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        江蘇省中醫(yī)院
        公立三甲中醫(yī)醫(yī)院
        
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        疾?。?  慢阻肺
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慢阻肺科普知識
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        慢性阻塞性肺疾病有沒有精準治療的新藥現(xiàn)在是信息時代，好多慢阻肺患者及其家屬會通過互聯(lián)網(wǎng)獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會直接來咨詢，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾?。课夷懿荒苡?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾?。繉τ谶@些問題，還是要專業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點，才有可能精準治療取得療效。這里就談談慢性阻塞性肺疾病的2型炎癥問題。慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡稱"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴張劑，如長效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長效β?受體激動劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎上聯(lián)合吸入性糖皮質激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機制的異質性，涉及多種炎癥細胞的活化，包括淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞（eosinophil,EOS）等。近年來的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開展了針對具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗，有的研究結果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Th2細胞、固有淋巴樣細胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產(chǎn)IgE的B細胞在組織內(nèi)積聚為特征的炎癥反應。經(jīng)典的2型炎癥細胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細胞的增殖、活化、動員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護宿主抗御細胞外的寄生蟲，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進組織損傷后修復。但在某些易感個體可發(fā)生2型免疫失調，導致2型細胞因子和效應細胞過度產(chǎn)生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導致氣道結構改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應性。盡管上述特征有的可見于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經(jīng)典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機制中是否作為一種效應細胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質激素治療反應的生物標志物，已被廣泛認可。對于慢阻肺則采用血EOS計數(shù)來反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計數(shù)實際上位于臨床實驗室檢測值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計數(shù)超過正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計數(shù)較低者相比，血EOS計數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對ICS的反應更好，急性加重的風險通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過需要說明的是，慢阻肺的血EOS計數(shù)并不能準確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機制中關鍵性的2型炎癥效應細胞。但值得關注的是，近年來的大型隊列研究進一步證實血EOS計數(shù)是慢阻肺的獨立危險因素。例如，韓國的一項納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個體）的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預計值】的風險呈正相關；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關性也是如此。丹麥的一項研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾?。ò璺危┤巳褐醒狤OS計數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關。這些結果提示，進一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來推進精準治療策略所亟須的。如上所述，經(jīng)典的2型細胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進炎癥細胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關鍵作用，誘導其釋放到循環(huán)，延長其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對其他2型效應細胞如肥大細胞和嗜堿性粒細胞也有類似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進EOS的細胞因子（如IL-5)，其存活可延長。IL-5的主要來源是Th2細胞；但是其他免疫細胞如ILC-2、肥大細胞和EOS也能產(chǎn)生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過調節(jié)杯狀細胞、黏液合成、氣道平滑肌細胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調巨噬細胞和其他免疫細胞一氧化氮的產(chǎn)生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨并不在慢阻肺發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過誘導上皮細胞嗜酸性粒細胞趨化因子產(chǎn)生和釋放促進EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進初始T細胞向Th2細胞分化。