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專家論壇 | 對保膽取石歷史和現(xiàn)狀再認知 原創(chuàng) 王 向，張永杰 中國實用外科雜志 對保膽取石歷史和現(xiàn)狀再認知 王 向，張永杰 中國實用外科雜志,2021,41(6):662-667 摘要 近年來，盡管腹腔鏡膽囊切除術(shù)已成為治療膽囊結(jié)石的主流術(shù)式，內(nèi)鏡保膽取石手術(shù)在某些醫(yī)院仍頗為流行。從歷史和實踐來看，內(nèi)鏡保膽取石并未體現(xiàn)外科技術(shù)的突破，反而可能違背了膽囊結(jié)石的醫(yī)療原則。行保膽取石的病人選擇及操作的合理性均存疑問，諸多臨床研究的規(guī)范性、科學(xué)性欠妥，且術(shù)后長期隨訪數(shù)據(jù)匱乏，相關(guān)醫(yī)生對繼發(fā)膽囊癌變的問題普遍認識不足，更有一些醫(yī)生及媒體對其進行夸大甚至錯誤的宣傳。作為一項理念和技術(shù)均不成熟的外科操作，該術(shù)式目前尚不能作為膽囊結(jié)石治療的規(guī)范手段，需醫(yī)患雙方謹慎選擇。 基金項目：2021年上海市青年科技英才揚帆計劃(No.21YF1458500） 作者單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院膽道二科，上海200438 通信作者：張永杰，E-mail：yongjie_zh@outlook.com 膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。從1882年德國學(xué)者Carl Langenbuch完成世界首例開腹膽囊切除術(shù)治療膽囊結(jié)石開始，膽囊切除逐漸成為膽囊結(jié)石等膽囊良性疾病的標準治療手段，這期間經(jīng)歷了百余年的大浪淘沙和自我革命［1］。20世紀50~70年代，藥物溶石療法曾風(fēng)靡一時。1972年，梅奧醫(yī)院的Danzinger等［2］在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了7例口服鵝去氧膽酸治療膽囊結(jié)石病人的經(jīng)驗。但隨即藥物溶石的大型隨機對照臨床試驗卻帶來了失望結(jié)果，即使在口服鵝去氧膽酸750 mg/d治療膽囊結(jié)石的病人中，2年的完全溶石率僅為13.5%［3］。20世紀80年代末，慕尼黑大學(xué)的學(xué)者又率先嘗試體外震波碎石治療膽囊結(jié)石，相關(guān)經(jīng)驗相繼在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，似乎又為膽囊結(jié)石的非手術(shù)治療帶來了希望［4-5］。然而，因治療后結(jié)石殘留及復(fù)發(fā)率較高、需長期口服利膽藥物維持，該技術(shù)未能成為主流［6］。1987年，Mouret完成第1例腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）并迅速普及推廣，其安全性及有效性得到臨床試驗的廣泛認可，尤其因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等特點，LC逐漸被公認為膽囊結(jié)石的金標準術(shù)式［7］。 長期以來，僅去除結(jié)石、不切除膽囊是無數(shù)病人的美好愿望。藥物溶石、震波碎石莫不如此，但均因治療效果不確切，漸漸被歷史淘汰。