四川大學華西醫(yī)院

簡稱: 華西醫(yī)院
公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 癲癇
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腸道微生態(tài)制劑治療癲癇應該在什么情況下使用？?腸道微生態(tài)制劑治療癲癇屬于一個新興的治療領域，多數人會選擇如同生酮飲食治療癲癇那樣通常在兩種或者三種藥物失敗后,而且外科手術也不會有幫助的時候開始使用，或癲癇合并共患病的時候。通過補充腸道微生態(tài)制劑，對一些藥物難治性癲癇的患者出現了戲劇性的結果,包括最頑固的癲癇發(fā)作病例。這種腸道微生態(tài)制劑可以使用于嬰兒、青少年,甚至是一些成人病例。副作用通常比較少,假如出現副作用,通常也是可逆的,一般為赫式反應，而且不必停止使用，只需要減少使用劑量。研究顯示61.1%（22/36）使用過很多藥物都沒有效果的癲癇兒童在使用腸道微生態(tài)制劑（BF839）后發(fā)作減少超過了50%(見表3)。?12個月無發(fā)作率是8.5%（4/47）；12個月的保留率是57.4%（27/47）。本研究結果還提示，發(fā)作減少及反應率在第2～3個月明顯，這符合益生菌治療起效時間的一般特征。研究還發(fā)現，48%的患者報告共患?。òㄕJ知改善、食欲好轉、體重在增加、情緒好轉、睡眠改善、月經恢復）好轉，這不僅對患者有極大意義，也反映了BF839對患者的免疫調節(jié)機制并不僅限于針對單個的癲癇灶，可能是整體性的改善機制。人們對于這樣的效果都很興奮。但是,假如沒有對這種腸道微生態(tài)制劑至少3個月時間的試用過程,是很難預知哪個病人對BF839會有如此好的反應的。每一個使用BF839的兒童和家庭都會夢想著將癲癇發(fā)作完全控制甚至治愈。有時候,這種夢想是會變成現實的。明明就是一個例子。他是個10歲男孩,本人能積極主動,家庭能密切配合,在使用4個月的BF839進行干預后，實現了癲癇發(fā)作的控制和智能的提升。明明的治療故事腸道菌群BF839成為治療癲癇的新革命明明從小生活在一線北方大城市，從出生到5歲明明在同齡兒童中一直屬于中上水平，聰明乖巧。5歲后明明無誘因首發(fā)癲癇，表現為入睡后半小時出現四肢強直抽搐，雙眼上翻，流涎伴喉部發(fā)聲，四肢強直抽，去兒童醫(yī)院做了全面檢查，腦電圖顯示睡眠發(fā)作，加用抗癲癇藥物奧卡西平，控制約1年。6歲的明明開始癲癇發(fā)作頻繁，再加一種抗癲癇藥物德巴金7mlbid，仍然發(fā)作，7歲半加用拉考沙胺，發(fā)作頻率減輕，腦電圖NREM期放電指數居高不下（95%），伴隨著精力、記憶力、注意力全面下降，在醫(yī)生建議下（2023.09）減停了奧卡西平，仍每1-2月大發(fā)作1次。9歲時發(fā)作頻率下降至3-4個月發(fā)作1次，癥狀也相應減輕，表現：一側肢體抽搐不伴意識喪失，但是仍未控制，孩子狀態(tài)差并且?guī)缀跆焯斐科鹌＠鄹?，因體力、耐力跟不上，幾乎無法與同學一起上體育課，尤其是晚上入睡困難，晚上睡不著，白天睡不醒。10歲的明明正在讀小學，學業(yè)壓力大，記憶力下降讓他背單詞經常背過就忘。明明自幼患有嚴重的季節(jié)性過敏，北方春秋季干燥，眼睛，鼻子發(fā)紅，嚴重影響生活質量，常常需要多種治療方法來緩解，效果均有限，隨著年齡的增長過敏的現象并沒有改善。明明媽媽迫切想改善明明的現狀，于是在好大夫網站開始向上海徳濟醫(yī)院的王曼主任咨詢可能的治療方法。2024年5月23日，明明在王曼主任的指導下開啟均衡飲食膳食模式+脆弱擬桿菌BF839腸道微生態(tài)技術治療，嚴格禁食油炸食品及含糖飲料，多吃富含脂肪的食物、蔬菜以及發(fā)酵的食物（泡菜類的）。脆弱擬桿菌BF839剛開始每日半袋，吃四天無不適加至一袋，吃完1盒（10袋）明明媽媽反饋明明早起精神狀態(tài)好轉，沒有之前的嗜睡和疲累，學習上可能是巧合第一次英語單詞聽寫全對，效果理想。