腫瘤科

骨髓抑制處理血常規(guī)檢查及血細(xì)胞異常的處理 1.接受化療的患者，出院后每隔3至4天檢查血常規(guī)，如果白細(xì)胞，中性粒細(xì)胞絕對值，或者血小板總數(shù)低于正常范圍，請每2天檢查1次血常規(guī)。 2.白細(xì)胞下降患者不會感覺不舒服，但白細(xì)胞下降可以誘發(fā)感染甚至?xí)l(fā)生生命危險，化療后體乏無力或者進(jìn)食減少的患者，發(fā)生白細(xì)胞嚴(yán)重下降或者嚴(yán)重感染的可能性非常大，必須密切觀察血常規(guī)變化。 3.白細(xì)胞低于3.0×109/L，開始連續(xù)每天使用升白針，用藥期間每2天檢查血常規(guī)，如果升白針已經(jīng)連續(xù)使用5天以上而且白細(xì)胞大于15.0×109/L，可以停用升白針，不到上述標(biāo)準(zhǔn)須繼續(xù)使用升白針至已經(jīng)連續(xù)使用升白針10天（從第一天用藥算起）且白細(xì)胞達(dá)正常范圍。停用升白針后白細(xì)胞會再次下降，因此在停升白針2天后重新開始每3天至4天檢查1次血常規(guī)。 4.使用升白針后，白細(xì)胞會升至30×109/L，或者出現(xiàn)全身骨關(guān)節(jié)酸痛，這些均為用藥后的反應(yīng)，請繼續(xù)按上述要求完成升白針的療程并多喝水，停藥后白細(xì)胞會恢復(fù)正常，疼痛患者可以口服“布洛芬”或者“對乙酰氨基酚”（一般藥房均有出售，商品名 芬必得 / 必理通 / 西樂葆）。 5.出院后盡量避免人多的地方。如果出現(xiàn)發(fā)熱，請馬上到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或者我院就診，檢查血常規(guī)并使用抗感染處理，并及時告知主管醫(yī)生（聯(lián)系方式見后頁）。 6.化療前3天及化療后2天，請不要使用升白針。如果化療到期，白細(xì)胞仍然沒有恢復(fù)正常，或者仍在使用升白針，則化療需要延期。 7.血小板低于80×109/L，有可能誘發(fā)出血（鼻/牙齦出血，皮下出血或瘀斑），要求每2天檢查1次血常規(guī)。血小板低于60×109/L時，開始每天連續(xù)使用升血小板針，至血小板恢復(fù)至90×109/L。如果血小板低于20×109/L，有可能誘發(fā)嚴(yán)重出血（消化道出血，腦出血等），請馬上到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或者我院緊急處理。 胃腸道反應(yīng)處理1.化療后第一周會出現(xiàn)胃口下降，進(jìn)食減少，惡心，嘔吐等反應(yīng)，請按照出院醫(yī)囑進(jìn)行處理，包括口服地塞米松，制酸藥，止嘔藥片等。進(jìn)食明顯減少的患者會出現(xiàn)白細(xì)胞嚴(yán)重下降，電解質(zhì)紊亂等情況，請到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或我院進(jìn)行相關(guān)檢查以及營養(yǎng)液補(bǔ)充。 2.因為化療期間使用了止嘔藥物，患者會在化療后一周出現(xiàn)便秘。患者請在化療前1天就開始補(bǔ)充纖維類食物（蔬菜，水果）；順時針按摩腹部；口服乳果糖（一般2天起效）、果導(dǎo)片等通便藥物；如果大便干硬難以排出，可使用開塞露。大便通暢或者大便變軟即可停用通便藥物。 3.腹瀉，有可能為化療藥毒性，或者白細(xì)胞下降導(dǎo)致的胃腸道感染，請馬上到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或我院就診，檢查白細(xì)胞，建議口服黃連素，整腸丸等藥物，必要時需使用抗感染治療。一天超過8次水樣便的患者有可能會出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂，休克等嚴(yán)重情況，請及時就診并告知主管醫(yī)生。 4.建議盡量補(bǔ)充各種營養(yǎng)物質(zhì)，如肉類，蛋類，奶類，新鮮蔬菜水果。良好的營養(yǎng)補(bǔ)充是順利完成化療療程的基礎(chǔ)，我們提倡營養(yǎng)的均衡，不主張某類食物的戒口。

