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疾?。? 多發(fā)性骨髓瘤
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中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南在診斷部分檢查項目進(jìn)行了更新；危險分層部分提出了超高危MM的定義；對于大于等于二線復(fù)發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細(xì)胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國MM診治指南每2~3年更新1次，這對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期（一）診斷所需的檢測項目（表1）對于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可檢測對診斷及預(yù)后分層具有重要價值的項目。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)如表2。如無特殊標(biāo)注，下文簡稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見類型臨床特點如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國稍多見，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時需加做IgD，療效評估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽性比例40%~100%、表達(dá)細(xì)胞周期素D1（cyclinD1），無MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細(xì)胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽性，但M蛋白量小于可測量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見類型，IgEκ型多見，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞白血病，預(yù)后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國際分期體系（R2-ISS）［12］進(jìn)行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關(guān)。四、MM的預(yù)后評估與危險分層MM是一組生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預(yù)后評估與危險分層對于MM的精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。MM患者可供評估的預(yù)后因素包括宿主相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素（MM的生物學(xué)特征）、治療反應(yīng)等，單一因素常并不足以準(zhǔn)確評估預(yù)后。宿主相關(guān)因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評估（geriatricassessment，GA）評分等與預(yù)后相關(guān)，GA評分可用于評估預(yù)后。腫瘤相關(guān)因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)異常、循環(huán)漿細(xì)胞、髓外病灶、基因表達(dá)譜等。其中，骨髓瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)異常是決定MM預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，是各種危險度分層體系中最普遍被納入的指標(biāo)。R-ISS是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)后分層體系。治療反應(yīng)的深度和微小殘留病水平對MM預(yù)后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤，外周血出現(xiàn)≥2%漿細(xì)胞，緩解時間短，多種染色體異常均會導(dǎo)致預(yù)后變差。在此基礎(chǔ)上提出綜合的危險分層（表6），需要注意所有的危險分層都是基于一定的治療模式下進(jìn)行判斷。五、MM的療效評估該療效標(biāo)準(zhǔn)參考2016IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)［19］，分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)，在治療中先進(jìn)行傳統(tǒng)的療效評估，在臨床研究中當(dāng)患者進(jìn)入完全緩解（CR）后再進(jìn)行微小殘留病療效評估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復(fù)發(fā)或臨床試驗患者中的療效評估。微小殘留病檢測在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行?！斑B續(xù)2次檢測”是指在開始新的治療方案之前任意時間點進(jìn)行的2次檢測。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1.嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計數(shù)≥100個漿細(xì)胞）。無骨髓活檢病理，可以用敏感性達(dá)到10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測骨髓標(biāo)本無克隆漿細(xì)胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；在對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評估均恢復(fù)正常。注意CD38單抗的使用可能會干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮?。?0%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評估，同時應(yīng)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評價）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)。同時無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有1個以上的可測量病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長軸增加≥50%。8.臨床復(fù)發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項或多項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標(biāo)準(zhǔn)之一。（二）IMWG微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)基于骨髓樣本的微小殘留病檢測需要在常規(guī)療效評估基礎(chǔ)上進(jìn)行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測量病灶進(jìn)行常規(guī)療效評估，可能達(dá)CR時開始進(jìn)行微小殘留病檢測。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測序（newgenerationsequencing，NGS）檢測骨髓微小殘留病陰性并且影像學(xué)檢測陰性，至少間隔1年2次檢測均為陰性。以后的評估用來描述微小殘留病陰性的持續(xù)時間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術(shù)目前指八色組合以上，同時檢測敏感度達(dá)到10-5及以上的多色流式技術(shù)。包括兩管八色的Euro-flow技術(shù)和一管十色技術(shù)，分析活體細(xì)胞數(shù)達(dá)到200萬~500萬個［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過設(shè)計多種引物PCR擴增結(jié)合深度測序（LymphoSIGHT平臺或經(jīng)等效性驗證的技術(shù)方法），檢測患者全骨髓液中腫瘤性漿細(xì)胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細(xì)胞總數(shù)達(dá)到200萬個以上［21］。4.聯(lián)合影像學(xué)的微小殘留病陰性：影像學(xué)微小殘留病檢查應(yīng)使用與基線相同的技術(shù)，如使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評估應(yīng)在基線影像學(xué)病灶陽性的基礎(chǔ)上，骨髓樣本微小殘留病檢測獲得陰性后進(jìn)行，可每年復(fù)查1次。