然而，近年來，保膽取石的術(shù)式在某些醫(yī)院頗為流行，吸引了許多病人筆者認為，應(yīng)當(dāng)從科學(xué)證據(jù)出發(fā)，客觀評價這一術(shù)式。 1 保膽取石術(shù)式的形成、發(fā)展和探索 首先，保膽取石是一項有著300余年歷史的古老術(shù)式，遠比膽囊切除術(shù)歷史久遠。在1882年Langenbuch完成膽囊切除之時，英國著名的外科先驅(qū)Lawson Tait作為膽囊切開取石的引領(lǐng)者，就曾對其竭力反對［8］。歷經(jīng)近30年的爭議，1911年，Mayo［9］在JAMA雜志系統(tǒng)論述了膽囊結(jié)石的診斷與治療，并指出膽囊結(jié)石可引發(fā)癌變，此后，開腹膽囊切除逐漸成為膽囊結(jié)石治療的主流術(shù)式。然而，膽囊切開取石仍有同時開展。據(jù)統(tǒng)計，從1952—1988年間，共有23項研究納入2053例病人行開腹膽囊切開取石，總體結(jié)石復(fù)發(fā)率約為34.6%，但由于隨訪數(shù)據(jù)不全，無法確定復(fù)發(fā)的具體時限［10］。 20世紀80年代中期，英國泌尿外科醫(yī)生Wickham率先開展了經(jīng)皮腎鏡治療腎結(jié)石的技術(shù)，并首次提出了“最少侵襲手術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）”的概念［11］。在此時代背景下，有學(xué)者在思索是否能使用經(jīng)皮腎鏡類似的技術(shù)來處理膽囊結(jié)石。1985年，日本和美國醫(yī)生幾乎同時報道了經(jīng)皮穿刺入路膽囊造口取石的病例，均為一期建立膽囊穿刺通道，二期進行取石［12-13］。1986年，Wickham和消化外科醫(yī)生Russell合作，首次使用經(jīng)皮腎鏡等器械為膽囊結(jié)石病人一期行經(jīng)皮穿刺造口取石。1988年，該團隊總結(jié)了7例病人治療經(jīng)驗，發(fā)表于British Medical Journal雜志［10］。 IDEAL（Idea，Development，Exploration，Assessment，and Long-term follow up）框架是目前全球應(yīng)用最為廣泛的外科創(chuàng)新技術(shù)評價方法。它將外科技術(shù)的發(fā)展分為4個階段：（1）思路形成階段。（2a）發(fā)展階段；（2b）探索階段。（3）評估解讀。（4）長期隨訪階段［14］。以此為標準，上述階段可歸為保膽取石思路形成的第一階段。 1989年，英國廣播公司（BBC）的科普紀錄片“Keyhole Surgery”對Wickham的團隊進行了采訪報道［15］，一度引發(fā)了風(fēng)潮，更多的醫(yī)學(xué)中心投身其中，內(nèi)鏡保膽取石也進入了發(fā)展（2a）和探索（2b）階段。梅奧醫(yī)院、貝勒醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等相繼報道了內(nèi)鏡保膽取石的經(jīng)驗［16-18］。British Medical Journal、Gut等也頻頻報道相關(guān)研究結(jié)果［19-20］，取石器械和設(shè)備被不斷研發(fā)。我國于1992年引進并開展此技術(shù)［21］。 2 保膽取石的長期隨訪及評價 隨著技術(shù)推廣，內(nèi)鏡保膽取石技術(shù)進入了評估解讀和長期隨訪階段（phase 3~4），術(shù)后的結(jié)石復(fù)發(fā)問題也逐漸引起關(guān)注。