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疾病： 乳腺腫瘤
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乳腺葉狀腫瘤是良性為什么還容易復發(fā)？乳腺葉狀腫瘤手術后確實容易復發(fā)。乳腺葉狀腫瘤較乳腺纖維腺瘤、導管乳頭狀瘤等少見，但也并非罕見性疾病，其也稱為分葉狀腫瘤，病理學上隸屬于乳腺纖維上皮性腫瘤，是由纖維和上皮兩種成分共同構成，臨床分為良性、交界性、惡性三種類型。乳腺葉狀腫瘤的治療手段是手術治療，因其病理學特點，即便是良性葉狀腫瘤也容易術后局部復發(fā)，更何況交界性或惡性葉狀腫瘤的術后復發(fā)幾率更高，因此即便是良性葉狀腫瘤，其手術也要求將距離腫瘤邊界2cm以上的周圍腺體一并切除，而對于較大的交界性或惡性葉狀腫瘤，則有可能需要行患側乳腺單切手術。葉狀腫瘤還有一個特點就是初始良性葉狀腫瘤，如果術后復發(fā)，其復發(fā)后的腫瘤細胞分化程度會越來越差，再次復發(fā)后可能成為交界性葉狀腫瘤，多次復發(fā)手術后成為惡性葉狀腫瘤的幾率較大。因此葉狀腫瘤初次手術寧可多切不能保守，以確保根治的效果。乳腺惡性葉狀腫瘤對放化療不敏感，腋窩淋巴結也很少轉移，所以腋窩淋巴結一般無需清掃，但現(xiàn)在也有觀點認為至少應當做前哨淋巴結活檢來評估腋窩淋巴結狀態(tài)（前哨淋巴結相關知識請參閱筆者在本平臺的科普文章《乳腺癌能保乳保腋窩嗎？》）。因此即便是惡性葉狀腫瘤術后一般也無需進一步治療，當然，對于局部病期較晚無法手術切干凈的或已出現(xiàn)遠處轉移的病例除外。
乳腺癌分型、治療、預后—、LuminalA型具有雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性，且人表皮生長因子受體2(HER-2)陰性，同時腫瘤細胞增殖指數(shù)(Ki-67)較低。治療方案：一般會先進行手術切除腫瘤，術后常常采用內分泌治療，比如使用他莫昔芬、來曲唑等藥物來抑制激素對腫瘤細胞的刺激，降低復發(fā)風險。預后：總體來說，LuminalA型乳腺癌的預后較好，患者的生存時間相對較長。二、LuminalB型LuminalB型可以進一步細分為兩種類型。一種是HER-2陰性的LuminalB型，其特點是ER和/或PR陽性，Ki-67較高，另一種是HER-2陽性的LuminalB型。治療方案：對于HER-2陰性的LuminalB型，除了手術和內分泌治療外，可能還需要化療來控制腫瘤細胞的增殖。而HE-R2陽性的LuminalB型，在上述治療的基礎上，還會加用抗HER-2治療，比如使用曲妥珠單抗等藥物。預后：預后相對LuminalA型稍差，但比其他類型仍較為良好。三、HER-2過表達型HER-2陽性意味著腫瘤細胞表面的HER-2蛋白過度表達，導致腫瘤細胞生長迅速、侵襲性強。治療手段：手術依然是主要的治療方式，術后通常會采用化療聯(lián)合抗HER-2治療。抗HER-2治療的藥物除了曲妥珠單抗，還有帕妥珠單抗等。預后情況：經(jīng)過規(guī)范治療，預后有了明顯改善，但相比Luminal型仍相對較差。四、三陰性乳腺癌ER、PR和HER-2均為陰性的乳腺癌。治療難點：治療手段相對有限，主要依靠化療。預后較差的原因：腫瘤細胞生長迅速、侵襲性強，且缺乏有效的靶向治療藥物，容易復發(fā)和轉移。
