腫瘤中心

隨著越來越多的患者接受抗PD-1/PD-L1治療，其免疫相關(guān)的副反應(yīng)日益得到重視?？筆D-1/PD-L1治療相關(guān)肺炎發(fā)生率低，約0%~10%，但具有致命性。2017-3-1美國(guó)學(xué)者在JCO發(fā)表的文章，分析了來自兩個(gè)研究中心接受抗PD-1/PD-L1治療發(fā)生肺炎的患者的臨床、影像學(xué)、病理學(xué)特征及其處理策略。 背景 目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)多個(gè)抗PD-1/PD-L1單克隆抗體用于腫瘤的治療，包括nivolumab和pembrolizumab治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，nivolumab治療腎細(xì)胞癌，霍奇金淋巴瘤，atezolizumab治療膀胱癌，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療黑色素瘤。毒性低是抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療一個(gè)顯著的特點(diǎn)。然而，若發(fā)生免疫相關(guān)的副反應(yīng)可能會(huì)很嚴(yán)重。在nivolumab早期研究中曾有3名受試者死于免疫相關(guān)副反應(yīng)--肺炎。目前，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療相關(guān)肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確。隨著抗PD-1/PD-L1單克隆抗體獲批的適應(yīng)癥越來越多，我們需要更加熟悉免疫治療相關(guān)肺炎的臨床特征，并優(yōu)化處理流程。本研究分析了兩個(gè)獨(dú)立研究所接受抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療發(fā)生肺炎患者的臨床、影像學(xué)、病理學(xué)特征以及相應(yīng)的治療。 方法 本研究分析的患者來自于Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC; 2009年1月至2014年9月; 所有晚期腫瘤）和Melanoma Institute of Australia (MIA)及其附屬醫(yī)院（2013年1月至2015年8月; 僅黑色素瘤）。納入接受抗PD-1/PD-L1單克隆抗體單藥治療或者聯(lián)合抗CTLA-4單克隆抗體治療的患者進(jìn)行分析，其他聯(lián)合化療、靶向治療或其他免疫治療的患者被排除。同時(shí)排除具有明確病因如浸潤(rùn)性肺轉(zhuǎn)移或者活動(dòng)性肺部感染的患者。 收集的數(shù)據(jù)包括：人口特征、既往抗腫瘤治療、接受的免疫治療方案、肺炎的臨床特征以及肺炎的治療。臨床和影像學(xué)轉(zhuǎn)歸分為完全緩解，改善或者惡化。對(duì)于所有接受抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療的患者，采用Fisher’s精確檢驗(yàn)方法分析肺炎的發(fā)生發(fā)展與接受的治療（抗PD-1單克隆抗體 vs. PD-L1單克隆抗體；單藥治療 vs. 聯(lián)合治療）和疾病類型（根據(jù)單藥和聯(lián)合治療分層：黑色素瘤 vs. 非小細(xì)胞肺癌）的關(guān)系。采用95％CI計(jì)算患有肺炎患者接受抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療的最佳緩解率。分析肺炎臨床或影像學(xué)特征、治療療程、肺炎治療療效間的關(guān)系。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P

近年來，晚期NSCLC的靶向藥物正越來越多的被開發(fā)出來，從根本上改變了肺癌治療。這些藥物針對(duì)不同靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了NSCLC的個(gè)性化精準(zhǔn)治療。如靶向驅(qū)動(dòng)基因突變的藥物，驅(qū)動(dòng)基因是腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中重要的成分；還有免疫檢查點(diǎn)抑制劑。這些靶向藥物的研究的更新速度非?？?，包括新藥物發(fā)現(xiàn)，新藥物開發(fā)，以及新的聯(lián)合治療。與此同時(shí)，研究者和臨床醫(yī)生也在積極尋找預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)記物以及獲得性耐藥的相關(guān)機(jī)制。本文對(duì)近年涌現(xiàn)的靶向新藥做了一個(gè)總結(jié)。 許多肺癌患者在確診時(shí)就已經(jīng)有轉(zhuǎn)移。幾十年來，盡管有很多缺點(diǎn)，細(xì)胞毒藥物一直是延長(zhǎng)生存唯一有效的治療手段。21世紀(jì)初，第一代EGFRTKI吉非替尼引領(lǐng)了肺癌分子靶向治療的發(fā)展。