IL-4也增加內(nèi)皮細胞的黏附分子表達，促進EOS動員、附著到內(nèi)皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細胞類別轉換和IgE產(chǎn)生，以及肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒方面發(fā)揮關鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導氣道內(nèi)的巨噬細胞向M2表型分化，活化轉化生長因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質中的纖維素沉積，引起氣道重構。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進行信號轉導，但只有IL-4能通過1型受體（IL-4Rα-γc）進行信號轉導，而IL-13是通過2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進行信號轉導。因此，同時消減IL-4和IL-13相關炎癥級聯(lián)反應的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時關掉1型和2型受體的信號通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質以2型炎癥通路為靶點的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗結果可以說是"有喜有憂"。例如，前幾年發(fā)表的針對IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗結果并未取得預期效果。考慮慢阻肺中2型炎癥的特點，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨針對某一細胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結合IL-4和IL-13受體復合物IL-4Rα亞單位。在一項III期、雙盲、隨機對照試驗（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計數(shù)≥300/μl、在標準三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎上仍有急性加重高風險的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風險達30%,改善FEV1超過80ml，同時顯著減少癥狀，提高生活質量。導致停藥的不良事件、嚴重不良事件以及導致死亡的不良事件在兩組無顯著性差異。在最新發(fā)表的重復性III期臨床試驗（NOTUS研究）中，上述獲益得到進一步證實。度普利尤單抗在兩項研究中明顯的療效獲益，帶來的問題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細胞因子的策略沒有產(chǎn)生療效。確切的答案目前還不清楚，推測可能與以下幾個問題有關。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內(nèi)存在明顯的EOS浸潤，而慢阻肺患者的氣道內(nèi)更突出的免疫細胞是中性粒細胞和巨噬細胞／單核細胞；而且對于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內(nèi)的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號非常復雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨抑制IL-4或IL-13能下調氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產(chǎn)生有效的臨床意義的程度；而對于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產(chǎn)生有臨床意義的治療結局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復雜性，要達到有意義的臨床治療反應，可能有必要靶向多個炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類別轉換、氣道高反應性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個重要問題，度普利尤單抗的兩項研究都是納入血EOS較高的病例，目前進行的多個靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗也采用了類似的病例納入標準。無論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過進一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結局的機制；這將有助于促進新的生物標志物的研發(fā)，促進更為精準的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點?？傊壳罢J識到EOS在慢阻肺的作用遠不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關通路的治療策略，估計在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關2型通路，會改善慢阻肺患者的健康結局。靶向其他2型細胞因子的治療策略仍值得期待，目前進行中的III期臨床試驗結果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進一步認識慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關鍵作用的分子，進而開發(fā)新的治療藥物，是亟須推進的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹慎使用和臨床實踐為慢阻肺患者服務。
        慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期如何呼吸鍛煉慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一種慢性進行性疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，全球約3億人受其困擾，是全球第三大死因。雖經(jīng)規(guī)范治療后，患者氣流受限程度可有所改善，但因其病程長、易復發(fā)等特點，COPD可逐漸導致患者肺功能進行性減退，呼吸困難和運動耐力減低等癥狀日益加重，對患者日常生活及生活質量造成嚴重影響，也給患者及其家庭以及社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔。呼吸治療對于改善患者的肺功能、促進疾病的預后和提高患者的生活質量具有重要意義。1．呼吸訓練COPD患者合并肺氣腫，肺的順應性降低，故需要通過呼吸肌的輔助以保持呼吸運動，目前的呼吸訓練主要有腹式呼吸、縮唇呼吸。這些呼吸方法可提高患者呼吸肌的肌力，提升肺部順應性。在一項臨床研究中，通過將80個COPD穩(wěn)定期的患者隨機分成兩組，予對照組患者化痰、止咳及消炎等常規(guī)治療，試驗組在對照組的基礎上加用呼吸訓練，訓練主要包括單舉呼吸、腹式加呼吸和縮唇呼吸。通過觀察比較兩組的臨床指標（動脈血二氧化碳分壓、動脈血氧分壓、第1秒用力呼吸量、最大肺活量）和兩組的生存質量與舒適情況（分別采用生存質量評分、舒適狀況量表評分進行評價）進行呼吸訓練效果的判定。實驗結果顯示，訓練前，兩組患者的臨床指標和生存質量與舒適情況均無差異（P>0.05)，訓練后，試驗組的動脈血氧分壓、第1秒用力呼吸量、最大肺活量、生存質量評分、舒適狀況量表評分均高于對照組，動脈血二氧化碳分壓低于對照組（P<0.05)。結果表明，呼吸訓練對穩(wěn)定期的COPD的患者有著良好的效果，可以改善患者呼吸困難的癥狀，提高生存質量與舒適狀況。呼吸訓練能夠有效地增加阻力呼氣，使得呼氣時間得以延緩，進一步增加氣管內(nèi)壓及氣道壓力，避免患者出現(xiàn)外周小氣道陷閉。此外，在實際的訓練過程中，呼吸訓練可以有效地排出肺內(nèi)殘留的氣體，加速肺泡氣體排出的速度，使功能殘氣量減少，從而改善患者的通氣功能。腹式呼吸訓練還可以對腹肌的活動進行調節(jié)，增加膈肌收縮力，使功能殘氣量減少，改善肺換氣。2、呼吸訓練聯(lián)合有氧運動?COPD患者的氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，這與氣道和肺組織對香煙、煙霧等有害氣體或有毒顆粒的異常慢性炎癥反應的增強有關。有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動對處于穩(wěn)定期的COPD患者的臨床癥狀、健康狀態(tài)及運動耐量均有明顯的治療作用。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過有氧運動訓練后，COPD患者的IL-17及TGFβ表達水平較有氧運動干預前及對照組藥物治療后降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05)，故有氧運動可以通過誘導抑制炎癥反應的細胞因子升高，緩解機體免疫應激狀態(tài)，從而改善機體免疫平衡狀態(tài)。有氧運動又被稱之為耐力訓練，是指在有氧條件下以增強機體外周肌肉力量、提高耐力素質為目的的運動方式，對機體心肺功能有較好的鍛煉效果。且有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動聯(lián)合呼吸訓練優(yōu)于單純有氧運動干預。在COPD患者中較常見的有氧運動主要有負荷呼吸訓練、擴胸運動、八段錦、太極拳、空中踏車、慢走等方式，故COPD患者在日常的生活中可以進行適當?shù)挠醒踹\動聯(lián)合呼吸訓練。3．呼吸訓練器雖然呼吸訓練對COPD患者有良好的效果，但是由于沒有監(jiān)測的方法，故對于很多患者而言，很可能并沒有做到標準的呼吸訓練，且呼吸訓練方式較為單一枯燥，患者的依從性較差，從而得不到良好的鍛煉效果，進而造成患者無法堅持進行長期呼吸訓練。而呼吸訓練器可以解決這一問題，它可以通過調節(jié)患者的呼吸深度和持續(xù)時間來訓練患者進行緩慢均勻的深呼吸。有研究將處于穩(wěn)定期的COPD患者根據(jù)不同的肺康復方法分成兩組，兩組患者均在常規(guī)藥物治療的基礎之上聯(lián)合肺康復治療，試驗組采用"縮唇呼吸＋腹式呼吸＋空中踏車＋家庭用呼吸訓練器"的鍛煉方式，對照組采用"縮唇呼吸＋腹式呼吸十空中踏車"的鍛煉方式。結果顯示兩組患者第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred)、6分鐘步行試驗（sixminuteswalktest,6MWT）均隨時間延長而增加，改良版英國醫(yī)學研究委員會（modifiedMedicalResearchCouncil,mMRC）呼吸困難評分、圣·喬治呼吸問卷（StGeorge'srespiratoryquestionnaire,SGRQ)、慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPDassesmenttest,CAT）評分則隨時間延長而降低。組間比較顯示在6個月時，試驗組FEV1%pred[64.55士7.90)%］高于對照組［(58.65±8.49)%]，而mMRC呼吸困難評分、SGRQ和CAT評分低于對照組，且組間差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05)。組內(nèi)比較顯示，試驗組FEV1%pred在3個月、6個月，SGRQ評分在6個月，mMRC呼吸困難評分在6個月時均較基線有好轉，且差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05)；對照組僅FEV1%pred在3個月、6個月時較基線差異有統(tǒng)計學意義(P值均＜0.05)?？梢?，在呼吸訓練的基礎上使用呼吸訓練器對患者的治療效果更佳。4．負荷深呼吸訓練聯(lián)合負氧離子吸入訓練空氣負氧離子是指空氣中帶負電荷的氧離子，相關研究發(fā)現(xiàn)，當每立方厘米空氣中的負氧離子濃度達1萬以上時，人會感到舒適愜意、神清氣爽，負氧離子含量高的地方都是森林、瀑布等自然條件優(yōu)越之地，若每立方厘米空氣中負氧離子濃度達到10萬個以上的高濃度狀態(tài)時，則具有鎮(zhèn)靜、止喘、抗疲勞、調節(jié)神經(jīng)功能等作用。另外，當負氧離子隨血液循環(huán)進入組織細胞內(nèi)時，有利于增強細胞內(nèi)的能量代謝，對維持細胞離子平衡及提高機體自我修復能力有益。Ma等的研究表明，在高濃度負氧離子環(huán)境下進行有氧訓練能提高訓練者血氧水平，增強人體運動耐受性，進而提高訓練效率。故對于COPD患者而言，在負荷深呼吸訓練的基礎上聯(lián)合負氧離子吸入可能也是有益的。為此，有研究在穩(wěn)定期輕中度COPD患者中進行了該臨床試驗，該研究采用隨機數(shù)字表法將40例穩(wěn)定期輕中度COPD患者分為觀察組及對照組，每組20例，兩組患者均給予負荷深呼吸訓練（主要包括深呼吸、加壓深呼吸訓練、阻力深呼吸訓練及自然呼吸調節(jié)等），觀察組患者在此基礎上輔以負氧離子吸入干預，于治療前、治療3個月后檢測兩組患者呼吸肌功能［包括最大吸氣壓（maximalinspiratorypressure,MIP)、最大呼氣壓（maximalexpiratorypressure,MEP)］的改善情況，同時采用生活質量綜合評定量表（GQOLI-74）中的軀體功能維度及心理健康維度對兩組患者進行評價，并對比治療結束時兩組患者治療滿意度情況。經(jīng)治療3個月后，發(fā)現(xiàn)兩組患者％MIP、%MEP及GQOLI-74軀體功能評分、心理健康評分均較治療前明顯改善（P<0.05)，表明在負荷深呼吸訓練基礎上輔以負氧離子吸入治療，能進一步提高穩(wěn)定期輕中度COPD患者的康復療效，改善肺功能，同時治療過程中患者滿意度較好，有助于其長期堅持訓練。