結(jié)腸癌和直腸癌生物學(xué)行為的差異一直受到關(guān)注。近年來發(fā)現(xiàn)，以橫結(jié)腸的脾曲為界，將結(jié)腸劃分為左、右半結(jié)腸后，兩者的生物學(xué)行為也存在很大得差異。所謂右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸和近端2/3的橫結(jié)腸；左半結(jié)腸包括遠(yuǎn)端1/3的橫結(jié)腸、降結(jié)腸乙狀結(jié)腸和直腸。左、右半結(jié)腸的胚胎起源不同，各自的腸上皮細(xì)胞的致癌物不同，患者的預(yù)后也不同。其中，左半結(jié)腸癌的預(yù)后較好，右半結(jié)腸癌的預(yù)后較差。所以，有人提出這樣的觀念：生長在同一個結(jié)腸器官內(nèi)的“癌”，隱藏的可能是幾個“疾病”。左、右半結(jié)腸癌的流行病學(xué)差異流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌（CRC）高發(fā)人群中60%為左半結(jié)腸癌，而低發(fā)人群中以右半結(jié)腸癌為主。從低發(fā)地區(qū)遷移到高發(fā)地區(qū)人群的CRC發(fā)病率迅速達(dá)到移居地的水平，主要是遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的患病率明顯上升。右半結(jié)腸癌患者的腹瀉、梗阻、出血等癥狀較少，確診時的分期更晚。右半結(jié)腸癌比左半結(jié)腸癌患者診斷時年齡平均大2歲。那么是分期晚導(dǎo)致右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后更差？多因素的分析表明，并非分期，而是左、右半結(jié)腸的特性影響了預(yù)后。美國佛羅里達(dá)州曾對10000名CRC患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從盲腸到直腸，患者的發(fā)病年齡逐步降低，從中位73.7歲到69.4歲。女性患者也相應(yīng)的逐步減少，從55%到44%。這種地域、年齡、性別對結(jié)腸原發(fā)腫瘤生長部位的影響說明，CRC的發(fā)生可能存在兩個不同的機(jī)制。一個是利于近端腸癌、女性、年齡偏大、低發(fā)地區(qū)腫瘤的生成；另一個是利于遠(yuǎn)端腫瘤、年齡較輕、高發(fā)地區(qū)腫瘤的生成。左、右半結(jié)腸癌的差異是始于診斷時還是轉(zhuǎn)移后?從外觀上看，右半結(jié)腸癌的腫瘤較大，呈外生性、息肉狀向管腔生長，常導(dǎo)致患者貧血；左半結(jié)腸癌的腫瘤是侵潤型、呈環(huán)繞管腔的緊縮性生長，常導(dǎo)致梗阻。那么，左、右半結(jié)腸癌患者總生存（OS）的差異是在診斷時就已成定勢，還是在轉(zhuǎn)移后形成的呢？日本學(xué)者對820例I-III期結(jié)腸癌的分析表明，左、右半結(jié)腸癌患者的5年無病生存(DFS)率總體相近（89.4%vs.88.6%），但I(xiàn)期患者有差異（95.2%vs.100%，P=0.034）；II、III期患者無顯著差異（84.7%vs.79.4%，P=0.152）。Meguid等對SEER數(shù)據(jù)庫中1988-2003年診斷的77978例結(jié)腸癌進(jìn)行了分析，結(jié)果左半結(jié)腸癌5年、10年和15年的OS率分別是59.7%、41.9%和29.5%，明顯高于右半結(jié)腸癌的56.3%、37.8%和24.5%（P<0.001）。但是，因為生存受諸多因素影響，他們在對包括年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、左右半結(jié)腸、分期、腫瘤大小、組織學(xué)分級、檢查淋巴結(jié)數(shù)目、診斷時的年份等多因素進(jìn)行Cox回歸分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤期別對死亡的影響最大(P=0.001)；診斷時患者每增加1歲，死亡風(fēng)險提高3.6%；已婚者比未婚者降低21%(P<0.001)。同時發(fā)現(xiàn)在1988年之后，確診時間每晚1年，患者的死亡風(fēng)險降低1.3%(P<0.001)。但是，I期患者左、右半結(jié)腸的OS無差異，II期患者右半結(jié)腸明顯好于左半結(jié)腸(P<0.001)。III、IV期患者左半結(jié)腸明顯好于右半結(jié)腸。但是，Benedix對德國多中心觀察性研究的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析后，認(rèn)為與左半結(jié)腸癌相比，右半結(jié)腸癌的死亡率會增加12%。