吉非替尼在EGFR突變患者中療效良好，但是EGFR突變很少同時(shí)伴有KRAS突變，研究者們開始尋找除了EGFR和KRAS突變之外其他的突變驅(qū)動(dòng)基因。很快，尤其是在肺腺癌中，找到了一些其他的突變靶點(diǎn)，例如ALK轉(zhuǎn)位，HER2(也叫做ERBB2)和BRAF突變，MET剪接位點(diǎn)突變以及ROS1，RET和其他轉(zhuǎn)位。 與此同時(shí)，研究者和制藥廠也在努力開發(fā)新的分子靶向藥物。針對(duì)肺癌EGFR突變或ALK轉(zhuǎn)位的第二代或第三代抑制劑也已開發(fā)出來，有些能夠克服耐藥突變，有些藥效更強(qiáng)，有些能夠穿過血腦屏障。而對(duì)于其他少數(shù)突變，許多小型臨床試驗(yàn)或病例報(bào)告也表明，分子靶向治療是有效的。 另外，還有針對(duì)某些能促使癌癥細(xì)胞增殖和生存的重要基因的靶向藥物。其中包括EGFR單克隆抗體西妥昔單抗和necitumumab，以及一些VEGF或VEGFR受體抑制劑。這些藥物沒有像針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的靶向藥物那樣驚人的響應(yīng)率，但是有些藥物在3期試驗(yàn)中能夠顯著延長(zhǎng)總生存期。 此外還有抑制免疫檢查點(diǎn)的靶向藥物。這些藥物能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞降低免疫反應(yīng)的通路，使宿主的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。免疫療法也可延長(zhǎng)患者的臨床獲益，特別是初治的患者。 驅(qū)動(dòng)基因突變的靶向治療 EGFR突變 許多大型的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，一線治療EGFR突變陽性的NSCLC患者時(shí)，EGFR TKI因其高效低毒以及更好的生活質(zhì)量，比細(xì)胞毒藥物要更有優(yōu)勢(shì)。因此，幾乎所有的指南都推薦EGFR突變的患者一線使用TKI.EGFR TKI藥物之間的頭對(duì)頭比較研究也正在進(jìn)行。盡管LUX-lung 7的2b期結(jié)果顯示在EGFR突變陽性初治的患者，阿法替尼比吉非替尼顯著延長(zhǎng)中位PFS，但是，藥物的選擇需要基于各種因素，例如PS評(píng)分，不良反應(yīng)的情況等（例如，吉非替尼肝毒性更常見，而阿法替尼腹瀉和皮疹則更多見）。 為了增強(qiáng)EGFR TKI的療效，研究者們也在探索TKI與細(xì)胞毒或貝伐單抗聯(lián)用。臨床試驗(yàn)表明，厄羅替尼聯(lián)合貝伐單抗治療EGFR陽性的NSCLC患者，較厄羅替尼單藥可顯著改善PFS，使得歐洲藥物管理局（EMA）很快批準(zhǔn)了這個(gè)聯(lián)合方案。 EGFR最常見的獲得性耐藥機(jī)制是EGFR次級(jí)突變（T790M占50%-65%），第三代EGFR抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。Osimertinib（中文名：塔格瑞斯）是其中的代表藥物，在TKI治療后進(jìn)展的EGFR T790M突變患者，總響應(yīng)率可達(dá)61%，中位PFS有9.6個(gè)月。因此，F(xiàn)DA，EMA和日本都批準(zhǔn)了該藥物治療這類人群。 KRAS突變 KRAS突變是最常見的驅(qū)動(dòng)基因改變，最常見于腺癌，尤其是亞洲的不吸煙人群中。但是多數(shù)靶向該基因的藥物卻療效甚微。但這其中，口服MEK抑制劑selumetinib卻是個(gè)例外。Selumetinib聯(lián)合多西他賽對(duì)照安慰劑聯(lián)合多西他賽，可顯著改善療經(jīng)治的KRAS突變陽性NSCLC患者的PFS（5.3個(gè)月VS2.1個(gè)月 ,P=0.014），MEK抑制劑的臨床活性還要等待正在進(jìn)行的3期試驗(yàn)的結(jié)果。 ALK轉(zhuǎn)位 ALK基因能被轉(zhuǎn)位激活，在NSCLC患者中占3%-5%。克唑替尼是一種靶向ALK,MET和ROS1的TKI，在克唑替尼VS標(biāo)準(zhǔn)化療一線或二線治療ALK陽性肺癌的兩項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)試驗(yàn)中，克唑替尼組都能顯著延長(zhǎng)PFS，使得FDA,EMA和日本都批準(zhǔn)其在一線二線的臨床應(yīng)用。但是克唑替尼在ALK融合基因的NSCLC患者中也有不可避免的耐藥情況發(fā)生。主要的耐藥機(jī)制是ALK次級(jí)突變，包括1151Tins, Leu1152Arg,Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu,Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, 和 Gly1296Ala突變。為了克服這些次級(jí)突變，研究者們開發(fā)出了一些新的ALK抑制劑（見表2），包括ceritinib, alectinib, brigatinib, X-396, 和 lorlatinib，這些藥物相比克唑替尼特異性更強(qiáng)（例如，對(duì)MET和ROS1沒有抑制作用） 靶向不常見驅(qū)動(dòng)基因突變 ROS1轉(zhuǎn)位 1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色體重排，腺癌，年輕及不吸煙患者最常見。