云南省第一人民醫(yī)院

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疾?。? 慢阻肺
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為什么慢阻肺患者容易合并肺栓塞？患者朋友們大家好，我是來(lái)自上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科的戴然然醫(yī)生，希望我的科普內(nèi)容能為您帶來(lái)幫助。今天與大家分享的內(nèi)容是：“關(guān)于慢阻肺的常見(jiàn)疑問(wèn)解答”關(guān)鍵詞：靜脈血栓栓塞癥?肺栓塞Virchow三聯(lián)征慢阻肺是肺栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。慢阻肺患者的肺栓塞發(fā)病率遠(yuǎn)高于非慢阻肺患者，這可能與慢阻肺患者的呼吸困難、呼吸衰竭、靜止不動(dòng)、肌肉萎縮和血管功能障礙有關(guān)。慢阻肺急性加重可能是肺栓塞發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，其次，急性加重患者經(jīng)常使用糖皮質(zhì)激素治療，這增加了肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。專(zhuān)家說(shuō)：慢阻肺患者容易發(fā)生肺栓塞有多方面機(jī)制參與。首先，慢阻肺患者因呼吸困難，動(dòng)則氣促會(huì)主動(dòng)或者被動(dòng)降低活動(dòng)量，尤其是下肢運(yùn)動(dòng)減少，導(dǎo)致靜脈回流障礙，血流淤滯，增加血小板和凝血因子接觸血管壁的時(shí)間，從而引起增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。其次，慢阻肺患者處于慢性炎癥狀態(tài)，炎癥細(xì)胞激活后釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血液中大量的纖維蛋白形成網(wǎng)格樣結(jié)構(gòu)，血小板發(fā)生黏附，并進(jìn)一步發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，釋放的生物活性物質(zhì)會(huì)使血小板進(jìn)一步聚集，進(jìn)而形成血栓。第三，慢阻肺患者長(zhǎng)期缺氧，導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞數(shù)量增加，使血液黏稠度增加，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。前三項(xiàng)中標(biāo)黑的內(nèi)容也被稱(chēng)為Virchow三聯(lián)征，是造成深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，看來(lái)每一條都和慢阻肺密不可分啊。第四點(diǎn)，慢阻肺患者因持續(xù)氣流受限會(huì)引起慢性呼吸衰竭。呼吸衰竭會(huì)導(dǎo)致慢阻肺患者出現(xiàn)凝血酶—抗凝血酶復(fù)合物、血漿組織型纖溶酶原激活物及凝血因子X(jué)等水平上升，血栓調(diào)節(jié)蛋白下降，容易引發(fā)血栓。最后，在慢阻肺急性加重期，由于存在高齡、下肢腫脹、心衰、呼吸衰竭、合并感染等其他合并癥，使得靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)因素增多，導(dǎo)致慢阻肺急性加重期比穩(wěn)定期的栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。慢阻肺急性加重和急性肺栓塞均會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸困難、咳嗽喘息、呼吸衰竭，發(fā)熱、心悸的表現(xiàn)，臨床上要注意鑒別。健康加油站靜脈血栓栓塞癥：靜脈血栓栓塞癥是指血液在靜脈系統(tǒng)內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥。肺栓塞：是由內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支引起肺循環(huán)和右心功能障礙的一組疾病或者臨床綜合征的總稱(chēng)，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。肺血栓栓塞癥：是肺栓塞最常見(jiàn)的類(lèi)型，是由來(lái)自靜脈系統(tǒng)（以下肢的深靜脈血栓形成最為常見(jiàn)）或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，占急性肺栓塞的絕大多數(shù)，通常所稱(chēng)的急性肺栓塞即為肺血栓栓塞癥。健康術(shù)語(yǔ)呼吸衰竭：由于各種原因引起的肺通氣和（或）換氣功能?chē)?yán)重障礙，以致不能進(jìn)行有效的氣體交換，導(dǎo)致缺氧伴（或不伴）二氧化碳潴留，從而引起一系列生理功能和代謝紊亂的臨床綜合征。臨床上常表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺、神志改變、昏迷、心率加快等癥狀，嚴(yán)重時(shí)危及生命。慢阻肺急性加重：慢阻肺患者呼吸道癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外治療。急性加重次數(shù)受到多種因素的影響，存在較大個(gè)體差異。慢阻肺急性加重是慢阻肺病程的重要組成部分，預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療急性加重對(duì)于減輕疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。
