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疾病： 多發(fā)性骨髓瘤
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多發(fā)性骨髓瘤科普知識 查看全部

便血的老太太竟然是得了骨髓瘤這是個下級醫(yī)院轉(zhuǎn)上來的老太太，農(nóng)民。以便血半年余、加重半月為主訴就診于我院。家族史其父親曾患食管癌，在當?shù)蒯t(yī)院就診時擬行胃腸鏡檢查明確消化道出血的原因，但是因為病人腹脹，難以口服清腸藥物而未能行此檢查，是故當?shù)蒯t(yī)院建議患者至我院繼續(xù)治療。入院后我們詳細詢問病史發(fā)現(xiàn)，患者目前不僅存在鮮血便（少量）、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀，血常規(guī)有貧血（血紅蛋白89g/L），還有體重減低的情況。進一步完善常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)患者白蛋白降低，CA-125升高，葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素升高，腹部平掃+增強CT可見胃竇、直腸及部分結腸壁水腫增厚，似乎一切證據(jù)都指向了消化系統(tǒng)疾??！下一步改怎么辦呢？我們總結了診治病人“套路”，查詢其中有關貧血病因的部分：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽!貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲??；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結和骨髓瘤。通過詢問病史，造血原料問題不大，結合腹部CT，還有體重下降，消化道腫瘤可能性很大，于是我們給她做了胃腸鏡檢查，結果僅僅發(fā)現(xiàn)胃竇、降結腸、乙狀結腸潰瘍，這些表現(xiàn)無法解釋患者的貧血病因，她的消化道出血量與貧血程度不能互相支持，似乎這個病人診斷不算明確。繼續(xù)按照貧血套路思考，進入第三關，這個病人不能除外骨髓造血系統(tǒng)的疾病，于當天聯(lián)系血研所，進行了骨髓穿刺檢查。第二天初步的結果提示患者骨髓可見異常漿細胞，提示：MM-骨髓象，這應該是多發(fā)骨髓瘤，接著我們完善相關的其他檢查，化驗血清蛋白電泳回示血清游離輕鏈、免疫球蛋白A明顯升高。診斷明確了，這個便血的老太太原來是并不多見的多發(fā)性骨髓瘤，于是我們把患者轉(zhuǎn)到了血液病科行進專業(yè)的治療了。查閱文獻后發(fā)現(xiàn)，以消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的多發(fā)性骨髓瘤診斷十分困難，國內(nèi)外報道甚少，既往研究提及多發(fā)性骨髓瘤消化道出血行胃腸鏡檢查多可見消化道潰瘍，且貧血程度一般不重，與本病人相符，但目前對多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)消化道潰瘍出血的具體機制仍不清，對其預后也未進行大樣本量臨床研究進一步明確。這個患者診斷太困難了，她開始以便血、貧血為首發(fā)癥狀，很容易讓人直接就沖著便血去了！稍不注意就會掉入慣性思維的陷阱，延誤診斷而耽誤患者治療！慶幸的是我們有套路，摒棄了頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳的習慣，根據(jù)套路來逐步分析，才避免了可能的誤診漏診。