英國Middlesex醫(yī)院（即Wickham所在醫(yī)院）的Donald等［22］報道了100例保膽取石病人，平均隨訪時間為26個月（3~50個月），總體結(jié)石復(fù)發(fā)率為31%。1994年，賓夕法尼亞大學(xué)McDermott 等［23］報告了 32 例病人行內(nèi)鏡保膽取石，23例隨訪1年以上，16%癥狀復(fù)發(fā)，22%結(jié)石復(fù)發(fā)。1999年，F(xiàn)rimberger等［24］報告了66例腹腔鏡保膽取石術(shù)，其中對50例隨訪1~5年，10例（20%）復(fù)發(fā)。2007年，原中國人民解放軍309醫(yī)院報道了439例內(nèi)鏡保膽取石的病人，隨訪10年，182例（41.5%）結(jié)石復(fù)發(fā)［25］。 幾乎在同一時期，LC治療膽囊結(jié)石在更大范圍內(nèi)得到推廣普及。1995年，9年前曾參與完成首例內(nèi)鏡保膽取石的Russell醫(yī)生在參編的一本專著中這樣寫道：“經(jīng)皮內(nèi)鏡保膽取石的復(fù)發(fā)率不確定，相比于LC，在膽囊結(jié)石治療中地位微弱”。多年以后，有研究者對幾位內(nèi)鏡保膽取石先驅(qū)進行了跟蹤報道并回顧了他們的研究歷程，發(fā)現(xiàn)他們多年以后均已放棄保膽相關(guān)研究，投向新的領(lǐng)域［15］。2015年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了膽囊良性疾病的外科治療策略的綜述，對保膽取石只字未提［7］。在膽囊結(jié)石診治相關(guān)的權(quán)威臨床指南，如歐洲肝病學(xué)會指南、東京TG18指南等，對保膽取石均未提及［26-27］。然而，有趣的是，30年前在國外興起并被逐漸淘汰的技術(shù)，現(xiàn)在成了我國一些機構(gòu)頗為流行的膽囊結(jié)石治療方案，部分醫(yī)生利用新一代的內(nèi)鏡及腹腔鏡裝備、器械進行保膽取石，大有欲與LC技術(shù)分庭抗禮之勢。 3 我國內(nèi)鏡保膽取石現(xiàn)狀及研究分析 3.1 我國內(nèi)鏡保膽取石現(xiàn)狀 2010年，王惠群等［21］分析了截至2009年發(fā)表的53篇內(nèi)鏡保膽取石的中文文獻，展示了保膽取石臨床應(yīng)用的基本分布狀況。該組文獻中，12篇來自7所省部級醫(yī)院，報道了1620例病人；33篇來自14所地市級醫(yī)院，包含了1968例病人；8篇來自縣區(qū)級醫(yī)院，涉及866例病人。由此可見，內(nèi)鏡保膽取石技術(shù)是以地市、縣區(qū)級基層醫(yī)院開展為主。筆者在論文標題中以“保膽取石”為關(guān)鍵詞檢索了中國知網(wǎng)2010—2021年間文獻，數(shù)量達1430篇，發(fā)表單位仍以基層醫(yī)院為主。與之相比，在論文標題中以“cholecystolithotomy”和“gallbladder-preserving”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，2010—2021年間僅有31篇文獻，其中23篇來自我國。 保膽取石由國外學(xué)者首創(chuàng)并逐漸拋棄，但在引入我國后卻得以“發(fā)揚光大”，這一巨大反差值得關(guān)注與思考。 3.2 我國保膽取石認知及技術(shù)缺陷總體分析 重新審視保膽取石的相關(guān)文獻，筆者發(fā)現(xiàn)有諸多問題值得進一步商榷，主要包括以下幾個方面：（1）相關(guān)醫(yī)生及媒體對保膽取石的宣傳和解讀有失偏頗。