慢性阻塞性肺疾病有沒(méi)有精準(zhǔn)治療的新藥現(xiàn)在是信息時(shí)代，好多慢阻肺患者及其家屬會(huì)通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)獲得治療慢性阻塞性肺疾病的新藥信息，會(huì)直接來(lái)咨詢(xún)，我能不能用度普利尤單抗治療慢性阻塞性肺疾?。课夷懿荒苡?Ensifentrine恩塞芬汀?治療慢性阻塞性肺疾?。繉?duì)于這些問(wèn)題，還是要專(zhuān)業(yè)醫(yī)生給慢性阻塞性肺疾病患者找到靶點(diǎn)，才有可能精準(zhǔn)治療取得療效。這里就談?wù)劼宰枞苑渭膊〉?型炎癥問(wèn)題。慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease,COPD，簡(jiǎn)稱(chēng)"慢阻肺"）的藥物治療至今仍局限于吸入支氣管擴(kuò)張劑，如長(zhǎng)效抗膽堿藥（long-actingmuscarinicantagonist,LAMA）和長(zhǎng)效β?受體激動(dòng)劑（long-actingbeta2-agonist,LABA)，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid,ICS)，療效有限；主要制約因素在于慢阻肺發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性，涉及多種炎癥細(xì)胞的活化，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil,EOS）等。近年來(lái)的研究顯示，2型炎癥可能在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。2型單克隆抗體，如抗白介素(interleukin,IL)-5、抗IL-4R、抗IL-33、抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，最初用于重癥哮喘的治療，目前陸續(xù)開(kāi)展了針對(duì)具有2型氣道炎癥特征的慢阻肺的臨床試驗(yàn)，有的研究結(jié)果令人鼓舞，有的令人期待。一、2型炎癥在慢性阻塞性肺疾病中的意義2型炎癥是指以EOS、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、Th2細(xì)胞、固有淋巴樣細(xì)胞2(type2innatelymphoidcell,ILC-2）和產(chǎn)IgE的B細(xì)胞在組織內(nèi)積聚為特征的炎癥反應(yīng)。經(jīng)典的2型炎癥細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5和IL-13，在上述免疫細(xì)胞的增殖、活化、動(dòng)員和積聚中發(fā)揮主要作用。2型免疫的主要功能是保護(hù)宿主抗御細(xì)胞外的寄生蟲(chóng)，維持組織穩(wěn)態(tài)，以及促進(jìn)組織損傷后修復(fù)。但在某些易感個(gè)體可發(fā)生2型免疫失調(diào)，導(dǎo)致2型細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生，引發(fā)如哮喘、鼻息肉、嗜酸性食管炎等疾病。在呼吸系統(tǒng)，持續(xù)性2型炎癥環(huán)境可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變：上皮增生和化生，引起黏膜滲漏；黏液腺體增大，引起黏液分泌增多和黏液栓形成；血管重構(gòu)，引起黏膜下血管增多和血管高滲透；平滑肌肥大和增生，引起氣流阻塞和氣道高反應(yīng)性。盡管上述特征有的可見(jiàn)于慢阻肺，但大多數(shù)慢阻肺患者并不存在持續(xù)的經(jīng)典2型氣道炎癥。EOS在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中是否作為一種效應(yīng)細(xì)胞，仍需研究明確；但EOS作為糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，已被廣泛認(rèn)可。對(duì)于慢阻肺則采用血EOS計(jì)數(shù)來(lái)反映慢阻肺的2型炎癥，盡管確切的界值仍存在爭(zhēng)議，大多采用≥300/μl表示"嗜酸性粒細(xì)胞增多"。血EOS的中位數(shù)在健康人和慢阻肺人群都是約為150/μl；因此，絕大多數(shù)具有"嗜酸性粒細(xì)胞增多"(≥300/μl）的慢阻肺患者，其血EOS計(jì)數(shù)實(shí)際上位于臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值的正常范圍；只有極少數(shù)（<1%）慢阻肺患者的血EOS計(jì)數(shù)超過(guò)正常范圍的上限（>500/μl)。所謂嗜酸性粒細(xì)胞性慢阻肺（eosinophilicCOPD)，就是基于血EOS計(jì)數(shù)提出的一種慢阻肺表型：與EOS計(jì)數(shù)較低者相比，血EOS計(jì)數(shù)較高（如≥300/μl）的患者總體上對(duì)ICS的反應(yīng)更好，急性加重的風(fēng)險(xiǎn)通常較高，特別是在有吸煙史的患者。不過(guò)需要說(shuō)明的是，慢阻肺的血EOS計(jì)數(shù)并不能準(zhǔn)確地反映氣道的EOS。目前的研究資料不支持EOS是慢阻肺發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵性的2型炎癥效應(yīng)細(xì)胞。