5.微小殘留病陰性后復(fù)發(fā)：連續(xù)監(jiān)測失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展的情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對于高危SMM，除非進(jìn)入臨床研究，否則不推薦提前干預(yù)，但需嚴(yán)密監(jiān)測。對于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者（建議誘導(dǎo)治療后應(yīng)用IMWGGA再評分），自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)盡可能≤4個療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細(xì)胞動員采集失敗和/或造血重建延遲風(fēng)險。3.適合移植患者的誘導(dǎo)治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導(dǎo)治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來那度胺的應(yīng)用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來替代來那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導(dǎo)治療也可以在三藥基礎(chǔ)上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導(dǎo)后主張進(jìn)行早期ASCT，尤其對中高?；颊吒鼮橹匾?。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導(dǎo)治療后先行干細(xì)胞采集凍存，以備復(fù)發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細(xì)胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細(xì)胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測外周血CD34+細(xì)胞＜20個/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動員成功率；建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預(yù)處理。對于高?；颊?，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。對于高?；颊?，即使第1次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進(jìn)行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導(dǎo)治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導(dǎo)方案2~4個療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對于年輕具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導(dǎo)治療后或在ASCT后行異基因造血干細(xì)胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療：需根據(jù)IMWGGA評分進(jìn)行評估，如評估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導(dǎo)方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個療程至最大療效后進(jìn)入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進(jìn)行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國際上不再推薦用作維持治療，但由于價格便宜且有一定療效，仍有部分中國患者應(yīng)用；但高?；颊卟唤ㄗh單獨使用沙利度胺。來那度胺的維持治療對細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊攉@益更多。對于周圍神經(jīng)炎嚴(yán)重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時間目前尚無定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進(jìn)展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時間和強度仍處于臨床試驗階段。（二）誘導(dǎo)治療方案1.適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案強推薦：?硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來那度胺/地塞米松（Rd）?來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案強推薦：?CD38單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標(biāo)是獲得最大程度的緩解，延長無進(jìn)展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細(xì)胞者可行挽救性ASCT。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動治療。對于無癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，應(yīng)開始治療。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療：應(yīng)根據(jù)對來那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導(dǎo)治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副作用。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗。伴有髓外漿細(xì)胞瘤者也可考慮應(yīng)用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見圖1。推薦強度定義見表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗。靜脈制劑使用時應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。唑來膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個月，并加強抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴(yán)重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測血鈣水平。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細(xì)胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000~3000ml；補液同時合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細(xì)胞生成素的同時，酌情補充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細(xì)胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用CD38單抗之前應(yīng)對患者進(jìn)行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應(yīng)該預(yù)防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進(jìn)行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對于乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測結(jié)果呈陽性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少6個月內(nèi)監(jiān)測乙型肝炎病毒再激活的臨床和實驗室指征。對于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應(yīng)暫停CD38單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素和治療相關(guān)因素都可能引起靜脈血栓形成。對接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)方案的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險因素給予分層預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。建議低危患者給予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險程度給予預(yù)防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測1.SMM：每3個月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進(jìn)行1次或在有臨床癥狀時進(jìn)行。2.接受治療的MM：誘導(dǎo)治療期間每1~2個療程進(jìn)行1次療效評估；不分泌型骨髓瘤的療效評估需進(jìn)行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評估；骨骼檢查每6個月進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行。引自：中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616