乳腺分葉狀腫瘤診治專家共識（2023版）乳腺分葉狀腫瘤（phyllodestumorofthebreast，PTB）是一種由管腔上皮和肌上皮細胞層覆蓋、伴有基質細胞增多、呈葉狀結構的局限性纖維上皮性腫瘤，在乳腺腫瘤中的比例＜1%。該疾病在1838年被德國醫(yī)師首次報道，當時被描述為“葉狀囊肉瘤（cystosarcomaphyllodes）”，并被沿用超過半個世紀。19世紀70年代，“葉狀腫瘤”的概念被病理學家提出，并逐漸取代“葉狀囊肉瘤”成為更準確、能進一步區(qū)分良惡性的病名。1982年，WHO提出并明確了該類腫瘤的名稱與分類，認為PTB包含了3種連續(xù)的、不同組織類型的狀態(tài)：良性、交界性和惡性（也稱為葉狀肉瘤）。根據(jù)2019年最新WHO分類標準，PTB在病理上主要根據(jù)腫瘤細胞異型性、核分裂象比例、細胞壞死程度等分為良性、交界性和惡性。PTB的發(fā)病高峰年齡在40～50歲，其中良性占35%～64%、惡性占18%～25%。根據(jù)洛杉磯的一項流行病學研究結果顯示，惡性PTB在女性中的患病率約為0.21/10萬。在臨床表現(xiàn)方面，多數(shù)患者表現(xiàn)為單側乳房內無痛性腫塊（乳腺癌也最常表現(xiàn)為單側乳房無痛性腫塊，不少患者可以觸及，因為無痛，一些患者會忽視就醫(yī)而延誤治療），在較長的病程中逐漸增大；但少數(shù)亦可表現(xiàn)為乳腺腫塊短期內迅速增大，甚至占據(jù)整個乳房。文獻報道，PTB就診時的平均最大徑為4～8cm，少數(shù)情況下可＞40cm。（通常，PTB比乳腺纖維腺瘤體積偏大）總體上，PTB預后較好，治療后5年生存率超過90%；但該腫瘤具有較高的局部復發(fā)風險，并且復發(fā)率與病理類型密切相關。PTB的5年和10年局部復發(fā)率在良性分別約8%和13%，而交界性或惡性的10年局部復發(fā)率可超過30%。惡性PTB具有較高的轉移風險，為16%～25%，主要通過血行轉移、極少通過淋巴結轉移（僅約5%），最常見的轉移部位為肺（91%）和骨（39%）。一、PTB的診斷（一）?PTB臨床表現(xiàn)與體征PTB多起病隱匿、病程較長，多為單側發(fā)病、雙側少見，多表現(xiàn)為乳房內無痛性腫塊。25%～40%的PTB進展緩慢；但部分患者，尤其是交界性或惡性PTB患者，其腫塊可在短期內迅速增大。腫塊過大時可伴有皮膚破潰，但多數(shù)為膨脹性生長，較少侵犯胸肌等周圍組織。（二）?影像檢查超聲：PTB的超聲及鉬靶表現(xiàn)與乳腺纖維腺瘤（fibroadenoma，F(xiàn)A）類似，多表現(xiàn)為邊界清晰的實性結節(jié)，需與之鑒別。超聲檢查，PTB最大徑多＞3cm，與FA相比形態(tài)更不規(guī)則或為分葉狀，邊緣微分葉或模糊；PTB內部回聲多不均，可見豐富血流信號，但無微鈣化，最終的BI-RADS評分可能較高（可能達到或超過4類）。但是，僅靠超聲特征（腫塊大小、形態(tài)、邊界、回聲、硬度等）無法確切區(qū)分良性、交界性及惡性PTB。X線鉬靶檢查：在乳腺鉬靶檢查中，良性、交界性、惡性PTB的表現(xiàn)無明顯不同。FA的體積多較小、邊界清晰、呈圓形或卵圓形；而PTB體積多較大，且交界性及惡性PTB形狀及邊緣不規(guī)則。PTB典型鉬靶表現(xiàn)為高密度或等密度腫塊，形狀為圓形或卵圓形（分葉狀，包含2～3個波浪狀起伏），單發(fā)或多發(fā)，邊緣多清晰，可出現(xiàn)邊緣模糊或遮蔽，通常無毛刺及鄰近皮膚增厚、乳頭回縮、周圍結構扭曲等惡性征象。腫塊密度、鈣化情況、腫塊周圍乳腺實質的特征、透光性等不是區(qū)分FA與PTB的重要指征，也不能作為PTB分級的依據(jù)。MR成像（magneticresonanceimaging，MRI）：MRI的部分特征可能有助于區(qū)分PTB和FA。在T2WI上，PTB出現(xiàn)內部囊性變和病變周圍乳腺組織信號強度增高的概率更高。腫塊內部無強化間隔、增強圖像中出現(xiàn)狹縫樣改變等與較高的PTB組織學分級顯著相關。但是，腫塊大小、形狀、邊緣、T1WI及T2WI信號增強（均質、異質）或囊性改變等在不同PTB分型上差異無統(tǒng)計學意義。（三）?活檢對疑診PTB的患者盡量進行腫塊切除活檢以確診，避免誤診和漏診。當臨床評估不能除外乳腺癌時，可考慮先行粗針穿刺活檢。如粗針穿刺活檢病理結果疑診PTB或診斷為“細胞性纖維腺瘤”“細胞性纖維上皮病變”“纖維上皮病變伴細胞間質”等病變時，應進一步行手術切除病變。