（2）保膽取石的病人選擇及手術(shù)操作的合理性存疑。（3）保膽取石相關(guān)臨床論文的規(guī)范性、科學(xué)性欠妥非個別現(xiàn)象。（4）保膽取石術(shù)后長期隨訪數(shù)據(jù)仍然匱乏，對繼發(fā)癌變的問題認識不足。 首先，我國病人和家屬對“微創(chuàng)”概念存在普遍的認知“偏離”?！拔?chuàng)”一詞是Wickham提出的“minimally invasive surgery”一詞的翻譯，現(xiàn)有中文電子文獻數(shù)據(jù)庫中最早提及“微創(chuàng)”一詞來源于一篇關(guān)于經(jīng)膽囊鏡取石的譯文［28］。筆者認為，該詞的確切含義應(yīng)是“最少侵襲手術(shù)”，將其翻譯為“微創(chuàng)”，多年來已造成病人甚至業(yè)界對相應(yīng)創(chuàng)傷范圍和程度的誤解與曲解。筆者曾對就診的病人及家屬進行調(diào)查，許多人認為“微創(chuàng)”就是基本無創(chuàng)或創(chuàng)傷極小，導(dǎo)致了概念認知的極大偏倚。以此推論，LC是“微創(chuàng)”，那么保膽取石就接近“無創(chuàng)”了。更令人擔(dān)憂的是，以保膽取石為由頭在網(wǎng)絡(luò)媒體上的諸多推介，客觀存在誤導(dǎo)膽石病合理治療的狀況。至于許多宣傳資料里經(jīng)常提及黃志強院士支持保膽取石的說辭，源于其給2007年“全國首屆內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石學(xué)術(shù)大會”的題詞：要重視膽囊功能的探索和研究，應(yīng)用高科技新技術(shù)探索膽囊結(jié)石和膽囊息肉的治療。黃志強院士這句鼓勵研究膽囊功能的題詞顯然被曲解、亂用了。此外，還有人利用“膽”作為六腑之一的中醫(yī)概念，為保膽取石站臺［29］。中醫(yī)理論有著幾千年的積淀支撐，中醫(yī)體系內(nèi)“膽”的概念絕非膽囊這一解剖結(jié)構(gòu)所能涵蓋，以“六腑”理論為該術(shù)式尋找歷史依據(jù)不僅有生搬硬套的嫌疑，還可能干擾國際學(xué)術(shù)界對中醫(yī)理論的正確認知。 其次，保膽取石絕不可能做到所謂的“無創(chuàng)”。鏡下取石操作可能造成膽囊黏膜損傷，部分病例還須撕開或切開黏膜取石，膽囊亦需建立創(chuàng)口并縫合，這些局部創(chuàng)傷、炎癥滲液及瘢痕會不會成為結(jié)石復(fù)發(fā)甚至癌變的始動因素？在取石、碎石過程中存在結(jié)石碎片進入膽總管的風(fēng)險，即使膽道鏡可以進行進一步檢查和清理，但手術(shù)的復(fù)雜性明顯增加，對器械也有更多的要求。與LC相比，行保膽取石的病人需同樣面臨全身麻醉和手術(shù)的相關(guān)風(fēng)險（膽囊穿孔、感染、膽漏、切口并發(fā)癥等）。此外，尚無研究結(jié)果證明，取出結(jié)石后，膽囊的炎癥過程及結(jié)果可以逆轉(zhuǎn)。近年來已出現(xiàn)保膽取石后膽囊癌變的事實，必須予以重視。 再者，保膽取石手術(shù)的病例選擇尚缺乏科學(xué)性較強的證據(jù)。長期以來，無癥狀膽囊結(jié)石應(yīng)如何處理存在較大爭議。2016年的歐洲肝病學(xué)會指南中指出，整體而言，無癥狀膽囊結(jié)石人群隨訪20年，80%的病人可仍無癥狀表現(xiàn)，每年出現(xiàn)癥狀的比例為1%～4%，因此不推薦行預(yù)防性膽囊切除術(shù)，定期隨訪復(fù)查即可［26］。目前，通常僅建議具有明確高危癌變因素的無癥狀膽囊結(jié)石病人（如瓷化膽囊、膽囊結(jié)石直徑＞3 cm等）切除膽囊。