但值得關(guān)注的是，近年來(lái)的大型隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)血EOS計(jì)數(shù)是慢阻肺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。例如，韓國(guó)的一項(xiàng)納人359456例成年人（排除有哮喘病史的個(gè)體）的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計(jì)數(shù)與發(fā)生阻塞性肺疾病【支氣管擴(kuò)張劑前的一秒率（forcedexpiratoryvolumeinonesecond/forcedvitalcapacity,FEV1/FVC)<0.7且第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)<80%預(yù)計(jì)值】的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；在從未吸煙、曾吸煙和現(xiàn)吸煙亞組中，這一相關(guān)性也是如此。丹麥的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性氣道疾病（包括慢阻肺）人群中血EOS計(jì)數(shù)和呼出氣一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO）水平較高與FEV1加速下降相關(guān)。這些結(jié)果提示，進(jìn)一步明確EOS和2型炎癥在慢阻肺發(fā)生發(fā)展中的作用和意義是將來(lái)推進(jìn)精準(zhǔn)治療策略所亟須的。如上所述，經(jīng)典的2型細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）等，一起促進(jìn)炎癥細(xì)胞如EOS的趨化和外滲至氣道損傷部位。雖然這些細(xì)胞因子的作用存在明顯重疊，但它們的功能也有其特異性。例如，IL-5對(duì)于EOS前體在骨髓中的分化和成熟發(fā)揮關(guān)鍵作用，誘導(dǎo)其釋放到循環(huán)，延長(zhǎng)其在循環(huán)和組織中的存活。IL-5對(duì)其他2型效應(yīng)細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也有類(lèi)似作用。EOS在組織中存活2~5天，然后發(fā)生凋亡；如果微環(huán)境中含有促進(jìn)EOS的細(xì)胞因子（如IL-5)，其存活可延長(zhǎng)。IL-5的主要來(lái)源是Th2細(xì)胞；但是其他免疫細(xì)胞如ILC-2、肥大細(xì)胞和EOS也能產(chǎn)生IL-5。IL-13和IL-4具有相似的功能，而IL-13在氣道中的豐度要高于IL-4。IL-13主要通過(guò)調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞、黏液合成、氣道平滑肌細(xì)胞，引起黏液高分泌和氣道收縮性增加。IL-13還可以上調(diào)巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生。在高IL-13環(huán)境中（如哮喘）,FeNO濃度升高。與哮喘不同，大多數(shù)慢阻肺患者FeNO水平正常甚或降低，提示IL-13單獨(dú)并不在慢阻肺發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。IL-13還可通過(guò)誘導(dǎo)上皮細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生和釋放促進(jìn)EOS趨化。在2型炎癥中，IL-4的主要功能是促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。IL-4也增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)，促進(jìn)EOS動(dòng)員、附著到內(nèi)皮表面，向組織滲出。除上述功能外，IL-4和IL-13在B細(xì)胞類(lèi)別轉(zhuǎn)換和IgE產(chǎn)生，以及肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。IL-4和IL-13增多能增加氣道黏膜表面的滲透性，還能誘導(dǎo)氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞向M2表型分化，活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子﹣β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)，增加上皮下基質(zhì)中的纖維素沉積，引起氣道重構(gòu)。需要指出的是，盡管IL-4和IL-13都利用共同的γ鏈相關(guān)IL-4受體或α鏈（IL-4Rα）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但只有IL-4能通過(guò)1型受體（IL-4Rα-γc）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而IL-13是通過(guò)2型受體(IL4Rα-IL13Rα1）進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，同時(shí)消減IL-4和IL-13相關(guān)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的有效方法是抑制IL4-Rα，亦即同時(shí)關(guān)掉1型和2型受體的信號(hào)通路。