上海力泉醫(yī)院

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疾?。? 急性白血病
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WT1 mRNA定量檢測(cè)在急性髓系白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）中的應(yīng)用導(dǎo)讀：可測(cè)量殘留?。∕RD）檢測(cè)在急性髓系白血?。ˋML）的預(yù)后評(píng)估、危險(xiǎn)度分組和治療決策中扮演重要角色。目前，評(píng)估MRD陰性/陽(yáng)性的閾值多定為0.1%，檢測(cè)手段主要有流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）和分子學(xué)生物學(xué)（Molecularbiology）兩大類。在分子學(xué)檢測(cè)方面，ELN2021版指南推薦：實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）或數(shù)字PCR（dPCR）定量監(jiān)測(cè)PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合基因或NPM1TypeA突變是AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的首選手段。然而，約40%~50%AML患者無(wú)上述四種特異性分子Marker，WT1mRNA過(guò)表達(dá)（overexpression）檢測(cè)或許是這類AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的一種選擇。在臨床實(shí)踐中，如何理解WT1mRNA定量結(jié)果？WT1mRNA過(guò)表達(dá)的閾值是多少？WT1mRNA定量值的增高一定代表復(fù)發(fā)嗎？WT1mRNA和其它分子Marker（如PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等）定量檢測(cè)有何區(qū)別？WT1基因位于染色體11p13，編碼一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白，在細(xì)胞發(fā)育和存活中發(fā)揮重要作用，其首先在Wilms’tumor（腎母細(xì)胞瘤）中被發(fā)現(xiàn)，故以此命名。造血系統(tǒng)中，WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到微量WT1mRNA。在AML或進(jìn)展期MDS中，幼稚細(xì)胞顯著增多，故WT1mRNA定量值異常增高（即WT1過(guò)表達(dá)）。利用這一特性，可監(jiān)測(cè)WT1mRNA定量值波動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)AML復(fù)發(fā)等。WT1mRNA定量檢測(cè)方法：在AML中，WT1基因突變可發(fā)生于編碼區(qū)全長(zhǎng)，易叢集于exon7和exon9，以無(wú)義突變和移碼突變?yōu)橹?。WT1突變可導(dǎo)致WT1mRNA和定量引物或探針無(wú)法順利結(jié)合，導(dǎo)致WT1定量檢測(cè)假陰性結(jié)果。為便于不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比對(duì)和降低假陰性率，2009年ELN分析比對(duì)9種不同檢測(cè)方案后，公布WT1mRNA定量檢測(cè)的最佳方案，qRT-PCR引物和探針設(shè)計(jì)如下（VanDijk,etal）：正向引物5'-CGCTATTCGCAATCAGGGTTA-3'，反向引物5'-GGGCGTGTGACCGTAGCT-3'，探針5'-FAM-AGCACGGTCACCTTCGACGGGA-TAMRA-3'。WT1mRNA過(guò)表達(dá)閾值：WT1mRNA在正常骨髓或外周血中較低水平表達(dá)，在AML或進(jìn)展期MDS中過(guò)表達(dá)（overexpression）。WT1過(guò)表達(dá)的閾值（threshold）是多少呢？即WT1mRNA定量大于何值預(yù)示復(fù)發(fā)可能？不同實(shí)驗(yàn)室或AML治療不同階段，這一閾值可能不同。目前，被普遍認(rèn)可的WT1過(guò)表達(dá)閾值是ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。WT1mRNA監(jiān)測(cè)在AML中預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)或危險(xiǎn)度分組：在初診AML中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率約70%~90%。AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)的AML不可采用此方法監(jiān)測(cè)MRD。2009年，CilloniD等將治療前WT1mRNA＞200%的AML根據(jù)誘導(dǎo)緩解后WT1mRNA降低程度分為≥2log組（即100倍）和＜2log組，結(jié)果表明：＜2log組AML患者5年累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（75%vs40%，P=0.004）。