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遺傳代謝病
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腦腱黃瘤病的診治進(jìn)展【藥物治療】（一）鵝去氧膽酸（CDCA）CDCA是一種初級膽汁酸，可促進(jìn)膽汁流形成，通過負(fù)反饋抑制CYP7A1活性減少毒性膽汁酸代謝產(chǎn)物的合成和蓄積，可使膽汁酸合成中間產(chǎn)物7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮的水平恢復(fù)正常，后者能夠通過血腦屏障，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為膽甾烷醇。CDCA還可降低低密度脂蛋白（LDL）對氧化修飾的敏感性，提高膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA還可能降低HMG輔酶a還原酶的活性，從而抑制膽固醇的產(chǎn)生和黃瘤的形成。CDCA被歐盟（EU）批準(zhǔn)為罕見病用藥，用于治療嬰兒（≥1個月）、兒童、青少年和成人的CTX?；仡櫺匝芯勘砻鰿DCA治療可有效改善生化異常，抑制包括膽甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和膽汁酸中間產(chǎn)物（如7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮）的合成，穩(wěn)定或改善神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，包括認(rèn)知退化等。此外，由于部分地區(qū)患者無法獲得膽酸，鵝去氧膽酸也被作為其他膽汁酸合成障礙的替代治療。在我國，鵝去氧膽酸被批準(zhǔn)用于治療膽固醇性膽結(jié)石癥，但該用途已被熊去氧膽酸以及腹腔鏡膽囊切除術(shù)逐漸替代。目前認(rèn)為CTX患者需終生口服CDCA治療。CDCA治療前需完善肝功能、血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、頭顱MRI、神經(jīng)功能障礙評分（Rankin量表）或神經(jīng)功能狀況評估（EDSS）作為基線數(shù)據(jù)。CDCA治療過程中需監(jiān)測腹瀉、黃瘤、白內(nèi)障、神經(jīng)癥狀，以及肝功能、血漿膽甾烷醇、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮、血尿膽汁酸譜等實驗室指標(biāo)，頭顱MRI、心超等醫(yī)技檢查。鵝去氧膽酸治療結(jié)石病的已知不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶水平升高和腹瀉，即便在治療低劑量水平下也可導(dǎo)致，如調(diào)整劑量后轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、凝血異常持續(xù)加重，建議停CDCA。對于CTX患者，如采用CDCA并調(diào)整劑量后，肝功能惡化，或血漿膽甾烷醇、血尿膽汁酸譜、血漿7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮未見改善，建議停CDCA。（二）膽酸（CA）1.?CA是另一種初級膽汁酸，少數(shù)報道對于無法耐受CDCA治療或CDCA無效的腦腱黃瘤病患者，CA作為二線治療對非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有效。CA最常見不良反應(yīng)(≥1%)包括腹瀉，反流性食道炎，全身乏力，黃疸，皮膚病變，惡心，腹痛，腸息肉，泌尿道感染，和周圍神經(jīng)病變。已有研究結(jié)果表明，CA不良反應(yīng)一般為輕至中度，不影響治療，通常減少劑量后癥狀消退。但如CA治療后肝功能持續(xù)惡化，或用藥3個月后肝功能沒有改善，建議停藥。（三）其他藥物治療3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶為肝細(xì)胞合成膽固醇途徑的限速酶，HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、普伐他汀等對CTX的有效性仍存在爭議。有個案報道洛伐他汀可使CTX患者血清膽甾烷醇正?