難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤治療新選擇：CAR-T細胞療法與雙抗藥物治療的綜合分析在多發(fā)性骨髓瘤的治療領域中，難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的治療一直是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著免疫治療技術的飛速發(fā)展，CAR-T細胞療法和雙特異性抗體（雙抗）作為前沿的治療手段嶄露頭角，為RRMM患者帶來了新的希望。然而，在實際臨床應用中，如何選擇合適的治療方案并非易事，需要綜合考慮多方面的因素。為了幫助醫(yī)療工作者和患者在治療決策中做出更明智的選擇，我們結合了豐富的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及權威的指南推薦，從療效、安全性、可及性和治療策略等多個關鍵角度，對CAR-T細胞療法和雙抗療法進行了全面且深入的綜合分析。一、療效對比1.緩解深度與持久性?CAR-T療法：在末線治療中展現(xiàn)出卓越的緩解率和深度。例如，全人源BCMACAR-T（伊基奧侖賽）的總緩解率（ORR）高達96.1%，完全緩解率（CR）達到77.7%，中位無進展生存期（PFS）為17.2個月。雙靶點CAR-T（如BCMA/CD19）的表現(xiàn)同樣出色，PFS可達19.7個月，嚴格完全緩解率（sCR）達36%。?雙抗療法：以BCMA/CD3雙抗（如埃納妥單抗）為例，ORR約為70%-80%，中位PFS為17.2個月，中位總生存期（OS）為24.6個月。然而，其完全緩解率顯著低于CAR-T療法，約為20%-30%。2.耐藥與復發(fā)機制CAR-T療法通過精準靶向BCMA等抗原，直接高效地清除腫瘤細胞。然而，部分患者可能由于抗原逃逸現(xiàn)象（如BCMA表達下調(diào)）而導致疾病復發(fā)。相比之下，雙抗療法通過激活T細胞間接殺傷腫瘤細胞，在一定程度上可能延緩耐藥的發(fā)生，但往往需要長期用藥以維持療效。二、安全性及耐受性1.CAR-T療法?主要面臨的風險是細胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率>90%）和神經(jīng)毒性（約4%-30%）。嚴重（≥3級）CRS的發(fā)生率約為8%-10%，需要在專業(yè)的醫(yī)療中心進行全程管理，以有效地控制風險。例如，某些患者在接受CAR-T治療后可能出現(xiàn)高熱、低血壓等CRS癥狀，需要及時的對癥治療。?此外，部分患者由于T細胞功能低下或CAR-T細胞制備失敗（約10%），無法順利接受該治療。2.雙抗療法?CRS的發(fā)生率相對較低（約30%-50%），且多數(shù)為輕中度，神經(jīng)毒性罕見（<5%）。作為“現(xiàn)貨型”藥物，無需針對個體進行復雜的制備過程，患者的耐受性更好。三、指南與會議共識推薦1.NCCN指南（2025）：強烈推薦CAR-T用于至少接受過三線治療的RRMM患者（1類證據(jù)），將其視為一種重要的治療選擇。而雙抗（如BCMA/CD3雙抗）則被作為二線或三線治療的補充方案。2.ESMO指南（2024）：著重強調(diào)了CAR-T療法在實現(xiàn)深度緩解方面的顯著優(yōu)勢，但同時也建議對于體能狀態(tài)較差或存在嚴重合并癥的患者，優(yōu)先考慮選擇雙抗療法。3.ASH/EHA會議進展：?CAR-T聯(lián)合自體移植（ASCT）：相關研究顯示，ASCT預處理能夠有效地改善腫瘤微環(huán)境，序貫進行CAR-T治療可使高?；颊叩腜FS延長至24個月以上。例如，在一項臨床研究中，接受了ASCT預處理和后續(xù)CAR-T治療的高危RRMM患者，其生存獲益明顯增加。?雙抗維持治療：在CAR-T療法達到深度緩解后，使用雙抗進行維持治療能夠進一步延長緩解期，降低復發(fā)風險。四、臨床決策的關鍵考量1.疾病侵襲性：?對于高腫瘤負荷或疾病進展迅速的患者，CAR-T療法因其能夠快速實現(xiàn)深度緩解，應作為首選。?而對于低侵襲性的患者，雙抗療法因其相對較低的短期毒性風險，可能是更合適的選擇。2.患者特征：?年齡與體能狀態(tài)：老年患者或身體較為虛弱的患者通常對雙抗療法的便捷性和低毒性具有更好的耐受性。?