上海力泉醫(yī)院

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疾?。? 急性淋巴細(xì)胞白血病
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急性淋巴細(xì)胞白血病科普知識(shí) 查看全部

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病分型及預(yù)后孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會(huì)生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個(gè)階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對(duì)急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時(shí)盡量能長期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險(xiǎn)度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時(shí)通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識(shí)別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞往往不高，對(duì)維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對(duì)），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會(huì)差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費(fèi)陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對(duì)T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時(shí)治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險(xiǎn)度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險(xiǎn)度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時(shí)代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時(shí)代會(huì)有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評(píng)估是個(gè)綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個(gè)性化的、最有效的治療策略。
伴TP53突變及復(fù)雜核型的B急淋復(fù)發(fā)后多種治療方案無效，怎么辦？-- 5歲患兒的艱難治療之路初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點(diǎn)”就診，查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予正規(guī)化療?；煹?3天骨髓流式殘留白血病陽性，鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原幼淋占80.5%，白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長春新堿、培門冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，評(píng)估骨髓未緩解，后續(xù)調(diào)整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來我院就診。入院時(shí)一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，不能站立?？诖娇梢姵鲅c(diǎn)，上口唇散在點(diǎn)狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴輸血）。外周血細(xì)胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見66.84%白血病細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測：復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過高（70%），無法采集細(xì)胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加，血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無法行CART細(xì)胞治療，其他治療均不能達(dá)到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級(jí)）合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評(píng)估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38（見下圖）。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強(qiáng)移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時(shí)患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進(jìn)展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞，期間出現(xiàn)3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對(duì)癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評(píng)估，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）。皮膚及肝臟為2級(jí)GVHD?；剌敿?xì)胞后第27天開始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對(duì)癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染，無法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達(dá)雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過程順利，未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復(fù)正常，能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個(gè)性化治療方案討論對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會(huì)復(fù)發(fā)，所以可接另一靶點(diǎn)的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療，減少復(fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時(shí)外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時(shí)外周血白血病比例高，無條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測發(fā)現(xiàn)患兒伴TP53基因突變及復(fù)雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解，經(jīng)與移植科會(huì)診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后再行供者CART細(xì)胞治療，也告知家屬治療的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個(gè)治療過程非常艱難曲折，但結(jié)局鼓舞人心。???綜上，白血病個(gè)性化精準(zhǔn)治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來希望。