùn)，Ib期研究，Cobimetinib聯(lián)合Atezolizumab治療23例mCRC（平均接受過3線治療），ORR20%，SD40%，6個(gè)月OS率72%。再引入再引入是指重復(fù)使用既往獲益或未進(jìn)展而停用的方案（單藥），停用原因可能是毒性積累或計(jì)劃維持。過去一些年，在疾病進(jìn)展前停藥，一定時(shí)間后再引入計(jì)劃方案也是標(biāo)準(zhǔn)選擇。相反，再挑戰(zhàn)是指重新使用既往耐藥的藥物。據(jù)既往治療反應(yīng)和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲福嘧啶更合理（圖1）。間歇治療患者，再引入奧沙利鉑ORR20%，SD40%，F(xiàn)S3.5個(gè)月。對(duì)奧沙利鉑間隔時(shí)間6個(gè)月以上者，PFS5.5個(gè)月。小型Ⅱ期研究再引入奧沙利鉑中位PFS6.2個(gè)月。圖1：一、二線標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)失敗轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后續(xù)治療流程圖總結(jié)目前國(guó)際指南將瑞戈菲尼及曲福嘧啶作為三線或四線治療，兩個(gè)藥物都證明較安慰劑延長(zhǎng)OS。瑞戈菲尼及曲福嘧啶毒性譜不同，曲福嘧啶多是無癥狀的血液學(xué)毒性，日本回顧性研究中兩藥在PFS和OS無差異，但瑞戈菲尼及曲福嘧啶第一次評(píng)估50%患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展。若有患者有癥狀或需要縮小腫瘤，建議再引入原來使用過方案或藥物，特別是奧沙利鉑間隔時(shí)間超過6個(gè)月時(shí)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.

每每談到化療，許多人首先就聯(lián)想到嘔吐直到吐出膽汁、脫發(fā)直到一根不剩，還有精神萎靡，或者抵抗力下降，對(duì)化療的副作用均有談虎色變之感。其實(shí)，如果你能夠粗略地了解化療副作用發(fā)生的原因和預(yù)防處理原則，可能你就能坦然地面對(duì)化療，最大限度地降低副作用，從化療中為腫瘤治療爭(zhēng)取最大的獲益。所謂的“化療”，就是指通過一種或多種化學(xué)藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)病人的生存。然而，由于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在代謝上不存在根本差異，化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往對(duì)正常細(xì)胞也存在一定的損傷作用，尤其是那些增殖旺盛的組織細(xì)胞，同腫瘤細(xì)胞一樣，最容易被化療藥物損傷。這些增殖旺盛的組織細(xì)胞就包括胃腸道黏膜、毛囊細(xì)胞、白細(xì)胞等等，這些細(xì)胞的損傷就造成了我們?cè)诨熯^程中最常見到的副作用，如惡心嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞下降等等。然而這些正常組織的細(xì)胞更容易從化療的損傷中恢復(fù)，使得化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷更為明顯，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。在認(rèn)識(shí)了化療副作用發(fā)生的緣由之后，我們還需要澄清化療中的幾個(gè)誤區(qū)：很多人以為，只要是化療，就不可避免地出現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)等副作用。其實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的，并不是所有的化療病人都會(huì)出現(xiàn)副作用。每一種副作用的發(fā)生都有一定的頻率，但不是百分之一百。同樣的藥物，可能在這位病人身上出現(xiàn)了某種副作用，在另一位病人身上就沒有出現(xiàn)，或者出現(xiàn)了另一種副作用。而且同樣的副作用，在有些病人是輕微的，而有些病人可能明顯一些，也是因人而異。因此，不要因?yàn)閯e人出現(xiàn)的副作用，而拒絕應(yīng)該接受的化療。而且，并不是所有化療藥物的副作用都相同，有的可能脫發(fā)明顯，有點(diǎn)可能白細(xì)胞下降明顯，有的甚至什么副作用都不明顯，各種藥物的副作用不盡相同。