然而，臨床實踐中經(jīng)常會遇到部分普通膽囊結(jié)石病人，長年無主觀不適，飲食起居正常，但一旦出現(xiàn)臨床癥狀便診斷為膽囊癌晚期，使對無癥狀膽囊結(jié)石僅需隨訪觀察的策略遭受嚴重質(zhì)疑?？梢?，如何處理無癥狀膽囊結(jié)石仍有許多科學(xué)問題需要回答。保膽取石常用于無癥狀膽囊結(jié)石治療，既不符合現(xiàn)有指南，也未對避免或減少膽囊炎、膽囊結(jié)石嚴重后期病癥提供可驗證的依據(jù)。 膽囊功能正常經(jīng)常被內(nèi)鏡保膽取石者視為病人選擇的依據(jù)之一，但何為膽囊功能正常并無權(quán)威、規(guī)范的定義。2010年的一項綜述分析了53篇保膽取石中文臨床研究，對提及要求膽囊功能正常的文獻進行分析：5篇僅表述“膽囊功能正常”，9篇表述“口服膽囊造影顯示膽囊濃縮功能良好”，15篇表述“收縮試驗證實膽囊收縮功能良好”。對何謂“良好”普遍缺乏量化標準，脂肪餐后膽囊收縮程度標準不明確、不統(tǒng)一［21］。由于國外已基本淘汰保膽取石，膽囊放射性顯像等功能檢查僅用于約20%的常規(guī)檢查無法明確診斷的病人，對于其準確性（敏感度、特異度）難以科學(xué)評價［7］。 在我國保膽取石相關(guān)的臨床共識中，保留膽囊的相對適應(yīng)證包括：（1）急性、亞急性期膽囊炎合并膽囊結(jié)石。（2）膽囊充滿型結(jié)石。（3）白膽汁、膽囊萎縮。（4）膽囊壁間結(jié)石。（5）膽囊腔內(nèi)分隔［30］。黃志強院士曾指出：“一個功能喪失的膽囊，類似于一個裝滿石子、污泥的盲袋，一個不時發(fā)生感染的盲袋，一個纖維增厚、喪失功能、流通不暢的淤塞湖，這樣的膽囊該不該保留？不該！”作為醫(yī)學(xué)常識，一個萎縮的膽囊、一個充滿結(jié)石的膽囊，難道會是一個功能正常的膽囊？如果理念與標準已偏離正軌，具體操作豈能不謬以千里？ 此外，無論是保膽取石術(shù)中還是術(shù)后，膽囊癌變的問題往往被忽視或低估。由于僅取石不切除膽囊，術(shù)后無法獲取膽囊病理，即使膽囊已發(fā)生癌變也無法檢出。作為保膽取石的倡導(dǎo)者，北京某醫(yī)院就曾報道過5例與該手術(shù)相關(guān)的隱匿性膽囊癌［31］。真實世界中，究竟有多少病人在手術(shù)時已發(fā)生癌變尚不得而知。打開癌變的膽囊進行取石，無異于是在進行醫(yī)源性的癌細胞播散，出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移等災(zāi)難性后果便不難理解。其實，早在1904年，Lancet雜志就報道了膽囊切開取石之后發(fā)生膽囊癌變的病案［32］。1990年，加拿大So等［33］報道了3例分別于保膽取石術(shù)后4年、11年和72年發(fā)生膽囊癌的病人。此外，國外還有體外震波碎石術(shù)后22年發(fā)生膽囊癌變的病例報道［34］。在國內(nèi)，從頂尖的三甲醫(yī)院、基層醫(yī)療機構(gòu)到筆者所在醫(yī)院均有保膽取石后繼發(fā)膽囊癌的病例［35-36］。文獻提示，保膽術(shù)后癌變的病人絕非罕見；然而，在現(xiàn)有的中文文獻資料中，由于隨訪資料嚴重缺失或部分研究者刻意回避此問題，導(dǎo)致無法對保膽取石之后的膽囊癌變發(fā)生率進行統(tǒng)計評價?！氨Ｄ懞蟀┳冿L(fēng)險和人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義”的口號尚無法證偽，保膽實踐者們應(yīng)當(dāng)使用科學(xué)證據(jù)對此予以解答。