西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 多發(fā)性硬化
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多發(fā)性硬化科普知識 查看全部

過腰蛇？不，比它更可怕上周，一位病人從幾百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多歲的女性，據(jù)病人說，她先出現(xiàn)左側(cè)耳后部的疼痛，剛開始時，疼痛并不劇烈，還可以忍受。慢慢地，這疼痛變得越來越劇烈，而且，疼痛的范圍逐漸擴大。用她的話說，感覺這疼痛有點“古怪”。在當?shù)蒯t(yī)院反復(fù)就診，醫(yī)生的診斷是“長在耳后部的過腰蛇”，也就是醫(yī)學(xué)上說的帶狀皰疹。經(jīng)過治療，曾經(jīng)有過幾天的好轉(zhuǎn)，隨后，疼痛再度加劇，并放射到左側(cè)上肢，再后來，連左側(cè)下肢也受累。最令她感到難受的是，除了這疼痛外，還有發(fā)作性的、劇烈的“抽痛”，這種“抽痛”，比原來的疼痛要難受千百倍，每次發(fā)作，她都忍不住大聲呼叫和呻吟。眼看治療不僅沒效，還有繼續(xù)加重的趨勢。她找到了她的老鄉(xiāng)，我們醫(yī)院的一位主任。這位主任很客氣，提前打電話給我，問我能不能加一個號為她看一看。巧的是，主任打電話給我之前，有一位病人向我退了他原來要求我加的號。于是，我毫不猶豫地答應(yīng)了。問完病史，我心中已經(jīng)否定了“過腰蛇”的診斷，而是指向另外一個疾病。但在下診斷前，我還是為她做了詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。以我坐門診的經(jīng)驗，只要病人躺在診查床上，我花在這個病人的時間，絕對不會少于一小時。因為，一整套的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，本身就需要花費很長時間。更何況，如果想找到支持自己診斷的證據(jù)，花費的時間會更長。通過檢查，病人的陽性體征一個一個的被我查了出來，也將疾病的定位指向得更加清晰。當然，我對定性診斷，也就是具體疾病的診斷，早已心中有數(shù)。我詳細寫完門診病歷，叮囑她到收費處交錢，然后到一樓磁共振室做檢查。并告訴他，一旦有結(jié)果，馬上拿給我看。在這里，我要贊一贊我們磁共振檢查科的同事們。他們很快為病人安排做檢查，下午4點多便發(fā)出報告。這樣的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，當病人拿著檢查結(jié)果走進我的診室，我將磁共振的照片放在讀片燈上，一眼便看見病灶所在的位置。這個位置，與我體查的判斷是完全一致的。這是一種并不常見的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病：多發(fā)性硬化（脊髓型）。本來是想將她收住院的，可是，聯(lián)系了病房，說沒有床，我只好開了兩周的藥給她，并叮囑她服藥期間的注意事項。在為她診治過程中，有一個插曲不得不說。當我和病人的丈夫攙扶病人躺在診床上時，病人出現(xiàn)一次劇烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起來，過程持續(xù)大約二十幾秒。我目睹了她發(fā)作的全過程，對于這種發(fā)作，我是見過不少的，屬于一種典型的“痛性痙攣”發(fā)作。因為目睹了她的發(fā)作，在開出檢查單后，我還開了一點藥給她，告訴她如何吃。當她第二天來找我看病時，她告訴我，吃了我開的藥，昨晚睡得很安穩(wěn)，疼痛基本消失了。一個疾病的治療是否有效，前提是必須有正確的診斷。如果這個病人繼續(xù)按照“過腰蛇”進行治療，無異于南轅北轍。是的，必須先將疾病搞清楚，才能治病。道理很簡單，但要做到，不容易。