由于這兩個數(shù)據(jù)庫的患者特征和腫瘤分期等差別較大，這些影響因素在統(tǒng)計分析過程中難以校正，所以很難得出肯定的結(jié)論。為了減少過多因素的干擾，2011年Weiss等在Meguid研究的基礎(chǔ)上，對SEER數(shù)據(jù)庫中1992-2005年診斷的、享受政府醫(yī)療保險的、≥66歲的I-III期結(jié)腸癌患者進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者特征和腫瘤特征都是影響生存的因素。其中，分期是獨立的預(yù)測因素。在經(jīng)過校正的人群和I期患者中，左、右半結(jié)腸的死亡風(fēng)險均無明顯差異；II期患者中，右半結(jié)腸癌的死亡風(fēng)險比左半結(jié)腸癌低(P=0.001)；III期患者中右半結(jié)腸癌的死亡風(fēng)險則明顯升高（P<0.001）。澳大利亞的學(xué)者對2972例轉(zhuǎn)移性CRC的分析表明，左半結(jié)腸和直腸癌患者的中位OS明顯長于右半結(jié)腸癌（20.3 vs.9.6個月，P<0.001）；行解救治療患者中，左半結(jié)腸和直腸癌患者的中位OS仍然明顯長于右半結(jié)腸（29.4個月vs.18.2個月，P<0.001），但左半結(jié)腸和直腸癌患者之間的os沒有明顯的差異。所以他們的結(jié)論是轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌患者的預(yù)后明顯好于右半結(jié)腸癌患者。他們同時注意到，肝轉(zhuǎn)移患者在轉(zhuǎn)移灶切除后，左、右半結(jié)腸癌的中位OS無差異（6.2 vs.6.2年），說明轉(zhuǎn)移灶是否存在決定了左、右半結(jié)腸癌預(yù)后的差別，而這種差異很可能體現(xiàn)在藥物治療的療效上。所以，左、右半結(jié)腸癌的預(yù)后可能是期別依賴性的：I期預(yù)后相當(dāng)，II期右半結(jié)腸較好，III/IV期右半結(jié)腸癌預(yù)后較差。左、右半結(jié)腸癌差異的本質(zhì)是什么?Bufill是最早根據(jù)胚胎起源提出CRC差異的學(xué)者之一。由于右半結(jié)腸起源于胚胎的中腸，左半結(jié)腸起源于后腸，導(dǎo)致左、右半結(jié)腸的環(huán)境致癌物存在差異。他認(rèn)為左、右半結(jié)腸差異的本質(zhì)是基因變異、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、CpG島甲基化表型、染色體不穩(wěn)定性（CIN）存在差異，導(dǎo)致左、右半結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)、病理特點、生物學(xué)特征不同。在散發(fā)性結(jié)腸癌中，左、右半結(jié)腸KRAS突變無差別；右半結(jié)腸癌的MSI和BRAF突變多見，左半結(jié)腸不到5%。MSI和BRAF突變與低分化腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌有關(guān)，如IV期結(jié)腸癌中，右半結(jié)腸明顯多于左半結(jié)腸。MSI不但與II期患者根治術(shù)后預(yù)后好有關(guān)，也與肝轉(zhuǎn)移少有關(guān)，如IV期的右半結(jié)腸癌中，肝轉(zhuǎn)移明顯更少、腹膜轉(zhuǎn)移多見。BRAF突變患者的預(yù)后更差，與廣泛轉(zhuǎn)移、腹膜播散有關(guān)。Jervall等認(rèn)為腫瘤分期越早，MSI陽性率越高。右半結(jié)腸癌中，II期有20-25%是MSI陽性，III<15%陽性，iv陽性更少。多數(shù)散發(fā)性msi陽性腫瘤是伴隨著hmlh1基因的高度甲基化，并與所謂的cpg島甲基化表型（cimp）陽性腫瘤密切相關(guān)，這類腫瘤具有多個cpg島同時甲基化的特征。與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌相比，近端腸癌的DNA高度甲基化率提高4-13倍。因此，根據(jù)CIMP、MSI、CIN等分子特征，CRC可以分為兩個類型，一類是CIMP+/MSI+腫瘤，主要存在于右半結(jié)腸；另一類是CIN腫瘤，主要存在于左半結(jié)腸?；熋舾械姆肿訕?biāo)志的篩選研究發(fā)現(xiàn)，MSI陽性患者對5-氟脲嘧啶(5FU)為基礎(chǔ)化療的獲益較大，由于幾乎所有MSI陽性腫瘤均來自近端結(jié)腸，所以右半結(jié)腸癌的化療獲益大于左半結(jié)腸癌。