目前認為，膽囊癌變主要與膽囊慢性炎癥和膽胰管合流異常有關(guān)，它是隨著年齡增長而發(fā)生的一系列分子事件相互作用的結(jié)果［37］。單純?nèi)”M結(jié)石既無法去除基因、代謝、解剖等相關(guān)危險因素，也難以評價是否去除了膽囊癌變的潛在環(huán)境。 3.3 我國保膽取石研究質(zhì)量亟待提升 真實、科學(xué)、規(guī)范、嚴格的研究設(shè)計是臨床研究的基石。然而，回顧保膽取石的大部分文獻，很難判定其數(shù)據(jù)是否真實、統(tǒng)計是否合理、結(jié)論是否可信。上述分析了53篇保膽取石中文文獻的綜述顯示，其中無一項前瞻性研究，23篇為非核心期刊，有16篇所謂的“對比”研究隨機分組概念含糊，甚至文章內(nèi)容雷同、數(shù)據(jù)接近。在隨訪資料中，僅2篇報道了隨訪率，但失訪率極高；普遍隨訪時間短：最短2~8周，鮮有隨訪＞5~10年的報道；隨訪方法不嚴謹：以電話問病人的情況居多，無確切的B超結(jié)果；隨訪結(jié)局指標不完善：絕大多數(shù)僅評估結(jié)石復(fù)發(fā)，鮮有涉及癥狀改善、遠期癌變等內(nèi)容。此外，統(tǒng)計學(xué)上更是錯誤百出，隨訪截止時間和失訪比例沒有描述，根本無法得出準確的復(fù)發(fā)率［21］。近年來，國內(nèi)有機構(gòu)發(fā)布了多部內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)指南及共識，卻從未對臨床證據(jù)進行任何評價［30，38］，事實上距其自詡的國際認證標準相去甚遠［39］。 在此，筆者以兩篇代表性的文獻為例，探討保膽取石研究設(shè)計方面存在的問題。第一篇是近30年來為數(shù)不多的發(fā)表于國內(nèi)權(quán)威外科學(xué)期刊的論文［40］。作者提供的臨床資料僅有性別和年齡，未涉及其他重要因素的描述（如家族史、結(jié)石特征、代謝性疾病等），尤其是膽囊結(jié)石的特征未見描述（大結(jié)石？小結(jié)石？泥沙樣結(jié)石？單發(fā)？多發(fā)？）。文中將結(jié)石復(fù)發(fā)率作為單一的結(jié)局指標，卻沒有定義何謂結(jié)石復(fù)發(fā)。既未評估術(shù)后是否有結(jié)石殘留、提供基線數(shù)據(jù)，也未說明術(shù)后復(fù)發(fā)的判定是靠準確的影像學(xué)檢查還是粗略的電話問詢。此外，作者聲稱隨訪了15年，但其數(shù)據(jù)顯示在術(shù)后3年時已有約一半的病人失訪，其15年的真實隨訪率僅為0.52%，很難想象在極高失訪率的情況下得到的復(fù)發(fā)率是否可信。文中也未回答與病人密切相關(guān)的3個基本問題：臨床癥狀有無改善？有多少病人最終切除膽囊？有多少病人繼發(fā)癌變？一項沒有對照組的單臂研究，一項基本臨床資料只有病人性別、年齡的研究，一項結(jié)局指標不探討癥狀改善、再次切除膽囊及癌變情況的研究，一項失訪率極高、不探討混雜因素的研究，一項方法學(xué)缺陷明顯的研究，能成為保膽取石的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)嗎？ 再看另外一篇近期發(fā)表于SCI雜志的論文，算是我國內(nèi)鏡保膽取石者近年來發(fā)表的最好成果［41］。查閱國內(nèi)的臨床試驗注冊網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)該研究是在2018年底進行的補注冊，醫(yī)院倫理委員會的批準欄為空白，這到底算不算是作者聲稱的“prospective”（前瞻性）研究？