2013年，NomdedéuJF,etal（Leukemia2013）回顧性分析584例原發(fā)AML病例數(shù)據(jù)，評(píng)估骨髓中WT1mRNA表達(dá)水平和AML危險(xiǎn)度分組（riskstratification）的關(guān)系，結(jié)果表明：①在AML初診時(shí)，以WT1mRNA定量50.65%為閾值，可將AML分為預(yù)后不同的兩組，總生存率（OS）44%vs36%（P=0.023）、無(wú)白血病生存率（LFS）47%vs36%（P=0.038）、累積復(fù)發(fā)率（CIR）37%vs47%（P=0.043）。②在AML誘導(dǎo)治療后（post-induction），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：Group0（＜0.175%）OS59%，LFS59%，CIR26%；Group1（0.176%~1.705%）OS48%，LFS41%，CIR45%；Group2（＞41.705%）OS23%，LFS19%，CIR68%。③在AML強(qiáng)化治療后（post-intensification），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：GroupA（＞1%）OS30%，LFS24%，CIR72%；GroupB（0.1%~1%）OS59%，LFS46%，CIR45%；GroupC（＜0.1%）OS72%，LFS65%，CIR25%。WT1mRNA檢測(cè)在MDS中應(yīng)用：MDS是一組異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，不同亞型MDS中幼稚細(xì)胞占比區(qū)別較大，WT1表達(dá)情況也不同。在MDS中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率50%，更易見(jiàn)于進(jìn)展期或高危組MDS。2019年，Rautenbergetal.（BloodCancerJournal.2019）等分析94例MDS初診外周血WT1mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，研究其在MDS中的應(yīng)用價(jià)值，以外周血WT1mRNA定量0.5%為閾值，結(jié)果表明：①57%MDS患者發(fā)生WT1mRNA過(guò)表達(dá)，高危組MDS或進(jìn)展期MDS（如MDS-IB1/2）更易發(fā)生。②WT1mRNA過(guò)表達(dá)組MDS患者有更差的PFS、OS和LFS。全文小結(jié)：1.WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到低水平WT1mRNA。在AML和進(jìn)展期或高危組MDS中，幼稚細(xì)胞會(huì)異常增多，導(dǎo)致WT1mRNA過(guò)表達(dá)，利用這一特性，可用于監(jiān)測(cè)MRD、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和危險(xiǎn)度分組等。2.WT1過(guò)表達(dá)閾值尚未統(tǒng)一，目前多采用ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。3.AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)（約10%~30%）的AML不可采用此方法，且使用外周血標(biāo)本動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更佳。4.采用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker僅是備選方案，優(yōu)先級(jí)低于PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變。5.WT1mRNA定量監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，有較高的假陰性和假陽(yáng)性，即WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性不代表一定復(fù)發(fā)，陰性也不代表一定緩解，應(yīng)結(jié)合其它手段綜合分析。6.監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等Marker代表的是確定性，即它們和白血病細(xì)胞有較高的一致性。然而，WT1mRNA定量代表的是可能性，即它的過(guò)表達(dá)，預(yù)示存在白血病細(xì)胞的可能，當(dāng)然WT1mRNA定量值越高，這種可能性越強(qiáng)。（選自本人微信公眾號(hào)HematoHub）