經(jīng)濟與可及性：CAR-T療法的成本高昂（約百萬元），相比之下，雙抗的價格相對較低，且納入醫(yī)保的可能性更高，這在一定程度上影響了患者的選擇。3.治療目標：?若患者追求治愈的潛能或期望獲得長期無治療間隔（TFI），CAR-T療法可能是更優(yōu)的選擇。?若患者更注重維持生活質(zhì)量和長期的疾病管理，雙抗療法因其使用的靈活性可能更符合需求。五、未來方向與聯(lián)合策略1.序貫治療：先通過CAR-T療法誘導深度緩解，之后采用雙抗維持治療以清除微小殘留病灶（MRD），有望進一步提高療效并降低復發(fā)風險。2.雙靶點CAR-T：如BCMA/CD19雙靶點的設計，能夠減少抗原逃逸的發(fā)生，從而延長PFS至近20個月，為患者帶來更持久的緩解。3.通用型CAR-T：目前仍處于臨床試驗階段，其目標是降低治療成本并擴大適用人群，使更多患者受益。結論?優(yōu)選CAR-T：適用于體能狀態(tài)良好、追求深度緩解及長期生存的患者，尤其是年輕或高危人群。?優(yōu)選雙抗：適用于老年、合并癥多、經(jīng)濟受限或需要快速治療的患者。?聯(lián)合策略：未來的治療趨勢可能是CAR-T與雙抗的序貫使用或聯(lián)合應用，同時結合ASCT等傳統(tǒng)治療手段，為患者量身定制個體化的治療路徑。在實際治療過程中，需要根據(jù)患者的具體情況、治療中心的經(jīng)驗以及藥物的可及性進行綜合決策，并密切參考最新的臨床研究動態(tài)，及時調(diào)整治療方案，以實現(xiàn)最佳的治療效果和患者生存質(zhì)量的提升。
不同危險分層下多發(fā)性骨髓瘤維持治療的優(yōu)化策略多發(fā)性骨髓瘤是一種復雜且異質(zhì)性強的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方案的選擇在很大程度上取決于患者的危險分層。隨著醫(yī)學研究的不斷深入和檢測技術的日益精進，對于多發(fā)性骨髓瘤危險分層的認識以及相應的維持治療策略也在持續(xù)更新和優(yōu)化。為了給患者提供更精準、有效的治療，我們綜合了NCCN指南、ESMO指南、梅奧診所的推薦意見，以及ASH、ASCO等重要會議的研究進展，對不同危險分層下多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案進行了深入分析，旨在為臨床實踐提供更具指導意義的參考。一、危險分層系統(tǒng)的更新與定義1.分層系統(tǒng)演變1）ISS分期：依據(jù)血清β2-微球蛋白（β2-MG）和乳酸脫氫酶（LDH）水平進行劃分，分為Ⅰ期（β2-MG低于3.5mg/L且LDH正常）、Ⅱ期（處于Ⅰ期和Ⅲ期之間）、Ⅲ期（β2-MG達到或超過5.5mg/L或者LDH升高）。2）R-ISS分期：將ISS分期、LDH以及細胞遺傳學異常（如del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）進行整合，以實現(xiàn)風險的細化，其中R-ISSIII期被界定為高危。3）R2-ISS分期（2024版NCCN新增）：通過構建評分系統(tǒng)（0-5分），把患者分為低、中低、中高、高風險四類，綜合考量LDH、ISS分期以及特定的遺傳學異常（如1q21擴增）。2.高危因素定義?細胞遺傳學高危：包括del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q21擴增（達到或超過3拷貝）、TP53突變等。?臨床高危：存在髓外病變（EMD）、循環(huán)漿細胞占比達到或超過5%、處于R-ISSIII期、早期復發(fā)（移植后2年內(nèi)或者非移植患者18個月內(nèi)復發(fā)）等情況。二、不同危險分層的維持治療策略1.標?；颊撸≧-ISSI/II期或R2-ISS低/中低風險）1）首選方案：來那度胺（Lenalidomide）單藥2）證據(jù)支撐：CALGB100104和IFM2005-02研究表明，標?