最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼治療ROS-1陽性的NSCLC患者。試驗(yàn)表明，50位化療經(jīng)治的ROS-1陽性患者中，72%對(duì)克唑替尼響應(yīng)，中位生存期19.2個(gè)月。一些ROS1抑制劑正在評(píng)估當(dāng)中，包括ceritinib, cabozantinib,entrectinib , 和lorlatinib。一個(gè)病例研究報(bào)道ceritinib對(duì)克唑替尼治療后進(jìn)展的ROS1陽性患者具有抗腫瘤活性。 RET轉(zhuǎn)位 1%-2%NSCLC患者有RET轉(zhuǎn)位，不吸煙，年輕腺癌患者或腺鱗癌患者常見。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑具有抗RET激酶活性，現(xiàn)在均在1期或2期試驗(yàn)中。(例如, sunitinib, sorafenib,vandetanib, cabozantinib, alectinib, apatinib, lenvatinib和ponatinib)這些藥物單藥治療這部分患者的總響應(yīng)率在17%-63%之間。凡德他尼聯(lián)合依維莫司可以達(dá)到更高的響應(yīng)率（83%）。 BRAF突變 BRAF是KRAS通路下游重要的信號(hào)分子，可激活MAP激酶通路。大約2%的NSCLC患者有BRAF突變，主要是吸煙的腺癌患者。有一半的BRAF突變是BRAF V600E突變。Dabrafenib和其他BRAF抑制劑可引起RAS信號(hào)的補(bǔ)償性增加。因此，黑色素瘤和肺癌的相關(guān)研究通常將BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。 HER2突變 HER2突變?cè)贜SCLCs中占到1%-2%，主要是在女性，不吸煙以及腺癌患者中多見。多數(shù)HER2突變是20外顯子框移?；仡櫺苑治鲲@示HER2陽性患者的疾病控制率可達(dá)到非常高的水平（曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療DCR有93%，阿法替尼達(dá)到了100%） NTRK轉(zhuǎn)位 NTRK1轉(zhuǎn)位是NSCLCs的一種罕見驅(qū)動(dòng)突變。一項(xiàng)研究表明1378名患者中僅發(fā)現(xiàn)了一例。 MET擴(kuò)增或突變 MET信號(hào)能被擴(kuò)增或MET受體基因14外顯子突變激活。14外顯子接合突變?cè)诜伟┤巳褐姓即蠹s3%，擴(kuò)增占1%-2%,尤其是那些沒有其他突變的患者。MET擴(kuò)增和過表達(dá)可能導(dǎo)致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑制劑治療后進(jìn)展。目前在研的MET抑制劑包括INC280, MGCD265和 volitini等。 EGFR單克隆抗體 EGFR信號(hào)通路在肺癌形成過程中有著重要的作用，即使沒有EGFR突變的肺癌中也是一樣?；驍U(kuò)增以及自分泌和旁分泌刺激導(dǎo)致的EGFR過表達(dá)和激活常見于鱗癌中。EGFR單克隆抗體cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有臨床研究，necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑 VS 吉西他濱/順鉑一線治療晚期鱗癌患者的一項(xiàng)研究中，necitumumab組改善了OS,因此獲得FDA的批準(zhǔn)治療晚期肺鱗癌。 抗血管生成藥物 血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中非常重要。VEGF是主要的調(diào)節(jié)因子，VEGF表達(dá)增強(qiáng)與預(yù)后差相關(guān)。VEGF抗體貝伐單抗與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合可有顯著獲益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中，VEGFR抗體ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑ninedanib與多西他賽聯(lián)用時(shí)，相比多西他賽單藥組，均可改善PFS和OS。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 近年來，免疫治療在NSCLC中顯得越來越重要。PD-1單克隆抗體（nivolumab, pembrolizumab）和配體PD-L1抗體（(atezolizumab, durvalumab,avelumab）都在進(jìn)行臨床研究中，其中nivolumab, pembrolizumab已被FDA及EMA批準(zhǔn)治療化療經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌。相關(guān)藥物總結(jié)見下圖（表4） 未來發(fā)展方向 大多數(shù)肺癌驅(qū)動(dòng)基因已經(jīng)被確認(rèn)。一些還未被審批的酪氨酸激酶抑制劑也在未來幾年被批準(zhǔn)，盡管有些需要雙藥合用，例如BRAF突變也許就要和RET融合,HER2突變相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用；KRAS突變?nèi)允亲畛Ｒ姷尿?qū)動(dòng)基因突變，但是目前還沒有針對(duì)這種突變的特異性藥物獲批；許多針對(duì)免疫靶點(diǎn)的藥物也沒有完全開發(fā)出來，除了CTLA-4, PD-1/PD-L1之外還有許多潛在T細(xì)胞靶點(diǎn)；PD-1/PD-L1抗體是否能夠進(jìn)軍PD-L1表達(dá)甚至不表達(dá)的NSCLC的一線治療，還有待臨床研究結(jié)果的驗(yàn)證?；谶@些靶向藥物的蓬勃發(fā)展，可以預(yù)見，未來肺癌患者預(yù)后將會(huì)越來越好。 參考文獻(xiàn)： Fred R Hirsch, Kenichi Suda, Jacinta Wiens, Paul A Bunn Jr, New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer.Lancet 2016; 388: 1012–24 【文章來源：腫瘤資訊微信公眾號(hào)】

《2017年第3版非小細(xì)胞肺癌NCCN 指南》中明確指出進(jìn)行EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS 基因的檢測(cè)，并提示了相關(guān)的用藥信息。ERBB2(HER2)作為非小細(xì)胞肺癌的主要驅(qū)動(dòng)之一，主要靶向藥物為阿法替尼和曲妥珠單抗，對(duì)埃羅替尼和吉非替尼耐藥，臨床用藥比較明確。而HER2基因擴(kuò)增的臨床用藥卻不是很明確。為了給臨床用藥提供指導(dǎo)，小編整理了非小細(xì)胞肺癌與HER2擴(kuò)增相關(guān)的臨床試驗(yàn)。 1.背景知識(shí) ERBB2(HER2)基因編碼受體酪氨酸激酶HER2，屬于人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族（HER）,該家族都是跨膜受體酪氨酸激酶，HER2能與HER家族其它成員配體結(jié)合形成二聚體,具有家族之中最強(qiáng)的激酶催化活性。HER2基因擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致自身形成同源二聚體，而不依賴配體結(jié)合。HER2受體二聚化會(huì)誘導(dǎo)自身磷酸化并激活許多信號(hào)通路，包括細(xì)胞生存相關(guān)的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路以及促進(jìn)細(xì)胞增殖的Ras/Raf/MAPK信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。 HER2基因擴(kuò)增在乳腺癌中非常常見,大概有20%的乳腺癌會(huì)有HER2基因擴(kuò)增。在多種腫瘤中，包含乳腺癌，胃食管交界癌，食管鱗狀細(xì)胞癌，胃癌等，HER2基因擴(kuò)增與腫瘤預(yù)后差相關(guān) [PMID:17208639，11248153，22751336，23426935，22154363]。肺癌中HER2基因的變異主要是基因插入和缺失。有文獻(xiàn)指出HER2過表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌預(yù)后更差，而HER2擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后無關(guān)[PMID:21155183]。 FDA批準(zhǔn)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼適用于HER2陽性乳腺癌的治療，批準(zhǔn)T-DM1用于既往接受過曲妥珠單抗（單藥或紫杉醇聯(lián)合）治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。批準(zhǔn)曲妥珠單抗用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治療?！?017年第三版非小細(xì)胞肺癌的NCCN指南》推薦曲妥珠單抗和阿法替尼用于HER2突變的肺癌治療（推薦級(jí)別2B）。 2.臨床試驗(yàn) HER2基因擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌患者能否從抗HER2治療中獲益呢？有不少臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了研究，試驗(yàn)結(jié)果有所沖突。 一項(xiàng)評(píng)估曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化合物vs吉西他濱和鉑類化合物治療HER2陽性的非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性的隨機(jī)化，非盲，雙臂的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，619例進(jìn)行篩選的患者，103例符合要求。