對合并糖尿病、肥胖及膽囊結(jié)石家族史的人群（該研究均有納入）實施保膽術(shù)式是否符合倫理規(guī)范？研究納入了有癥狀的216例膽囊結(jié)石病人，但根據(jù)表格數(shù)據(jù)，僅25例有膽囊炎發(fā)作病史，不知作者所表述的癥狀是何表現(xiàn)，對此并未詳細說明。并且，216例病人，隨訪10年共有20例（9.3%）結(jié)石復(fù)發(fā)，且20例結(jié)石復(fù)發(fā)均發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，剩余的8年間無一例膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)病人，文章對此特殊現(xiàn)象未進行合理解釋，也未提供如何減少結(jié)石復(fù)發(fā)的長期循證策略（僅術(shù)后1年內(nèi)口服熊去氧膽酸）。作者在臨床試驗中心的注冊方案中提及“排除資料不全者”，那么216例病人100%的隨訪率，會不會是排除了失訪的資料不全者之后的結(jié)論？遺憾的是，作者并未繪制規(guī)范的生存曲線，各時間節(jié)點的隨訪人數(shù)未予提供。文中指出100%的病人在術(shù)后隨訪時都完成了膽囊功能試驗，但僅術(shù)后6個月的單次檢查是否足以評估膽囊功能的變化尚存疑惑，且有32例（14.8%）病人術(shù)前膽囊收縮功能試驗并非完全正常（膽囊排空指數(shù)為30%～50%），不知這32例病人恢復(fù)情況如何。此外，作者亦未說明該組有無發(fā)生膽囊癌變的病例。 基于“保膽取石”病人翔實的臨床數(shù)據(jù)進行嚴格的長期隨訪值得稱許，但以這兩篇論文為代表，可以看出方法學(xué)缺陷、數(shù)據(jù)缺失偏差、統(tǒng)計學(xué)錯誤在保膽取石的文章中并非個別現(xiàn)象。這也導(dǎo)致所謂的大樣本研究在方法學(xué)上不夠嚴謹，這樣的研究結(jié)論也易對廣大病人群體甚至同行帶來認知偏差。筆者贊同基于循證醫(yī)學(xué)理念對“保膽取石”的臨床研究進行嚴格的系統(tǒng)評價，但是否可以進行數(shù)據(jù)合并與Meta分析，是否可以基于這些結(jié)論進一步制訂臨床指南，值得商榷。 3.4 保膽取石忽視了復(fù)雜多樣的成石“溫床” 100多年前，Langenbuch在認知落后的年代，提出了樸素的“溫床”學(xué)說：膽囊不僅含有結(jié)石，還能生長結(jié)石?，F(xiàn)如今，這一假說被進一步證實和細化。從局部來看，“溫床”可視為膽囊結(jié)石形成的復(fù)雜生化、免疫和動力環(huán)境。膽囊黏膜層及膽汁中的黏蛋白（mucin）及黏蛋白凝膠（mucin gel）不僅是促進膽固醇成核、結(jié)晶的重要因子，還是結(jié)晶沉積的溫床［42-43］。膽囊結(jié)石的形成受到一系列激素的影響，如緩激肽、膽囊收縮素等［44-45］。近期有研究指出，膽泥中含有的中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs），即中性粒細胞壞死或者凋亡后形成的特殊結(jié)構(gòu)，是促進結(jié)石形成的重要原因［46］。從整體來看，“溫床”可視為膽囊結(jié)石病人本身的致病基因、代謝異常、飲食習(xí)慣等?，F(xiàn)已公認膽囊結(jié)石是有明確的家族傾向及易感基因，高發(fā)于合并膽固醇代謝異常等代謝性疾病的病人中［47］。