便血的老太太竟然是得了骨髓瘤這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細(xì)詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進(jìn)一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細(xì)胞生成素升高，腹部平掃+增強CT可見胃竇、直腸及部分結(jié)腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾病！下一步改怎么辦呢？我們總結(jié)了診治病人“套路”，查詢其中有關(guān)貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲??；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結(jié)合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進(jìn)入第三關(guān)，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當(dāng)天聯(lián)系血研所，進(jìn)行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結(jié)果提示患者骨髓可見異常漿細(xì)胞，提示：MM-骨髓象，這應(yīng)該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關(guān)的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進(jìn)專業(yè)的治療了。查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機制仍不清，對其預(yù)后也未進(jìn)行大樣本量臨床研究進(jìn)一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習(xí)慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。
骨髓瘤耗光積蓄，還好抓住了這根 “救命稻草”！我們從一個特別的視角來講述多發(fā)性骨髓瘤圖片來源于網(wǎng)絡(luò)最近，小蕊接觸到了一個堅強的女生，她叫小雨，今年19歲，剛剛步入大學(xué)校園。然而，命運卻給她出了一個難題——她的母親被確診了多發(fā)性骨髓瘤。面對疾病，小雨沒有放棄希望，但僅僅第一個月的治療費用就高達(dá)十萬元，對她來說無疑是沉重的負(fù)擔(dān)。接下來，讓我們一起走進(jìn)小雨與專業(yè)醫(yī)生之間的對話，聽聽她如何突破困境，骨髓瘤又有什么新的醫(yī)療發(fā)展？第一節(jié)：揭開骨骼殺手的真面目李醫(yī)生，你能不能給我們講講什么是多發(fā)性骨髓瘤？如果把骨髓比作人體"造血工廠"，那么多發(fā)性骨髓瘤就是工廠里出現(xiàn)的"叛徒"。有些本該生產(chǎn)抗體的免疫細(xì)胞癌變后，會瘋狂分泌有毒蛋白，像白蟻蛀木頭一樣破壞骨骼，還會堵塞腎臟、抑制造血功能。圖片來源于網(wǎng)絡(luò)這種病能治好嗎？會要命嗎？雖然目前還不能徹底治愈，但早已不是"絕癥"。數(shù)據(jù)顯示，接受規(guī)范治療的患者中位生存期從2000年的3年提升到現(xiàn)在的8-10年，40%患者可存活10年以上。特別是60歲以下患者，通過自體干細(xì)胞移植+靶向治療，五年生存率達(dá)70%[2]。確診時，醫(yī)生說"這是幸運的惡性腫瘤"，原來是真的......第二節(jié)：那些容易被忽視的預(yù)警信號我們要怎么發(fā)現(xiàn)這個病呢？有四大"不尋常信號"要當(dāng)心：骨痛像游走的螞蟻：特別是腰背、肋骨，夜間痛尿液靜置后出現(xiàn)啤酒泡沫（蛋白尿特征）血紅蛋白莫名掉到90以下半年內(nèi)兩次以上感冒，好的慢我媽媽發(fā)病前半年總說"累得骨頭縫里疼"，還以為是更年期......這就是問題所在！60%患者首診在骨科或腎內(nèi)科，平均誤診時間長達(dá)1年[2]。建議50歲以上人群體檢時加做血清游離輕鏈檢測，費用不到200元，卻能救命。第三節(jié)：治療突破與生存博弈我想知道現(xiàn)在的治療方案有哪些？要花多少錢呢？一般來說，有以下三種常規(guī)治療方案。1、誘導(dǎo)治療，是多發(fā)性骨髓瘤治療的第一步，目的是快速控制疾病進(jìn)展。黃金組合：硼替佐米（蛋白酶體抑制劑）+來那度胺（免疫調(diào)節(jié)劑）+地塞米松（激素）。效果：3個療程可使70%患者腫瘤標(biāo)志物下降≥90%。費用：醫(yī)保報銷后月均1.2萬，若符合"低保邊緣戶"條件可申請藥廠"3+3"贈藥計劃（自費3個月贈3個月），大概又降低了一半。2、自體移植，適合65歲以下患者。生存獲益：移植患者5年無進(jìn)展生存率提升至46%。費用：單次約15萬，但浙江/江蘇等省將此項納入大病醫(yī)保，最高可報80%。3、維持治療：這是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵階段[1]治療方案還有一個好消息是，我們現(xiàn)在用國產(chǎn)來那度胺，每月自付只要600塊！我們也知道多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)率40%-60%[1]，所以對于復(fù)發(fā)患者來說，可以看兩張圖片作為治療方案的參考第四節(jié)：在絕境中抓住希望之光聽說蕊之家的臨床試驗項目中還有更好的機會，是嗎？是的，推薦他們參加Iberdomide（伊伯多胺）臨床試驗。這是一種新型的口服cereblonE3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD），通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，最關(guān)鍵的是治療費用全免。太幸運了，正好有合適的臨床試驗項目，更幸運的是，媽媽完全符合入組條件。這給我們家庭又帶來了希望！現(xiàn)在這么多新藥研究，相信過幾年治療效果會更好。搶先體驗新方案新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者招募Iberdomide臨床研究復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者招募丨GR1803注射液臨床研究第五節(jié)：預(yù)防與早篩這種病可以預(yù)防嗎？我們普通人能做什么？雖然病因未完全明確，但做到三點可降低風(fēng)險：1.?遠(yuǎn)離苯類化合物：新房裝修后至少通風(fēng)半年2.?控制慢性炎癥：牙周炎、胃炎等長期炎癥是誘因3.?50歲后每年檢測M蛋白：抽血即可完成有什么特別注意的嗎？如果家人出現(xiàn)：骨痛持續(xù)1個月以上血紅蛋白<100且找不到原因尿常規(guī)顯示蛋白++請立即到血液科就診！對于普通人，這個故事是一記警鐘：關(guān)注身體的微妙信號，定期篩查，遠(yuǎn)離高危因素，或許能避免一場無聲的危機。而對于正在與疾病搏斗的患者，小雨一家的經(jīng)歷傳遞著希望——醫(yī)學(xué)的進(jìn)步從未停歇，每一次堅持都能迎來轉(zhuǎn)機。參考文獻(xiàn)[1]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12):1186-1195。[2]Kyle,RobertA.,Rajkumar,SVincent..Multiplemyeloma.Blood,2008,111(6):2962-72.[3]Dimopoulos,MA.,Moreau,P.,Terpos,E.,Mateos,MV.,Zweegman,S..Multiplemyeloma:EHA-ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology,2021,32(3):309-322.[4]《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》轉(zhuǎn)載自：蕊之家公眾號