2024年7月明明媽媽再次反饋：孩子精神好，癲癇僅6月份發(fā)作1次，持續(xù)時間和程度較前減輕，期中測驗語文96，數學86，英語100，全班前十名。2024年9月復查腦電圖，雖然已經有3個月無癲癇發(fā)作，但是NREM期放電指數仍高達95%?；诤⒆拥那闆r，我建議其加氯巴占。但是明明媽媽擔心藥物副作用明顯，決定先用低碳生酮飲食。我考慮孩子的日常學習交往和接受度給與制定了低血糖指數飲食方案：每餐添加1袋奇酮深度水解的生酮營養(yǎng)粉1/2袋，生酮餅干，鼓勵多攝入堅果、紅肉等脂肪含量高的食材例如：牛腩、排骨、豬腳、雞翅、三文魚等，綠葉蔬菜類不限制。孩子對于飲食的管理并沒有執(zhí)行的那么順利，2024年11月，面對美食的誘惑，已堅持兩個多月的明明堅決抗拒繼續(xù)執(zhí)行生酮飲食。最終僅僅是限制了部分碳水，減少了垃圾食品的及適當增加脂肪的攝入。于是決定采納我的建議2024年11月1日到北大人民醫(yī)院找楊志仙教授看診，是否要加用氯巴占。楊志仙教授建議3周之內減完拉考沙胺，用氯巴占替換。2024年12月30日家長反饋，從6.17(用上BF839益生菌2周后）到現在一直就沒有再發(fā)作了。學習成績來看數學計算能力明顯不行，小數乘除法經常出錯，英語單詞背誦比較困難，需要重復多遍，其他方面的認知能力都還可以。體力上，剛開始換氯巴占之后說感覺腿軟，現在有所緩解。不知道是不是因為接近期末考試壓力大還是學業(yè)焦慮，入睡不好，晚上躺在床上很久才入睡。于是建議給予明明補充磷脂酰絲氨酸（PS）+DHA具有提升認知，專注力，記憶力和穩(wěn)定情緒的效果，加用γ-氨基丁酸，這個抑制性的神經遞質，具有改善癲癇，調節(jié)睡眠和促進長高等。2025年1月明明復查了腦電圖：腦電圖顯示：癲癇樣放電：醒-睡各期腦區(qū)性右側Rolandic區(qū)左側少量低-中波幅棘波多量散發(fā)陣發(fā)瞬目相關，放電指數完全降下來了。截止至2025年1月總共8個月時間，NREM期放電指數從95%以上至基本無放電，采用BF839進行神經系統(tǒng)疾病癲癇的干預還有額外收獲：明明遺傳了具有過敏體質的父親的易敏特質，既往春秋換季時節(jié)，其眼睛、鼻子常出現發(fā)紅等過敏癥狀，需長期依賴抗過敏藥物緩解，而在此次治療后，整個秋季明明均未再出現過敏情況。從5歲到10歲整整5年時間，明明一直于知名三甲醫(yī)院主任處復診，放電指數一直居高不下，也越來越影響孩子的生活質量和學習。2024年5月開始采用營養(yǎng)微生態(tài)技術和（9月至11月）低碳飲食調理，在2024年11月用氯巴占替換拉考沙胺也為這個放電指數的下降助力，8個月時間睡眠NREM期95%的放電指數全部下降，令人驚奇！除此以外明明的情緒得到改善，晨起的疲勞感消失，期末考試三門成績都是優(yōu)秀。專業(yè)分析伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇(benignepilepsyofchildhoodwithentrotemporalspikes，BECT)是最常見的原發(fā)性癲癇類型之一，在0～15歲的人群中年發(fā)病率為十萬分之十三左右，占該年齡組全部癲癇患兒的15％～24％。少數患兒起病早期符合BECT的臨床特點，但病程中可出現一些不典型的發(fā)作形式和演變過程，如出現負性肌陣攣、不典型失神、口部運動障礙、言語表達障礙等。另外，睡眠中腦電圖(EEG)出現癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electricalStatusepileptiCUSduringsleep，ESES)，稱之為不典型BECT或BECT變異型，雖然BECT變異型的臨床發(fā)作腦電圖異常放電將在青春期前后消失，臨床癥狀可得到部分緩解，但常遺留輕至中度智力缺陷，50%患兒成年后可能存在不同程度的生活質量下降問題。