在制定化療方案的時(shí)候，除了要考慮治療效果的因素，醫(yī)生往往還會(huì)根據(jù)不同病人的身體情況和對(duì)副作用的個(gè)人意愿不同，個(gè)體化地選擇不同的化療方案。因此，如果你是病人，在接受治療前，應(yīng)該讓你的醫(yī)生全面了解你的身體情況，告訴他你對(duì)不同副作用的接受程度，這樣往往會(huì)使得化療更易于被病人接受，也有助于提高化療的效果。很多人認(rèn)為，要想化療起效，就必須有副作用。這也是一個(gè)誤區(qū)，其實(shí)化療的副作用跟療效之間并沒有相關(guān)性。有效的化療方案有時(shí)可能副作用就不明顯，因副作用而把病人治垮的化療并不是好的治療選擇。理想的化療方案應(yīng)該是高效低毒，在最低副作用的前提下爭(zhēng)取最好療效。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的新藥問世，這些新藥往往副作用更低，甚至療效更好。因此，目前在化療過程中，病人可能不脫發(fā)，或者不嘔吐，或者白細(xì)胞不降低，療效反而更顯著，這樣的化療就更易于被病人接受。況且化療的副作用能夠預(yù)防或治療，合理的處理方法能夠降低副作用的發(fā)生頻率、減輕副作用發(fā)生的程度、縮短副作用的持續(xù)時(shí)間。下面我們就化療中最常出現(xiàn)的幾種副作用，談?wù)勂漕A(yù)防治療方法。惡心嘔吐是化療中最常見的副作用，也是病人最畏懼的副作用。通常發(fā)生在化療后的幾小時(shí)，一般持續(xù)1-2天，偶爾持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，或者讓病人滴水難進(jìn)。但是通過改變飲食習(xí)慣和合理地使用止吐藥物，能夠減輕惡心嘔吐的發(fā)生?；熯^程中不宜進(jìn)食過飽，少食多餐，避免不易消化和油膩的食物，冷、酸食物能夠減輕惡心，通過聊天、看電視等方式分散注意力也能夠緩解胃腸反應(yīng)。另外，不要因?yàn)槲窇謬I吐而拒絕進(jìn)食，往往強(qiáng)制少量進(jìn)食反而能夠減輕惡心，減少胃腸損傷。脫發(fā)是影響病人心情的另一個(gè)常見副作用，也是病人拒絕化療的常見原因。其實(shí)并不是所有化療都會(huì)脫發(fā)，不同的藥物、不同的病人，其脫發(fā)的程度也不盡相同。而且在化療結(jié)束以后，頭發(fā)往往會(huì)重新生長(zhǎng)出來，甚至發(fā)質(zhì)、發(fā)色更好。除了在選擇藥物上可以避免脫發(fā)的發(fā)生外，化療中的一些措施也可以減輕脫發(fā)的程度。例如使用冰帽和溫和洗發(fā)液，避免用硬質(zhì)梳子和染發(fā)，剪短頭發(fā)也使得脫發(fā)顯得不明顯而易于處理。另外在不可避免脫發(fā)時(shí)，可以暫時(shí)選擇合適的假發(fā)，既不影響化療開展，又不影響美觀，還可以隨意改變發(fā)型和顏色，是一個(gè)很明智的選擇。其它諸如腹瀉、便秘、白細(xì)胞下降等副作用，醫(yī)生也有相應(yīng)的處理方法，病人也可以通過改變相應(yīng)的飲食和生活方式而加以預(yù)防。因此，目前許多副作用并不是拒絕化療的直接因素，當(dāng)病人能夠認(rèn)識(shí)這些副作用，并且了解其預(yù)防治療措施后，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，化療并不象傳說中那么可怕，沒有必要再對(duì)化療“談虎色變”。

化學(xué)治療，簡(jiǎn)稱化療，就是用化學(xué)藥物治療腫瘤?；熓悄[瘤最重要的治療手段之一，也是腫瘤綜合治療的關(guān)鍵組成部分。其歷史可以追溯到上個(gè)世紀(jì)40年代，高速發(fā)展于最近二十多年。時(shí)至今日，雖然靶向治療已經(jīng)成為目前研究和討論的熱點(diǎn)，化療依然是腫瘤最常用、最重要的全身治療手段。從術(shù)前的新輔助化療，到術(shù)后的輔助化療，再到轉(zhuǎn)移后的姑息化療，化療貫穿于絕大多數(shù)腫瘤治療的始終。然而每每談到化療，許多人首先就聯(lián)想到嘔吐直到吐出膽汁、脫發(fā)直到一根不剩，還有精神萎靡，或者抵抗力下降，對(duì)化療的副作用均有談虎色變之感。其實(shí)，如果你能夠粗略地了解化療的原理、副作用發(fā)生的原因和預(yù)防處理原則，可能你就能坦然地面對(duì)化療，最大限度地降低副作用，并爭(zhēng)取最大的獲益?；熕幬锏闹饕饔脵C(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞DNA或RNA的合成，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，由于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在代謝上不存在根本差異，化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，往往對(duì)正常細(xì)胞也有一定的損傷作用，尤其是那些增殖旺盛的織細(xì)胞，也容易被化療藥物損傷。