多發(fā)性硬化、脫髓鞘病變屬于罕見病嗎？罕見病是指發(fā)病率較低的疾病，臨床表現(xiàn)各異，多有發(fā)育遲滯、智能進行性減退、驚厥、進行性癱瘓等癥狀。多發(fā)性硬化屬于脫髓鞘病變的一種，此類疾病比較罕見。???多發(fā)性硬化屬于自身免疫疾病，大多數(shù)情況下由于遺傳因素、光照不足和維生素D缺乏而導(dǎo)致?；颊咄ǔ霈F(xiàn)肢體癱瘓、錐體束征及精神癥狀，也會伴有尿便障礙、痙攣性癱瘓、褥瘡等并發(fā)癥。多發(fā)性硬化是一種發(fā)病率比較低的疾病，由于形成該病的病因、機制比較復(fù)雜，故而屬于罕見病的一種。若患者出現(xiàn)以上癥狀，確診后建議遵醫(yī)囑使用西尼莫德片、卡馬西平片等進行藥物輔助治療。除了多發(fā)性硬化外，脫髓鞘病變還包括視神經(jīng)脊髓炎、同心圓性硬化、急性播散性腦脊髓炎，以及臨床孤立綜合征，常見臨床癥狀有肢體麻木、視力下降、肢體無力、大小便障礙等?；颊咭话闱闆r下是因為遺傳、病毒感染等因素，導(dǎo)致中樞神經(jīng)髓鞘脫失或髓鞘構(gòu)成障礙，而產(chǎn)生脫髓鞘病變。總之，脫髓鞘病變屬于一種發(fā)病率較低的一種罕見病。建議平時保持良好心態(tài)，多加鍛煉，增強免疫力，不要抽煙，以減少發(fā)生此類罕見病的幾率。
關(guān)于“利妥昔單抗、奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗”，你所關(guān)心的幾個問題都在這里前言：最近經(jīng)常有視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMO/NMOSD）患者和家屬希望我科普一下伊奈利珠單抗和利妥昔單抗有什么異同點，包括我以前用利妥昔單抗控制很好的患者，當?shù)蒯t(yī)生告知利妥昔單抗副作用太大，建議換成伊奈利珠單抗。加上近幾年的多發(fā)性硬化患者關(guān)心的新藥奧法妥木單抗，我今天在此一起做個科普。申明：本文僅作科普，從本人的理解談自己的觀點，和藥品廠家無任何利益關(guān)系，不為任何藥品或廠家做代言！?。∥覀兿葋砹私庖幌露喟l(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系病（NMO/NMOSD）以及MOG抗體相關(guān)性疾?。∕OGAD）這幾個疾?。哼@三個疾病都是屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。關(guān)于這3個疾病，科普文章很多（見微信公眾號“趙桂憲大夫”中的科普文章：多發(fā)性硬化疾病簡介及典型病灶；多發(fā)性硬化日紀念——公眾號文章導(dǎo)讀；從一個病例扒一扒多發(fā)性硬化病灶的影像及病理特點；華山醫(yī)院李振新：多發(fā)性硬化的規(guī)范化治療；為什么診斷多發(fā)性硬化，使用DMT治療后效果不好？；就這么出院了？一位多發(fā)性硬化患者的詫異；視神經(jīng)脊髓炎系列之一：歷史演變及最新診斷標準要點；MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎及相關(guān)疾?。ㄒ唬籆NS免疫病文獻復(fù)習(xí)系列之二：MOG抗體陽性的單側(cè)皮質(zhì)腦炎），我就不一一說了。我先說說他們的疾病發(fā)展（或發(fā)現(xiàn)）經(jīng)過吧。最初，大家說到中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘通常就是指多發(fā)性硬化，當AQP4抗體能被檢測后，NMO/NMOSD才從MS中分出來，后來在AQP4抗體陰性的NMOSD患者和部分被診斷為MS的患者中檢測到了MOG抗體，MOG抗體相關(guān)性疾病才從NMOSD中正式分出來，成為一個獨立的疾病，目前認為，MS，NMO,MOGAD是三個獨立的疾病。但臨床上經(jīng)常看到MOGAD患者仍被診斷為NMOSD，這個診斷應(yīng)該被修正。圖1回過頭來：理論上來說，在AQP4抗體還不能檢測之前，視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系?。∟MO/NMOSD）和MOGAD都可能被診斷為多發(fā)性硬化，MOG抗體不能檢測前，MOGAD患者均被診斷為MS或NMOSD。當然，因為目前能夠被檢測到的抗體有限，也許將來，可能有新的脫髓鞘抗體會被發(fā)現(xiàn)，可能會出現(xiàn)新的診斷，這就要靠大家在臨床中的觀察和科研的進步?？