；p小黃瘤的大小，但其他研究發(fā)現(xiàn)洛伐他汀不會減少CTX患者體內(nèi)異常的膽汁酸合成或降低血漿膽甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合治療CTX可有效抑制血清膽甾烷醇或尿異常膽汁酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，但從CDCA和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合治療轉(zhuǎn)為HMG-CoA還原酶抑制劑單藥治療后，黃瘤和神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀以及腦電圖表現(xiàn)再次加重，再次出現(xiàn)膽汁酸排泄異?；蜓獫{膽甾烷醇升高。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑與CDCA聯(lián)合使用可能是有效的，但長期效果還需進(jìn)一步觀察[8]。【肝移植治療】嬰兒期以黃疸起病的患者，部分口服鵝去氧膽酸可緩解，但仍有相當(dāng)一部分患者迅速進(jìn)展至肝衰竭，需接受肝移植手術(shù)，但CTX為神經(jīng)、肝臟、晶狀體、肌腱、骨骼等多臟器受累，肝移植治療是否可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)其他臟器尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀還需進(jìn)一步研究?！净蛑委煛?021年，在CTX小鼠模型中采用表達(dá)CYP27A1的腺相關(guān)病毒（AAV)載體，配備特異性啟動子，僅用20%的肝細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)基因，即可恢復(fù)膽汁酸代謝，并使血漿中大多數(shù)膽汁酸的濃度正常，由此表明基因治療充滿了潛力與希望。【營養(yǎng)支持】部分CTX患者臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、嬰兒期膽汁淤積或骨質(zhì)疏松，營養(yǎng)評估與管理十分重要，即使肝功能指標(biāo)正常后，仍監(jiān)測25羥維生素D水平和骨密度，根據(jù)結(jié)果補(bǔ)充維生素D3?！竞喜Y治療】CTX患者臨床癥狀和體征多樣，需對癥治療，癲癇發(fā)作者采用抗癲癇治療，帕金森患者采用左旋多巴治療，肌張力障礙患者采用肉毒桿菌毒素治療，抑郁癥者采用抗抑郁藥物治療，白內(nèi)障可采用白內(nèi)障摘除術(shù)，黃瘤可以通過手術(shù)切除。趙靜醫(yī)生的科普號
磷酸甘油酸激酶缺乏癥磷酸甘油酸激酶缺乏癥是一種具有X連鎖遺傳的糖元儲存病。磷酸甘油酸激酶是催化糖解中重要的ATP生成步驟的關(guān)鍵酶?；颊弑憩F(xiàn)出三種主要癥狀：貧血、肌肉?。M紋肌溶解）、智力低下和各種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。殘余磷酸甘油激酶活性較高（紅細(xì)胞中4-9%，肌肉中5-10%）的患者只表現(xiàn)出肌肉病，而殘余酶活性較低（紅細(xì)胞和肌肉中2.6%）的患者則表現(xiàn)出多系統(tǒng)受累。治療采取亞生酮飲食。低碳水化合物飲食有益。低碳水化合物飲食或間歇性禁食和運(yùn)動導(dǎo)致的血清酮體增加可以導(dǎo)致肝糖儲積病患者的積極適應(yīng)和身體活動耐受性提高。飲食控制和鍛煉可能導(dǎo)致脂肪酸代謝的誘導(dǎo)，并可能導(dǎo)致殘留的糖分解活性。袁云醫(yī)生的科普號
遺傳代謝性疾病概述1.遺傳代謝性疾病概述1.1定義與分類遺傳代謝性疾病是一組由基因突變引起的疾病，這些疾病導(dǎo)致身體無法正常地合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)或儲存某些物質(zhì)。根據(jù)受影響的代謝途徑，遺傳代謝性疾病可以分為以下幾類：?糖代謝異常：包括半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原貯積病等，這些疾病影響碳水化合物的正常代謝。?氨基酸代謝異常：如苯丙酮尿癥、楓糖尿癥、異戊酸血癥等，涉及氨基酸的代謝障礙。?脂類代謝異常：包括戈謝病、尼曼匹克病等，影響脂肪的代謝和儲存。?