研究顯示BECT變異型兒童臨床上主要表現為學習困難、計算力差、理解力差、記憶力下降、反應遲鈍，注意力不集中、多動、沖動等行為異常及智能落后。[1]目前BECT變異型的治療主要是藥物治療、短期甲潑尼龍沖擊或潑尼松口服激素治療、生酮飲食治療以及手術療法等，部分患兒經過治療后發(fā)作減少或控制，但仍有部分患兒預后不佳，并導致與認知損害和腦電圖惡化[2]。治療需要新的思路，部分患者對激素反應良好，提示患者可能發(fā)病與免疫異常有關。該患者長期的過敏史說明他有長期免疫紊亂的基礎。免疫是影響全身、全腦的，因此通過腸菌、飲食調整和營養(yǎng)素補充，調整好他的免疫平衡后，這兩種病也一并好轉了。同時也改善了他的癲癇共病，包括認知改善、食欲好轉、體重增加、情緒好轉、睡眠改善。而且避免了激素長期使用的副作用。近年來，菌群-腸腦軸的研究引起了人們的大量關注，人們不僅發(fā)現了腸道菌群紊亂與腦功能障礙密切相關，而使用腸道微生物來治療神經系統(tǒng)疾病（癲癇、自閉癥、帕金森病、阿爾茨海默病等）的臨床前和臨床研究展現了極大的潛力[3]。越來也多的研究發(fā)現：腸道腸道菌群與癲癇密切相關，可通過免疫炎性、神經遞質等途徑影響癲癇的發(fā)生發(fā)展[4]。國內外學者也報告了在臨床上使用糞菌移植及混合或單一益生菌可以有效治療難治性癲癇和自身免疫相關性癲癇[5-12]。其中很大部分的一部分成果是中國醫(yī)生和學者做的[5、6、7、9、10、11、12]?？梢哉f，在腸菌及飲食治療癲癇這個領域，中國已經彎道超車，領先世界了。兒童良性癲癇變異型介于典型良性癲癇與癲癇性腦病之間，需警惕EEG惡化和神經心理損害。早期識別和長期管理是改善預后的關鍵。營養(yǎng)微生態(tài)醫(yī)學技術在這方面有極其顯著的療效。正如該患者的媽媽的感嘆：要是早幾年開始就好了。而相信醫(yī)生的患者大都能獲得正向的反饋！參考文獻[1]劉紅玉,.伴中央顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇變異型的研究進展【J】.臨床醫(yī)學,2013,(01):109-111.[2]胡笑月.甲潑尼龍沖擊治療睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的效果及其療效相關基因的分析研究【D】.蘇州大學,2021(09).[3]CryanJF,etal.TheMicrobiota-Gut-BrainAxis.PhysiolRev.2019Oct1;99(4):1877-2013.[4]AmlerovaJ,?roubekJ,AngelucciF,etal.Evidencesforaroleofgutmicrobiotainpathogenesisandmanagementofepilepsy[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2021,22(11):5576.[5]PengA,QiuX,LaiW,etal.Alteredcompositionofthegutmicrobiomeinpatientswithdrug-resistantepilepsy.EpilepsyRes.2018Nov;147:102-107.[6]HeZ,CuiBT,ZhangT,etal.FecalmicrobiotatransplantationcuredepilepsyinacasewithCrohn’sdisease:thefirstreport.WorldJGastroenterol,2017,23(19):3565-3568[7]ZouS,LiY,ZouQ,etal.Gutmicrobiotaandserummetabolomicalterationsinmodulatingtheimpactoffecalmicrobiotatransplantationonciprofloxacin-inducedseizuresusceptibility.FrontMicrobiol.2024Jun19;15:1403892.