贵w在疾病在發(fā)病中起到了重要作用，尤其是NMO/NMOSD和MOGAD(見圖2，圖3)，盡管MS是細胞免疫為主的疾病，在人體中細胞免疫和體液免疫二者相關(guān)影響，不可分割開來，在MS的治療中，奧法妥木單抗也展現(xiàn)出了優(yōu)秀的治療效果。圖2圖3NMO/NMOSD是一種可反復(fù)發(fā)作的炎癥性自身免疫攻擊，可影響視神經(jīng)、脊髓、大腦和/或腦干。具體機制在此不再贅述。所有的體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)病機制有很多相似之處。（見圖4，圖5，圖6）圖4圖5圖6以NMO/NMOSD為例，在整個的發(fā)病過程中，不同的階段有不同的機制參與，我們現(xiàn)有的治療方法也是來源于發(fā)病機制，比如大劑量激素沖劑治療快速減輕炎癥，血漿置換清除血液循環(huán)中的致病抗體，靜脈丙球封閉抗體靶點起到增效作用，利妥昔單抗/奧法妥木單抗/伊奈利珠單抗等這類的單抗通過清楚血液中產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，當然，還有IL-6受體拮抗劑如薩特利珠單抗（satralizumab），靶向補體蛋白C5依庫珠單抗（eculizumab），還有FcRn拮抗劑艾加莫德，比起傳統(tǒng)的藥物如硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺，嗎替麥考酚酯，單抗類藥物效果確切且顯著，用藥簡單，但價格也是天壤之別。(見微信公眾號“趙桂憲大夫”中的科普文章：親密愛人”糖皮質(zhì)激素“，你了解她嗎？；揭秘系列之二：揭開“環(huán)磷酰胺”的“丑惡面紗”；揭秘系列之三：免疫抑制劑中的“了悟禪師”；揭秘系列之四：B細胞終結(jié)者——利妥昔單抗；揭秘系列之六：“洗血療法”—血漿置換/免疫吸附)有了前期基礎(chǔ)，我們再來了解一下幾個單抗的異同：圖7圖8從上面2張圖中可以看出，伊奈利珠單抗能夠清除的B淋巴細胞范圍比利妥昔單抗和奧法妥木單抗要廣。經(jīng)過我對我診治過的免疫病患者的觀察隨訪，我發(fā)現(xiàn)對于容易復(fù)發(fā)的NMO/NMOSD患者，這些患者的血液中漿母細胞比例明顯偏高，我也一直在尋求一種能夠清除漿母細胞的藥物，顯然，伊奈利珠單抗?jié)M足了這個需求。所以對于抗體長期維持高滴度，漿母細胞比例很高的抗體介導(dǎo)的疾病，伊奈利珠單抗可能更合適，而大多的患者利妥昔單抗已經(jīng)滿足了臨床需求。如果是土豪，請忽略此處！至于說因利妥昔單抗副作用太大而要求換成伊奈利珠單抗藥，這點我不是很同意。利妥昔單抗有過敏風(fēng)險，用藥前需要肌注半支異丙嗪和靜推5mg地塞米松抗過敏。至于感染風(fēng)險，所有的單抗都有增加感染的風(fēng)險，所以用藥前準確評估病情，用藥過程中和用藥后密切觀察隨訪是非常重要的。舉個例子，激素有很多的副作用，但它是治療我們所有的免疫病最重要的藥物之一，積極對抗藥物副作用，嚴密觀察隨訪是根本。我們神經(jīng)科可用的三個藥物利妥昔單抗，奧法妥木單抗和伊奈利珠單抗的用法用量及價格對比：利妥昔單抗，靜脈滴注，半年一次。國產(chǎn)和進口價格有差異，差得不多，一次用藥大概差9百元。平均下來，按每年使用2次，首次2千元+7千元，以后每次7千元左右，如果全自費，一年總費用約1.5萬元，目前醫(yī)保全部可以支付。奧法妥木單抗，皮下注射，每個月一針。第一年需要14針（第一個月3針，以后每個月1針），每針6.7千元左右，目前適應(yīng)癥只有多發(fā)性硬化，醫(yī)保報銷，因住院和門診有差別，10%-30%不等，各地政策似乎也有差別。第一年總費用約9.3萬元左右，以后每年8萬元左右；伊奈利珠單抗，靜脈滴注，半年一次。首次使用時隔半個月用一次，即第一個月用2次，以后每半年規(guī)律使用一次。每次治療用量3瓶，每瓶100mg(10ml)，單瓶價格22250元，即每次注射價格66750元，第一年3劑，20萬元，以后每年2劑，13.3萬元。按照醫(yī)保報銷75%計算，第一年自費約5萬元，以后每年自費約3.3萬元。條條大路通羅馬，如何選擇，在于根據(jù)患者的具體病情、經(jīng)濟條件以及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和對新的治療手段的接受情況，以及適當?shù)目祻?fù)手段。以上是我的一個總結(jié)，個人觀點，僅供參考！圖9圖10