有機(jī)酸代謝異常：如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥等，涉及有機(jī)酸的代謝問題。?金屬代謝異常：如肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病等，影響金屬元素如銅和鐵的代謝。?嘌呤和嘧啶代謝障礙：影響嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan綜合征。?色素代謝異常：如高鐵血紅蛋白血癥、樸啉病等，涉及血紅蛋白和其他色素的代謝。?腎小管運(yùn)轉(zhuǎn)功能障礙：如腎性尿崩癥、抗維生素D性佝僂病等，影響腎臟對物質(zhì)的重吸收和分泌。據(jù)估計，遺傳代謝性疾病的總患病率約為1/2500活產(chǎn)嬰兒，盡管單個病種的發(fā)病率較低，但由于病種繁多，總體上并不罕見[1]。1.2發(fā)病機(jī)制遺傳代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制主要涉及酶活性的降低或缺失，導(dǎo)致代謝途徑受阻。具體機(jī)制包括：?酶活性下降：由于基因突變導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)或功能受損，酶的活性下降，無法有效地催化特定的代謝反應(yīng)。?底物積累：由于酶活性下降，代謝途徑中的底物無法被正常轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致有毒代謝中間產(chǎn)物在體內(nèi)積累。?代謝物缺乏：某些代謝途徑受阻導(dǎo)致必需代謝產(chǎn)物的合成減少，影響正常的生理功能。?旁路代謝途徑激活：主代謝途徑受阻可能激活旁路代謝途徑，產(chǎn)生異常代謝物，進(jìn)一步影響機(jī)體功能。例如，在苯丙酮尿癥中，由于苯丙氨酸羥化酶的缺陷，苯丙氨酸無法被轉(zhuǎn)化為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸在血液中積累，可能對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害[2]。而在半乳糖血癥中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的缺乏，半乳糖無法被轉(zhuǎn)化為葡萄糖，導(dǎo)致半乳糖及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積累，影響肝臟和腎臟功能[3]。這些疾病的癥狀和嚴(yán)重程度因個體差異、酶活性下降的程度以及代謝物質(zhì)積累的速度而異。早期診斷和治療對于改善預(yù)后至關(guān)重要，尤其是在新生兒期和嬰兒期[4]。2.遺傳代謝性疾病的癥狀與診斷2.1常見癥狀遺傳代謝性疾病的癥狀多種多樣，且因疾病類型和個體差異而異。以下是一些常見的癥狀和體征：?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對代謝紊亂特別敏感，許多遺傳代謝性疾病在新生兒期或幼兒期發(fā)病時，可表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、驚厥等[5]。例如，在苯丙酮尿癥中，未治療的患兒可能會出現(xiàn)腦損傷，導(dǎo)致智力障礙和癲癇發(fā)作[6]。?消化系統(tǒng)癥狀：拒食、嘔吐和腹瀉是遺傳代謝性疾病常見的早期癥狀，常在進(jìn)食后不久發(fā)生。持續(xù)黃疸伴生長遲緩可能與某些代謝缺陷病相關(guān)，如Crigler-Najjar綜合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。?代謝性酸中毒和酮癥：許多遺傳代謝性疾病可導(dǎo)致代謝性酸中毒，表現(xiàn)為呼吸急促、疲勞和心率加快。酮癥則表現(xiàn)為酮體在尿液中積聚，常見于糖尿病和脂肪酸氧化障礙[8]。?肝臟腫大和肝功能不全：在半乳糖血癥、酪氨酸血癥等病癥中，由于代謝物質(zhì)在肝臟中的積累，可導(dǎo)致肝臟腫大和肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶增高和腹水[9]。?特殊氣味：某些遺傳代謝性疾病，如苯丙酮尿癥和楓糖尿癥，由于特定代謝產(chǎn)物的積累，患者身上或尿液中可能有特殊氣味，如鼠尿味或楓糖漿味[10]。?