右半結(jié)腸癌的特征是：基因組更穩(wěn)定，二倍體DNA，穩(wěn)定的核型，c-myc調(diào)控正常，雜合缺失（LoH）少、TP53突變<50%，2%-3%MSI，3%-10%CIMP。多見于年齡輕、男性患者，粘液腺癌少見，5FU獲益有限。術(shù)后輔助化療對左、右半結(jié)腸癌患者預(yù)后的影響有差異嗎？Meguid等報道右半結(jié)腸癌對II-IV期患者預(yù)后的影響逐步遞增。其中II期右半結(jié)腸癌的預(yù)后好于左半結(jié)腸癌，III期相當(dāng)，但I(xiàn)V期相反。原發(fā)灶姑息性切除后，右半結(jié)腸癌患者的預(yù)后比左半結(jié)腸癌明顯差，但R0切除或不切除患者則左、右半結(jié)腸的預(yù)后無差異。為何原發(fā)灶切除的多少會影響左、右半結(jié)腸癌的預(yù)后？原因可能是R0切除后消除了左、右半結(jié)腸生物學(xué)行為的差異。姑息性切除比R0切除患者的分期更晚，原發(fā)灶姑息性切除后，殘留病灶保留了這種差異的特性。對于不可切除的患者，因為原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同時存在，其危害程度稀釋了左、右半結(jié)腸生物學(xué)差異對預(yù)后的影響。而對于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，如果僅作轉(zhuǎn)移灶切除，左、右半結(jié)腸癌患者的5年生存率分別是73.6%和58.3%(P=0.39)；做肝轉(zhuǎn)移灶切除±化療的中位OS都是6.2年(P=0.32)。接受化療±轉(zhuǎn)移灶切除者，左、右半結(jié)腸癌的mOS分別是29.4月和18.2(P<0.001)；單純化療的mOS分別是15.3月和10.7月(P<0.001)。無論是單純手術(shù)、還是手術(shù)聯(lián)合化療，左、右半結(jié)腸癌患者肝轉(zhuǎn)移灶切除后的OS無顯著差異的結(jié)果說明，轉(zhuǎn)移灶的切除似乎稀釋了左、右半結(jié)腸癌之間的差異。兩個前瞻性臨床研究表明，II、III期結(jié)腸癌患者在FOLFOX輔助治療失敗后的OS比單用5FU失敗后的患者短。其中，MOSAIC研究中FOLFOX組患者從輔助治療失敗到死亡的時間是21個月，5FU組是24個月。以往把這種差異歸結(jié)為FOLFOX輔助治療失敗后，再次應(yīng)用該方案的有效率更低，可使用的方案少，所以O(shè)S較短。現(xiàn)在有另一種解釋是，F(xiàn)OLFOX耐藥腫瘤細(xì)胞的特性與5FU耐藥細(xì)胞不同。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑耐藥細(xì)胞株出現(xiàn)上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的特性，具有更強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，在FOLFOX輔助治療失敗后，這些腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致復(fù)發(fā)率升高。Andreous等認(rèn)為，異時性肝轉(zhuǎn)移(CLM)灶的行為與原發(fā)灶術(shù)后是否接受輔助化療、是接受FOLFOX還是5-FU有很大的關(guān)系。他們對341例出現(xiàn)CLM的分析表明，原發(fā)灶根治術(shù)后曾接受FOLFOX輔助化療患者的預(yù)后比僅接受5FU輔助化療或不接受輔助化療患者明顯更差，其中3年的DFS率依次為14%、38%和45%（P<0.0001）；3年的OS率依次為58%、70%和84%（P=0.002）。在奧沙利鉑之前的年代，文獻(xiàn)報道的CLM患者的3年DFS和OS分別是46%-62%和64%-75%，有了奧沙利鉑開始，III期患者在出現(xiàn)CLM后的自然病程卻有所縮短。他們認(rèn)為，根治術(shù)后FOLFOX比單純5FU輔助化療能阻止或延遲更多患者的CLM，但同時導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶更高的基因突變，選擇出對奧沙利鉑耐藥、行為更加惡性的克隆，導(dǎo)致即使在CLM切除之后，患者的OS和DFS更差。