免疫組織化學顯示PTB的上皮細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）、雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）及P63等標志物通常為陽性；間質細胞的ER、PR多為陰性，而波形蛋白（Vimentin）呈陽性，平滑肌肌動蛋白（smooth-muscleactin，SMA）、CD34、CD10、B淋巴細胞瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl2）等標志物也可呈不同程度陽性，需與富于細胞型FA相鑒別。二、PTB的治療1.手術治療：手術治療是原發(fā)PTB的首選治療方案。（1）手術方式的選擇：良性PTB的手術方案與FA大致相同，行乳腺腫瘤切除術即可。對于乳條件允許的交界性或惡性PTB患者，腫瘤局部擴大切除應作為首要考慮的手術方式。（2）切緣要求：NCCN指南中建議：對交界性或惡性PTB患者進行局部擴大切除的切緣應≥1cm。但近年的研究顯示：只要腫瘤切緣陰性，陰性寬度＜1cm與≥1cm的患者術后局部復發(fā)與生存期差異無統(tǒng)計學意義。交界性和惡性PTB手術首選局部擴大切除術，須保證病理明確的切緣陰性，切緣陰性寬度≥1cm最佳但非必須；對于不能獲得陰性切緣的患者（如再次擴大切除仍切緣陽性或腫瘤過大者），應選擇全乳切除術；如全乳切除仍無法獲得陰性切緣，可參考后續(xù)推薦考慮術后放射治療（簡稱放療）。（3）腋窩淋巴結處理：不建議常規(guī)對PTB患者進行腋窩淋巴結分期手術。（4）術后乳房重建：乳腺疾病患者對于治療后外觀及生活質量的需求逐步提高。因此，不少腫瘤較大、無法保乳的患者在全乳切除后希望接受乳房重建。：對于需進行全乳切除的惡性PTB患者，在做好術前評估、充分告知復發(fā)風險并確保腫瘤切除干凈的前提下謹慎（或延期）選擇乳房重建手術。2.放療：對于腫瘤最大徑＞5cm并接受保乳手術的惡性PTB患者，可結合患者情況考慮術后輔助放療。三、原發(fā)PTB系統(tǒng)治療不建議：對原發(fā)惡性PTB患者進行術后輔助化療或輔助靶向治療。不建議：對惡性PTB進行內分泌治療。四、復發(fā)轉移PTB治療1.復發(fā)轉移PTB局部治療：良性PTB局部復發(fā)后應再次行切緣陰性的局部擴大切除術，術后定期復查。交界性和惡性PTB無遠處轉移的局部復發(fā)者仍首選手術治療。2.復發(fā)轉移PTB的系統(tǒng)治療：對于轉移性惡性PTB患者，在蒽環(huán)類藥物的基礎上加用異環(huán)磷酰胺可能是最好的選擇。對惡性PTB的免疫治療目前并無明確的臨床獲益，僅可作為晚期多線治療失敗后的試驗性應用。五、PTB的預后與隨訪1.預后：PTB患者復發(fā)多發(fā)生于術后2年內，并且有研究報道，隨著PTB的復發(fā)，其組織學分級可發(fā)生變化，良性、交界性腫瘤復發(fā)后可發(fā)展為惡性腫瘤；但也有少數(shù)惡性腫瘤復發(fā)后降級為良性或交界性腫瘤。PTB主要通過血行而非淋巴轉移，轉移主要見于惡性PTB患者，多發(fā)生于術后3年內。遠處轉移可發(fā)生于全身各器官，最常見的轉移部位為肺和骨。惡性PTB患者一旦出現(xiàn)遠處轉移，預后極差，前述的系統(tǒng)性治療療效有限。根據(jù)研究，發(fā)生轉移后患者的生存時間為4～17個月。2.隨訪良性PTB患者術后隨訪復查與乳腺纖維腺瘤類似。對中、高級別惡性PTB患者術后2～3年內每3～4個月隨訪一次，之后每半年隨訪一次直至5年，5年后1年隨訪一次；低級別惡性PTB以及交界性PTB患者可術后2年內半年隨訪一次，之后至少1年隨訪一次。每次隨訪的檢查項目均應包括乳腺超聲，惡性PTB患者應至少包括胸部X線攝片或胸部CT，其余全身檢查應結合患者病情、經(jīng)濟條件以及當?shù)蒯t(yī)療條件決定。參考文獻：《中國女性乳腺分葉狀腫瘤診治專家共識》