51例患者進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化合物治療，50例進(jìn)行吉西他濱和鉑類化合物治療。兩組的有效率相同，響應(yīng)率分別為36%和41%，中位進(jìn)展時(shí)間為6.3月vs 7.2月，中位無進(jìn)展生存期為6.1月vs 7月，在6例HER2 3+或FISH陽性的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化合物治療效果特別好，響應(yīng)率為83%和中位無進(jìn)展生存期為8.5月。曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化合物治療是可接受的，沒有觀察到臨床獲益。雖然HER2 3+或FISH陽性的患者可能從曲妥珠單抗中獲益，但是HER2 3+或FISH陽性亞型太少，不能提供明確的信息。藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中沒有觀察到有無曲妥珠單抗有顯著影響 [PMID:14679114]。 一項(xiàng)研究曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ臨床試驗(yàn)中，56位進(jìn)行篩選的患者中53例合格（22例（42%）HER2 1+,23例(43%)HER2 2+,8例（15%）HER2 3+），52例可評(píng)估患者中13例（24.5%）有響應(yīng)（95% CI，13.8 -38.3）。18例（35%）非小細(xì)胞肺癌持續(xù)進(jìn)行曲妥珠單抗治療，中位無進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，中位生存期為10.1個(gè)月，一年存活率為42%。結(jié)果表明曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療與紫杉醇和卡鉑治療的總生存期沒有區(qū)別。但是非小細(xì)胞肺癌3+ HER2亞型能從曲妥珠單抗治療中獲益[PMID:14981103]。 一項(xiàng)研究鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后，曲妥昔單抗+多西他賽治療HER2陽性的非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)，先進(jìn)行曲妥昔單抗或者多西他賽治療，再進(jìn)行曲妥昔單抗+多西他賽治療，13例（19%）患者HER2陽性（2+或3+）符合條件。9例接受多西他賽單藥治療，只有1例有部分響應(yīng)。4例接受曲妥昔單抗單藥治療的無任何響應(yīng)。曲妥昔單抗+多西他賽治療部分響應(yīng)率8%，疾病穩(wěn)定23%，疾病進(jìn)展46%，未評(píng)估疾病23%。估計(jì)無進(jìn)展生存期4.3月，總生存期5.7月。治療是可以接受的。但是目標(biāo)群體在非小細(xì)胞肺癌中相對(duì)較少，試驗(yàn)結(jié)果并沒有達(dá)到期望[PMID:14967075]。 一項(xiàng)研究一線化療失敗后的HER2過表達(dá)（HER2 2+或3+）的IIIB或者IV期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行曲妥珠單抗治療二期臨床試驗(yàn)，209例患者進(jìn)行篩選，24例（11%）符合條件。1例患者部分響應(yīng)，1例患者由于肺部毒副作用死亡。HER2過表達(dá)（HER2 2+或3+）的患者并沒有從曲妥珠單抗的治療中獲益[PMID: 15751020]。 HER2是EGFR家族成員之一，可能增強(qiáng)TKI的敏感性。HER2基因的拷貝數(shù)（染色體多倍體和基因擴(kuò)增，即FISH陽性）增加可能增強(qiáng)EGFR陽性患者對(duì)于吉非替尼的敏感性[PMID: 16051952]。 Dacomitinib是泛ERBB家族抑制劑，Dacomitinib 可有效抑制吉非替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞增殖[NCT01774721]。 3.小結(jié) 乳腺癌中HER2擴(kuò)增是非常常見的，臨床用藥相對(duì)比較明確。FDA也批準(zhǔn)的相應(yīng)的靶向藥物，而HER2擴(kuò)增在非小細(xì)胞肺癌中卻比較少見，這為臨床研究帶來一定的困難，相信隨著更大規(guī)模的相關(guān)的臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，會(huì)帶來更有效的用藥信息。 參考文獻(xiàn)： 1. PMID:17208639 2. PMID:11248153 3. PMID:22751336 4. PMID:23426935 5. PMID:22154363 6. PMID:21155183 7. PMID:14679114 8. PMID:14981103 9. PMID:14967075 10. PMID:15751020 11. PMID:16051952 【文章來源：腫瘤資訊微信公眾號(hào)】