頭痛胰腺炎竟然是白血病胰腺炎是消化內(nèi)科日常工作中經(jīng)常會(huì)打交道的疾病，可這一次的病人，卻完全顛覆了我們既往的認(rèn)知！這是個(gè)轉(zhuǎn)科過(guò)來(lái)的病人。患者青年男性，職員，急性起病，因?yàn)轭^痛半月，加重10小時(shí)就診于神經(jīng)內(nèi)科。半月前，患者乘車后突然出現(xiàn)劇烈頭痛，同時(shí)伴有上腹部疼痛，口服非甾體抗炎藥后疼痛可緩解，停藥后疼痛再發(fā)。因頭痛加重來(lái)我院神經(jīng)內(nèi)科就診?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)查體均為陰性，上腹部有壓痛，按頭痛待查收住神經(jīng)內(nèi)科。入院后完善血常規(guī)提示血紅蛋白65g/L，白細(xì)胞正常，血小板增高，血淀粉酶不高，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均不能提供什么線索，于是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生繼續(xù)完善了頭顱的CT、MRI檢查，還是查不出原因，又做了腰穿檢查，結(jié)果也均為陰性。患者頭痛、腹痛的癥狀無(wú)明顯改善，會(huì)是什么病呢？頭痛的線索追不到原因，改個(gè)思路，繼續(xù)追蹤腹痛的線索，于是管床醫(yī)生又再次復(fù)查了淀粉酶，結(jié)果從入院的32.2U/L升至441.7U/L，這很可能是急性胰腺炎！趕緊給患者加用了生長(zhǎng)抑素和奧美拉唑，雖然腹痛的癥狀有所好轉(zhuǎn)，可血紅蛋白卻呈現(xiàn)了下降的趨勢(shì)。患者有胰腺炎，加上貧血加重，因?yàn)閾?dān)心有消化道出血，于是請(qǐng)了我們的醫(yī)生會(huì)診，這患者確實(shí)有胰腺炎，還有貧血，不能除外消化道出血，于是我們就把患者轉(zhuǎn)了過(guò)來(lái)。這個(gè)患者該怎樣診斷呢？按照“套路”查疾病。有關(guān)貧血：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽！貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒(méi)錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒(méi)有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒(méi)有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲(chóng)??；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機(jī)能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。經(jīng)過(guò)再次詳細(xì)詢問(wèn)病史，體格檢查，梳理得到的資料，我們認(rèn)為患者不存在造血原材料不足的情況，腫瘤標(biāo)志物檢查也正常，為了明確有沒(méi)有惡性腫瘤的可能，我們第一時(shí)間為患者安排了全腹部+盆腔的增強(qiáng)CT檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺周圍確實(shí)有滲出，這符合胰腺炎的特征，腹部CT未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，接著著手安排內(nèi)鏡檢查，患者血紅蛋白偏低，胃腸鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)大，我們緊急申請(qǐng)輸血并在轉(zhuǎn)科第二天就完善了胃腸鏡檢查，胃腸道沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的出血。按照我們的套路，不得不考慮患者是不是血液系統(tǒng)的疾病，這時(shí)候最需要的是骨穿檢查。骨穿的結(jié)果證實(shí)了我們的猜測(cè)。這個(gè)患者竟然是急性白血?。≡\斷明確后，我們第一時(shí)間聯(lián)系了血液科醫(yī)生，為患者辦理了轉(zhuǎn)科。從轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)，到確診，我們用了不到三天的時(shí)間?；剡^(guò)頭來(lái)再看這個(gè)患者曲折的診斷治療過(guò)程，一個(gè)頭痛、胰腺炎的病人怎么最后診斷為急性白血病了？查閱文獻(xiàn)，我們知道白血病的典型表現(xiàn)是骨髓血液原始和幼稚細(xì)胞增生，正常造血功能受抑導(dǎo)致的全血細(xì)胞的減少，但若白血病細(xì)胞發(fā)生髓外浸潤(rùn)，則以單獨(dú)的器官損傷或突出的局部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，導(dǎo)致早期表現(xiàn)的多樣性，尤其是初診的急性髓系白血病患者，約40%的患者均可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)，常見(jiàn)的器官有牙齦、肺、肝脾、胃腸道等，但極少出現(xiàn)以急性胰腺炎為首發(fā)癥狀的白血病。當(dāng)白血病以胰腺炎為最初表現(xiàn)時(shí)，常常導(dǎo)致按急性胰腺炎進(jìn)行抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染的治療，但是往往效果不佳，或者隨著病情加重出現(xiàn)胰腺炎難以解釋的血液系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)才會(huì)考慮血液系統(tǒng)疾病，因?yàn)檠诱`診斷可能導(dǎo)致白血病病情惡化，影響預(yù)后。這個(gè)患者太難診斷，他不光是以頭痛，胰腺炎為首發(fā)癥狀，而且周圍血白細(xì)胞正常，也就是我們通常說(shuō)的外周血正常的白血病，常規(guī)檢查很難讓人想到他是白血??！慶幸的是我們有套路！避免了我們頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳，我們對(duì)待每一個(gè)患者，每一次看診都必須按“套路出牌”，這次我們合理利用貧血診療的套路，第一時(shí)間就為這個(gè)患者明確了診斷，使他能夠及時(shí)獲得合理的治療，真心希望這個(gè)患者能戰(zhàn)勝病魔，早日康復(fù)！