他們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，210例患者中，不同方案輔助化療后發(fā)生體細(xì)胞基因突變的比例不同（FOLFOX 57%，5FU 29%，未化療32%，P=0.011）。突變包括KRAS、BRAF、NRAS、CTNNB1、FBWX7和PIK3CA。其中，KRAS突變是主要原因(P=0.008)。EPOC研究入組342例初始可切除的肝轉(zhuǎn)移CRC，結(jié)果與單純手術(shù)切除的患者相比較，圍手術(shù)期接受FOLFOX4的PFS提高8.1%(P=0.041)。對于能夠手術(shù)切除的303例肝轉(zhuǎn)移患者，F(xiàn)OLFOX4提高PFS 9.2%(P=0.025)。在此基礎(chǔ)上，NEW EPOC研究[10]在可切除肝轉(zhuǎn)移KRAS野生型CRC患者中，比較了接受化療和化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的PFS，結(jié)果卻令人意外，化療聯(lián)合西妥昔組的PFS卻明顯短于單純化療組(14.1 vs.20.5月，P=0.030)。該研究受到諸多的質(zhì)疑，但是一個可能的影響因素是術(shù)后輔助化療方案對西妥昔單抗療效的影響。左、右半結(jié)腸癌對靶向藥物的敏感性存在差異嗎？既然左、右半結(jié)腸癌的基因突變不同，那么是否對靶向藥物的療效會產(chǎn)生影響呢？CO-17試驗是早在無RAS證據(jù)的時候開展的一項III期臨床研究，該研究證明了西妥昔單抗三線治療轉(zhuǎn)移性CRC的效果。此研究后續(xù)的分層分析證明，與安慰劑相比較，西妥昔顯著延長左半結(jié)腸癌患者的PFS（5.8 vs.1.8月，P≤0.001），不能延長右半結(jié)腸患者的PFS（1.9 vs.1.9月，P=0.26）。這是因為左、右半結(jié)腸癌的RAS突變率不同導(dǎo)致的嗎？AIO KRK-0104[11]調(diào)查了西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+卡培他濱、或聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱一線治療mCRC的效果。對左、右半結(jié)腸的分層分析表明，即使在KRAS野生型患者中，左半結(jié)腸癌患者的OS明顯長于右半結(jié)腸癌患者（P=0.016）。說明西妥昔治療左、右半結(jié)腸癌的療效差異存在其他的影響因素。左、右半結(jié)腸癌除了在基因變異和表觀遺傳上存在差異之外，有研究認(rèn)為，結(jié)腸癌不同部位表達(dá)VEGF-A的水平也存在差異。遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸癌的VEGF-A表達(dá)水平高于近端結(jié)腸癌。Bendardaf等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CAPEOX+貝伐珠單抗治療的患者中，與盲腸和升結(jié)腸癌相比較，乙狀結(jié)腸和直腸癌的中位PFS(9.3 vs.7.2月)和OS(23.5 vs.13.0月)顯著延長。他們認(rèn)為，這是因為左半結(jié)腸和直腸癌屬于VEGF依賴型的腫瘤，貝伐珠單抗的作用靶點VEGF-A表達(dá)較高，所以貝伐珠單抗的靶向性更強(qiáng)。早在AVF2107g研究的亞組分析中，研究者就注意到，與單純的IFL化療相比，IFL聯(lián)合貝伐珠單抗在直腸癌的生存獲益更大（24.2 vs.14.9月，HR,0.47），而在結(jié)腸癌的獲益較?。?9.5 vs.15.7月，HR=0.74）?？傊?，左、右半結(jié)腸的胚胎起源不同，環(huán)境致癌物不同，導(dǎo)致左、右半結(jié)腸的生物學(xué)特性如MSI、CpG島甲基化、BRAF等基因的變異頻率不同。這些基因表達(dá)和突變的差異，影響了化療和分子靶向藥物的效果，導(dǎo)致左、右半結(jié)腸癌的預(yù)后不同。最近發(fā)現(xiàn)，從直腸到升結(jié)腸癌的MSI陽性、CpG島甲基化和BRAF突變都呈明顯的線性升高，說明CRC的分子病理變化是一個連續(xù)、漸進(jìn)的改變，需要對全結(jié)直腸以及相應(yīng)部位的腫瘤進(jìn)行更加精細(xì)的分子分型，才能明確腫瘤的原發(fā)部位與治療效果、患者預(yù)后的關(guān)系。