[8]Gómez-EguílazM,Ramón-TraperoJL,Pérez-MartínezL,etal.Thebeneficialeffectofprobioticsasasupplementarytreatmentinresistantepilepsy:apilotstudy.BenefMicrobes,2018,9(6):875-881.[9]鄧宇虹,林楚慧,操德智.脆弱擬桿菌(BF839)輔助治療難治性癲癇有效性的初步臨床研究.癲癇雜志,2021,7(4):288-295.[10]陳鴻，操德智.脆弱擬桿菌BF839輔助治療兒童藥物難治性癲癇的隨機雙盲對照臨床研究[D].汕頭大學,2022.[11]林楚慧,曾婷,吳倩儀,鄧宇虹等.脆弱擬桿菌839治療新診斷“可能的自身免疫相關癲癇”的療效.癲癇雜志,2022,8(4):298-304.[12]鄧宇虹,洪楨,操德智,李世綽,.腸道菌群與癲癇相關性研究及臨床應用的進展【J】.癲癇雜志,2023,(03):224-229.關于脆弱擬桿菌BF839治療癲癇的分析脆弱擬桿菌(B.fragilis)莢膜是第一個公認的共生因子，能調節(jié)Th1/Th2平衡、對產生IL-10的Treg細胞的刺激有關鍵影響，在自身免疫，炎癥和傳染病防治方面賦予宿主好處。它的有益效果遠脆弱擬桿菌具有突出的免疫調節(jié)功能，脆弱擬桿菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是擬桿菌門中的一株無毒菌株，它是我國微生物學家張季階于1983年9月從健康新生兒糞便中分離培養(yǎng)并產業(yè)化的腸道共生菌，具有調節(jié)免疫等功效，由其制成的“圖騰益生液”于1997年被批為中國新資源食品，已在中國上市超過20年。迄今，仍是全球唯一上市“擬桿菌及脆弱擬桿菌”。2019年研發(fā)亞洲人體質專利營養(yǎng)配方，根據亞洲人體質，為代謝系統(tǒng)疾病人群提供營養(yǎng)解決方案。2020年開始將腸道微生物組應用于臨床治療與研究。?總結脆弱擬桿菌839治療癲癇的作用機理：一是，修復腸粘膜屏障的作用；二是，突出的免疫調節(jié)功能，腸道菌群與大腦之間可雙向調控，進而改善癲癇及共患病。研究發(fā)現：對于3種藥物無效的難治性癲癇，該療法的有效率(減少50%的發(fā)作)為60%,對于6種藥物無效的難治性癲癇，有效率為30%。對于新診斷的考慮為自身免疫相關性癲癇的患者，1年無發(fā)作率為75%；非藥物治療沒有嚴重和長期的副作用；還可改善患者的其它共患病，如自閉癥、抽動癥、多動癥、認知下降、學習困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、鼻炎以及便秘腹痛等胃腸功能障礙等。該療法的適應癥為：1.藥物治療效果不佳的癲癇患者2.希望采用非藥物治療的癲癇患者3.癲癇合并其它共患病的患者（自閉癥、抽動癥、多動癥、認知下降、學習困難、焦慮、抑郁、睡眠障礙、鼻炎以及便秘腹痛等胃腸功能障礙）未來展望癲癇共患病的高發(fā)率和復雜性給患者的治療和管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。靶向腸道菌群的治療方法為癲癇及其共患病的治療提供了新的思路和方向。然而，這一領域仍處于發(fā)展階段，未來，隨著對腸道菌群與神經系統(tǒng)相互作用機制的深入研究，以及更多個性化治療方案的探索，我們有望為癲癇患者提供更全面、更有效的治療策略，改善他們的生活質量。讓癲癇患者能夠更好地融入社會，享受健康、快樂的生活是我們共同的心愿。