急性髓系白血?。ˋML）的科普：診斷與治療全解析一、診斷篇：如何確診AML？1.血常規(guī)檢查（第一道篩查）通俗理解：抽血查“血細(xì)胞數(shù)量”。AML患者的血常規(guī)常顯示：白細(xì)胞異常增高或降低（正常4000-10000/μL）。紅細(xì)胞和血小板減少（導(dǎo)致貧血、易出血）。家屬疑問(wèn)：血常規(guī)異常就是白血病嗎？答：不一定！需進(jìn)一步做骨髓穿刺確認(rèn)。2.骨髓穿刺（確診核心步驟）過(guò)程：用細(xì)針從髂骨抽取少量骨髓液（局麻下操作，疼痛感類似打針）。關(guān)鍵檢查：形態(tài)學(xué)：顯微鏡下觀察，若“原始幼稚細(xì)胞≥20%”可確診AML。流式細(xì)胞術(shù)：通過(guò)標(biāo)記蛋白區(qū)分癌細(xì)胞類型（如AMLvs淋巴細(xì)胞白血?。；蚝腿旧w檢測(cè)：查是否有特定突變（如FLT3、NPM1等），指導(dǎo)治療和預(yù)后。3.為何要做基因檢測(cè)？分型：AML有數(shù)十種亞型，基因變異決定“惡性程度”和“治療方案”。預(yù)后：如攜帶TP53突變提示療效差，需更積極治療（如移植）。二、治療篇：AML怎么治？風(fēng)險(xiǎn)和收益如何？治療原則：快速消滅白血病細(xì)胞，分階段治療（誘導(dǎo)緩解→鞏固→維持/移植）。1.誘導(dǎo)緩解治療（第一階段：全力“清零”癌細(xì)胞）方案：高強(qiáng)度化療（俗稱“7+3”方案）。高齡或虛弱患者會(huì)調(diào)整方案和具體用藥。作用：清除骨髓中95%以上的白血病細(xì)胞，恢復(fù)正常造血。風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)：骨髓抑制：化療后1-2周，血細(xì)胞降至最低（易感染、出血）。應(yīng)對(duì)：考慮住層流病房、輸血小板、用升白針、預(yù)防性抗生素。臟器損傷：心臟、肝臟毒性，需定期監(jiān)測(cè)。必要性：不治療，AML患者生存期僅數(shù)周至數(shù)月；化療后70%-80%可達(dá)緩解。2.鞏固治療（第二階段：防止復(fù)發(fā)，乘勝追擊）方案：化療鞏固：2-4個(gè)療程（如大劑量阿糖胞苷）。靶向治療（如有特定基因突變）：FLT3突變→用“吉瑞替尼”；IDH1/2突變→用“艾伏尼布”。造血干細(xì)胞移植（高?；驈?fù)發(fā)患者）。選擇依據(jù)：年齡、基因風(fēng)險(xiǎn)、身體狀態(tài)（如＞60歲可能降低化療強(qiáng)度）。3.造血干細(xì)胞移植（高風(fēng)險(xiǎn)但可能治愈）適用人群：高?；蛐停ㄈ鏣P53突變）、化療后未緩解或復(fù)發(fā)者。過(guò)程：預(yù)處理：超大劑量化療/放療，徹底清除殘留癌細(xì)胞（但會(huì)摧毀自身骨髓）?；剌敻杉?xì)胞：來(lái)自配型成功的供者（異體移植）或自身（自體，AML較少用）。風(fēng)險(xiǎn)：排異反應(yīng)（GVHD）：供體細(xì)胞攻擊患者器官（如皮膚、肝臟、腸道）。感染：免疫重建需數(shù)月，期間易發(fā)生嚴(yán)重感染。必要性：對(duì)高?；颊?，移植可將5年生存率從＜10%提升至30%-50%。三、常見(jiàn)困惑解答1.治療副作用這么大，能否不治療？明確回答：AML進(jìn)展極快，不治療生存期極短（中位生存僅2個(gè)月）?；熾m痛苦，但現(xiàn)代支持治療（輸血、抗感染）已顯著降低風(fēng)險(xiǎn)。2.靶向藥和化療哪個(gè)好？聯(lián)合使用：靶向藥（如維奈克拉）常與低劑量化療聯(lián)用，尤其適合老年體弱患者。3.CAR-T細(xì)胞治療有用嗎？現(xiàn)狀：AML的CAR-T仍在臨床試驗(yàn)階段，療效不如在淋巴白血病中顯著，可關(guān)注臨床入組機(jī)會(huì)。4.治療后為何還會(huì)復(fù)發(fā)？原因：殘留的“白血病干細(xì)胞”未被清除，或癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。復(fù)發(fā)后需換方案或盡快移植。四、總結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)與希望并存必要性：AML治療風(fēng)險(xiǎn)高，但放棄治療幾乎等于放棄生存機(jī)會(huì)。可行性：60歲以下患者通過(guò)化療+移植，5年生存率可達(dá)40%-50%；老年患者通過(guò)低強(qiáng)度治療（如阿扎胞苷+維奈克拉），中位生存期可延長(zhǎng)至1-2年。關(guān)鍵建議：確診后盡快到血液?？漆t(yī)院治療。治療期間嚴(yán)格預(yù)防感染（戴口罩、避免生食）?；驒z測(cè)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化治療，勿盲目比較他人方案。希望提示：隨著靶向藥、免疫療法的突破，AML正在從“絕癥”轉(zhuǎn)為“可控制甚至治愈”的疾病。積極治療，未來(lái)可期！注：具體方案需由血液科醫(yī)生根據(jù)患者情況制定，本文僅供參考。