二、2型炎癥作為慢性阻塞性肺疾病的可治療特質(zhì)以2型炎癥通路為靶點(diǎn)的生物制劑在慢阻肺治療中的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以說(shuō)是"有喜有憂(yōu)"。例如，前幾年發(fā)表的針對(duì)IL-5、IL-33和IL-33受體的Ⅲ期或II期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未取得預(yù)期效果?？紤]慢阻肺中2型炎癥的特點(diǎn)，亦即FeNO水平或血清IgE水平在正常范圍甚或降低，單獨(dú)針對(duì)某一細(xì)胞因子的單抗可能療效有限，而更好的策略是阻斷IL-4Rα以同時(shí)靶向IL-4和IL-13通路。度普利尤單抗（dupilumab）是一種人源化單克隆IgG4抗體，特異性結(jié)合IL-4和IL-13受體復(fù)合物IL-4Rα亞單位。在一項(xiàng)III期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（BOREAS研究）中，研究者納入血EOS計(jì)數(shù)≥300/μl、在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)（ICS/LABA/LAMA）治療基礎(chǔ)上仍有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者（n=939)，分別接受度普利尤單抗300mg皮下注射（n=468）或安慰劑(n=471)，每2周1次，持續(xù)52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度普利尤單抗治療顯著減少1年的中度或重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%,改善FEV1超過(guò)80ml，同時(shí)顯著減少癥狀，提高生活質(zhì)量。導(dǎo)致停藥的不良事件、嚴(yán)重不良事件以及導(dǎo)致死亡的不良事件在兩組無(wú)顯著性差異。在最新發(fā)表的重復(fù)性III期臨床試驗(yàn)（NOTUS研究）中，上述獲益得到進(jìn)一步證實(shí)。度普利尤單抗在兩項(xiàng)研究中明顯的療效獲益，帶來(lái)的問(wèn)題是為什么靶向IL-4/IL-13的策略在慢阻肺是有效的，而靶向單一的IL-13、IL-5、IL-33或其他2型細(xì)胞因子的策略沒(méi)有產(chǎn)生療效。確切的答案目前還不清楚，推測(cè)可能與以下幾個(gè)問(wèn)題有關(guān)。第一，慢阻肺的2型炎癥與重癥、未控制的哮喘是不同的，一個(gè)明顯的差異就是EOS的作用；哮喘患者的氣道內(nèi)存在明顯的EOS浸潤(rùn)，而慢阻肺患者的氣道內(nèi)更突出的免疫細(xì)胞是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞／單核細(xì)胞；而且對(duì)于慢阻肺患者，血EOS并不能很好地反映氣道內(nèi)的EOS。第二，2型炎癥的炎癥信號(hào)非常復(fù)雜，存在很大程度的冗余性，或許單獨(dú)抑制IL-4或IL-13能下調(diào)氣道中的2型免疫，但由于在功能上的冗余和重疊，僅通過(guò)抗體的抑制可能不足以把2型免疫壓制到產(chǎn)生有效的臨床意義的程度；而對(duì)于多條通路的聯(lián)合抑制，則有可能產(chǎn)生有臨床意義的治療結(jié)局。第三，考慮慢阻肺中2型炎癥的復(fù)雜性，要達(dá)到有意義的臨床治療反應(yīng)，可能有必要靶向多個(gè)炎癥特征，包括NO通路、EOS增多、免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)換、氣道高反應(yīng)性、黏液高分泌等。第四，臨床研究納入的病例特征也是一個(gè)重要問(wèn)題，度普利尤單抗的兩項(xiàng)研究都是納入血EOS較高的病例，目前進(jìn)行的多個(gè)靶向2型炎癥的生物制劑臨床試驗(yàn)也采用了類(lèi)似的病例納入標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論如何，既然觀察到了臨床療效，就需要通過(guò)進(jìn)一步研究明確抑制IL-4/IL-13通路改善慢阻肺健康結(jié)局的機(jī)制；這將有助于促進(jìn)新的生物標(biāo)志物的研發(fā)，促進(jìn)更為精準(zhǔn)的表型分型和靶向治療，以及發(fā)現(xiàn)新的、效果更好的治療靶點(diǎn)?？傊?，目前認(rèn)識(shí)到EOS在慢阻肺的作用遠(yuǎn)不如哮喘顯著，而且在慢阻肺中血EOS并不能可靠地反映2型氣道炎癥，因此靶向EOS及其相關(guān)通路的治療策略，估計(jì)在慢阻肺療效可能有限。度普利尤單抗治療慢阻肺的"成功"，表明靶向IL-4/IL-13分子及其相關(guān)2型通路，會(huì)改善慢阻肺患者的健康結(jié)局。靶向其他2型細(xì)胞因子的治療策略仍值得期待，目前進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果有待觀察。與其他重大慢性疾病不同，慢阻肺的患病率、致殘率和病死率仍在持續(xù)升高，迫切需要更為有效的治療策略。進(jìn)一步認(rèn)識(shí)慢阻肺中的2型炎癥通路，揭示在氣道炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子，進(jìn)而開(kāi)發(fā)新的治療藥物，是亟須推進(jìn)的重要工作。綜上所述，治療慢性阻塞性肺疾病的新藥的療效還是有限的，需要臨床醫(yī)生根據(jù)研究成果謹(jǐn)慎使用和臨床實(shí)踐為慢阻肺患者服務(wù)。