這些增殖旺盛的組織細(xì)胞包括胃腸道黏膜、毛囊細(xì)胞、白細(xì)胞等等，這些細(xì)胞的損傷就造成了我們?cè)诨熯^程中最常見到的副作用，如惡心嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞下降等等。然而這些正常組織的細(xì)胞更容易從化療的損傷中恢復(fù)，使得化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷更為明顯，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。在認(rèn)識(shí)化療的過程中，需要澄清幾個(gè)誤區(qū)：1. 只要是化療，就不可避免地出現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)等副作用。其實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的，并不是所有的化療病人都會(huì)出現(xiàn)副作用。每一種副作用的發(fā)生都有一定的頻率，但不是百分之一百。同樣的藥物，可能在這位病人身上出現(xiàn)了某種副作用，在另一位病人身上就沒有出現(xiàn)，或者出現(xiàn)了另一種副作用。而且同樣的副作用，在有些病人是輕微的，而有些病人可能明顯一些，也是因人而異。因此，不要因?yàn)閯e人出現(xiàn)了副作用，而拒絕應(yīng)該接受的化療。2. 并不是所有化療藥物的副作用都相同，有的可能脫發(fā)明顯，有的可能白細(xì)胞下降明顯，有的甚至什么副作用都不明顯，各種藥物的副作用不盡相同。在制定化療方案的時(shí)候，除了要考慮治療效果的因素，醫(yī)生往往還會(huì)根據(jù)不同病人的身體情況和對(duì)副作用的個(gè)人意愿不同，個(gè)體化地選擇不同的化療方案。因此，如果您是病人，在接受治療前，應(yīng)該讓您的醫(yī)生全面了解你的身體情況，告訴他您對(duì)不同副作用的接受程度，這樣往往會(huì)有助于醫(yī)生及時(shí)處理您的副作用，順利完成化療。3. 很多人認(rèn)為，要想化療起效，就必須有副作用。這也是一個(gè)誤區(qū)，其實(shí)化療的副作用跟療效之間并沒有相關(guān)性。有效的化療方案有時(shí)可能副作用就不明顯，因副作用而把病人治垮的化療并不是好的治療選擇。理想的化療方案應(yīng)該是高效低毒，在最低副作用的前提下爭(zhēng)取最好療效。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的新藥問世，這些新藥往往副作用更低，甚至療效更好。因此，目前在化療過程中，病人可能不脫發(fā)，或者不嘔吐，或者白細(xì)胞不降低，療效反而更顯著，這樣的化療就更易于被病人接受。況且化療的副作用能夠預(yù)防或治療，合理的處理方法能夠降低副作用的發(fā)生頻率、減輕副作用發(fā)生的程度、縮短副作用的持續(xù)時(shí)間。4.很多人認(rèn)為化療就是姑息治療，達(dá)不到根治的目的。這個(gè)觀點(diǎn)也是錯(cuò)誤的。很多腫瘤單靠化療就可以根治，例如睪丸腫瘤、淋巴瘤等;還有很多腫瘤，需要在根治性手術(shù)后接受輔助化療，才有可能進(jìn)一步提高治愈率，比如乳腺癌、大腸癌等。即使很多晚期腫瘤，已經(jīng)難以治愈，經(jīng)過化療，也可以達(dá)到延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量的目的。因此千萬不要忽視化療的價(jià)值，也不要輕易放棄化療的選擇。隨著研究的深入，化療藥物的發(fā)展也是日新月異。越來越多新作用機(jī)制的藥物進(jìn)入了臨床使用，它們往往療效肯定，副作用輕微，很多副作用還可以提前預(yù)防與早期控制。很多老的化療藥物，也可以通過改變劑型、賦形劑、前體藥物等方式，進(jìn)一步提高療效、降低毒性。所以說，在各種腫瘤治療手段中，化療依舊發(fā)揮著不可或缺的作用。作為患者及其家人，當(dāng)了解到化療有可能對(duì)腫瘤治療帶來益處時(shí)，就需要充分認(rèn)識(shí)化療、了解其機(jī)制與副作用，更主要的要學(xué)會(huì)如何管理好化療，從而順利完成化療。在本期中，我們邀請(qǐng)了我科部分醫(yī)生，針對(duì)臨床上常見的化療問題予以解答，期望對(duì)廣大患者有所裨益。