內(nèi)鏡保膽取石僅僅去除肉眼可見的結(jié)石，卻無法改變膽道系統(tǒng)及膽囊的流體力學(xué)特征和諸多促成石因素，縱然技術(shù)無限完美，其實并未祛除成石的根源。 如今，內(nèi)鏡保膽取石術(shù)式在國內(nèi)仍有市場，可能會誤導(dǎo)大眾盲目遵循情感偏好而非科學(xué)證據(jù)選擇治療方式，為其“照鏡子、正衣冠”迫在眉睫。對于這一項療效不確切、適應(yīng)證和禁忌證不明確的有創(chuàng)全麻手術(shù)，亟需在醫(yī)院管理部門監(jiān)督下，進行嚴格的臨床研究管理和數(shù)據(jù)庫管理；在醫(yī)療協(xié)會及醫(yī)政機構(gòu)監(jiān)管下，進一步規(guī)范行業(yè)標準，明確開展資質(zhì)，讓醫(yī)患雙方理性、慎重選擇［48］。LC作為膽囊良性病變外科治療標準術(shù)式，盡管其手術(shù)風(fēng)險和并發(fā)癥仍需謹慎、客觀面對，但整體來看，LC仍是符合醫(yī)療原則和科學(xué)規(guī)范的首選措施。在膽囊結(jié)石病的面前，沒有外科醫(yī)生是勝利者，手術(shù)治療終究只是無奈之舉。預(yù)防是最好的治療，膽石成因、炎癌轉(zhuǎn)變等研究仍具有重要的現(xiàn)實意義。醫(yī)務(wù)人員的任務(wù)不是天下無膽，更不只是見石取石，而是讓膽不成石。面向未來，成石機制、膽囊功能評價、建立結(jié)石預(yù)防體系三大難題仍有待廣大同道探索解決。 參考文獻 （在框內(nèi)滑動手指即可瀏覽） ［1］ 黃志強.膽道外科的百年滄?！獜腖angenbuch到Mouret［J］.中華外科雜志，2013，51(3):193-197. ［2］ Danzinger RG，Hofmann AF，Schoenfield LJ，et al. 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胃癌的淋巴結(jié)分組NO.1－賁門右淋巴結(jié)。NO.2－賁門左淋巴結(jié)。NO.3－胃小彎淋巴結(jié)。NO.4sa－胃短血管淋巴結(jié)。NO.4sb－胃網(wǎng)膜左血管淋巴結(jié)。NO.4d－胃網(wǎng)膜右血管淋巴結(jié)。NO.5－幽門上淋巴結(jié)。NO.6－幽門下淋巴結(jié)。NO.7－胃左動脈淋巴結(jié)。NO.8a－肝總動脈前淋巴結(jié)。NO.8p－肝總動脈后淋巴結(jié)。NO.9－腹腔干淋巴結(jié)。NO.10－脾門淋巴結(jié)。NO.11p－脾動脈近端淋巴結(jié)。NO.11d－脾動脈遠端淋巴結(jié)。NO.12a－肝十二指腸韌帶內(nèi)沿肝動脈淋巴結(jié)。NO.12b－肝十二指腸韌帶內(nèi)沿膽管淋巴結(jié)。NO.12p－肝十二指腸韌帶內(nèi)沿門靜脈后淋巴結(jié)。NO.13－胰頭后淋巴結(jié)。NO.14v－腸系膜上靜脈淋巴結(jié)。NO.14a－腸系膜上動脈淋巴結(jié)。NO.15－結(jié)腸中血管淋巴結(jié)。NO.16a1－主動脈裂孔淋巴結(jié)。NO.16a2－腹腔干上緣至左腎靜脈下緣之間腹主動周圍脈淋巴結(jié)。NO.16b1－左腎靜脈下緣至腸系膜下動脈上緣之間腹主動脈周圍淋巴結(jié)。NO.16b2－腸系膜下動脈上緣至腹主動脈分叉之間腹主動脈周圍淋巴結(jié)。NO.17－胰頭前淋巴結(jié)。NO.18－胰腺下緣淋巴結(jié)。NO.19－膈下淋巴結(jié)。NO.20－膈肌食管裂孔淋巴結(jié)。NO.110－下胸部食管旁淋巴結(jié)。NO.111－膈上淋巴結(jié)。NO.112－中縱膈后淋巴結(jié)。