；颊卟捎脕砟嵌劝愤M行維持治療，能夠?qū)⒅形粺o進展生存期（PFS）延長至41-52個月，5年總生存率（OS）超過80%。3）劑量調(diào)整：推薦劑量為10-15mg/天，連續(xù)用藥21天/28天為一個周期，同時依據(jù)血常規(guī)檢查結果和患者的耐受性進行相應調(diào)整。3）停藥時機：倘若能夠持續(xù)保持MRD陰性達到3年及以上，可考慮暫停用藥并進行密切觀察。2.中高?；颊撸≧-ISSII期伴有1q21擴增或R2-ISS中高風險）聯(lián)合方案優(yōu)化：?來那度胺+蛋白酶體抑制劑（PI）：例如伊沙佐米（Ixazomib），適用于對硼替佐米不耐受或者存在較高周圍神經(jīng)病變（PN）風險的患者，能夠?qū)FS延長至30-36個月。?達雷妥尤單抗（Dara）單藥或聯(lián)合：NCCN指南推薦Dara聯(lián)合來那度胺用于伴有1q21擴增的患者，GRIFFIN研究顯示聯(lián)合方案能夠降低79%的復發(fā)風險，并將MRD陰性率提升至64%。3.高?；颊撸≧-ISSIII期、R2-ISS高風險、擁有2個及以上高危遺傳學異常）1）強化維持方案：?Dara+來那度胺+PI四藥方案：基于MASTER和GRIFFIN研究，四藥聯(lián)合（例如Dara-KRd）并序貫自體移植（ASCT），能夠使MRD陰性率達到94%，24個月的PFS率達到87%。2）雙次移植+持續(xù)Dara維持：IFM2018-04研究表明，經(jīng)過雙次ASCT后采用Dara維持治療，能夠顯著延長患者的生存期，24個月的OS率達到94%。3）新型免疫療法：在ASH2023年會上，CAR-T（例如cilta-cel）或雙特異性抗體（例如Teclistamab）展示出了對于伴有髓外病變患者的顯著療效，NCCN指南將其列為復發(fā)難治患者的首選治療方案。4.超高?；颊撸{細胞白血病、伴有TP53突變或者擁有3個及以上高危因素）個體化探索性方案：1）BCMA靶向療法聯(lián)合維持：例如GC012FCAR-T在I期研究中實現(xiàn)了100%的MRD陰性，中位緩解持續(xù)時間尚未達到。2）四藥誘導+移植+鞏固：在OPTIMUM/MUK9研究中，Dara聯(lián)合CVRd序貫ASCT后持續(xù)進行Dara-R維持，能夠改善患者的生存狀況。三、MRD指導的動態(tài)治療調(diào)整1.MRD陰性的臨床意義持續(xù)的MRD陰性（達到或超過12個月）與PFS/OS存在顯著的相關性。MASTER研究提示，對于標?；颊呖梢灾鸩浇档椭委煆姸龋欢鴮τ诔呶；颊邉t需要維持強化治療方案。2.檢測技術與頻率推薦采用多參數(shù)流式（MFC）或者二代測序（NGS），檢測的敏感性需要達到10??-10??，每6-12個月進行一次監(jiān)測。四、支持治療與長期管理1.骨病管理：雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）或者地舒單抗持續(xù)使用2年，后續(xù)依據(jù)骨密度情況進行調(diào)整。2.感染預防：定期監(jiān)測免疫球蛋白水平，在必要時使用長效抗生素或者靜脈丙種球蛋白。五、未來方向與研究熱點1.MRD驅(qū)動的精準治療：探索對于持續(xù)MRD陰性患者實施“治療假期”的可能性。2.新型靶向藥物：例如GPRC5D雙抗（塔奎妥單抗）已獲批用于三線治療，為復發(fā)患者提供了新的治療選擇。3.聯(lián)合免疫療法：CD38單抗聯(lián)合CAR-T或者雙抗的序貫方案正在臨床試驗當中?？偨Y?標危患者：主要以來那度胺單藥治療，密切關注MRD狀態(tài)以確定停藥時機。?高?；颊撸盒枰獜娀委煼桨福―ara+來那度胺±PI），結合移植和新型免疫療法。?動態(tài)調(diào)整：以MRD作為核心指標，實現(xiàn)個體化治療的降級或者強化。?指南一致性：NCCN與梅奧指南均著重強調(diào)高危患者應盡早使用CD38單抗，而ESMO指南支持MRD導向的治療策略。未來隨著BCMA/GPRC5D靶向藥物以及CAR-T療法的廣泛應用，高?；颊叩纳娼Y局有望得到進一步的改善。