容貌怪異和皮膚毛發(fā)異常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪異和皮膚毛發(fā)色素改變，如脫發(fā)、脆發(fā)和皮膚血管角質(zhì)瘤[11]。?眼部異常：角膜混濁、白內(nèi)障和眼底黃斑部櫻桃紅點等眼部異常在某些遺傳代謝性疾病中較為常見，如GM1和GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病[12]。2.2診斷方法遺傳代謝性疾病的診斷依賴于多種實驗室檢查和臨床評估：?新生兒篩查：大多數(shù)遺傳代謝性疾病可以通過新生兒篩查在癥狀出現(xiàn)前得到診斷。這種方法通常涉及血液樣本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉堿譜分析，以及尿液有機(jī)酸分析[13]。?生化檢查：常規(guī)實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血?dú)夥治?、電解質(zhì)、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝腎功能檢查等。這些檢查有助于初步判斷或縮小診斷范圍[14]。?特殊實驗室檢查：液相串聯(lián)質(zhì)譜血液氨基酸及酯酰肉堿譜分析、氣相色譜-質(zhì)譜尿液有機(jī)酸分析、高效液相色譜等技術(shù)，是國內(nèi)篩查與診斷遺傳性代謝病的主要技術(shù)[15]。?酶活性測定：對于酶活性降低的遺傳性代謝病，酶活性測定具有重要診斷價值。例如，通過測定苯丙氨酸羥化酶活性來診斷苯丙酮尿癥[16]。?基因突變分析：核DNA和線粒體DNA基因突變分析可用于確診遺傳性代謝病，并可進(jìn)行遺傳咨詢或產(chǎn)前診斷。例如，通過分析銅藍(lán)蛋白基因突變來診斷肝豆?fàn)詈俗冃訹17]。?組織活檢：在某些情況下，如懷疑線粒體病或溶酶體貯積病，可能需要進(jìn)行皮膚、肝臟、神經(jīng)或肌肉的活檢，以進(jìn)行組織病理學(xué)檢查和酶活性測定[18]。綜合上述檢查結(jié)果，結(jié)合患者的臨床特征和家族史，可以對遺傳代謝性疾病進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷和分類。3.遺傳代謝性疾病的治療3.1治療原則遺傳代謝性疾病的治療原則主要集中在以下幾個方面：?限制代謝受阻底物的攝入：通過控制飲食，減少導(dǎo)致代謝紊亂的特定物質(zhì)攝入，以降低有害代謝產(chǎn)物的積累。例如，在苯丙酮尿癥中，限制苯丙氨酸的攝入是治療的關(guān)鍵[19]。?補(bǔ)充生成不足的產(chǎn)物：對于因酶缺陷導(dǎo)致必需物質(zhì)合成減少的疾病，可以通過補(bǔ)充相應(yīng)的物質(zhì)來維持正常的生理功能。例如，在某些有機(jī)酸代謝障礙中，補(bǔ)充肉堿可以改善代謝狀況[20]。?清除毒性代謝產(chǎn)物：對于代謝產(chǎn)物積累導(dǎo)致毒性的疾病，可以通過藥物或其他治療手段促進(jìn)其排泄，減少體內(nèi)積累。例如，在甲基丙二酸血癥中，使用維生素B12和葉酸幫助清除甲基丙二酸[21]。?替代療法：對于酶活性完全缺失的疾病，可以考慮使用酶替代療法，如酶替代治療戈謝病[22]。?基因治療：正在研究中的治療方法，旨在通過修復(fù)或替換缺陷基因來治療遺傳代謝性疾病[23]。3.2治療方法針對遺傳代謝性疾病的多樣性，治療方法也因病種而異，以下是一些常見的治療方法：?飲食治療：許多遺傳代謝性疾病通過調(diào)整飲食來控制病情。例如，楓糖尿癥患者需要限制天然蛋白質(zhì)的攝入，同時補(bǔ)充特殊醫(yī)學(xué)配方營養(yǎng)食品[24]。?藥物治療：特定藥物可用于治療某些遺傳代謝性疾病或緩解癥狀。例如，尼替西農(nóng)用于治療酪氨酸血癥I型，可以改善患者的預(yù)后[25]。?酶替代治療：對于某些酶缺陷疾病，如戈謝病，酶替代治療可以提供缺失的酶，減輕癥狀[26]。?器官移植：在某些情況下，如肝臟疾病導(dǎo)致的代謝紊亂，肝臟移植可能是一種有效的治療方法[27]。?基因治療：雖然仍處于研究階段，但基因治療提供了一種潛在的治療手段，通過修復(fù)缺陷基因來治療遺傳代謝性疾病[28]。?對癥治療：對于目前尚無特效治療方法的遺傳代謝性疾病，對癥治療可以減輕癥狀，改善患者的生活質(zhì)量[29]。?預(yù)防性治療：對于某些遺傳代謝性疾病，如糖原貯積病，通過預(yù)防性治療，如定期給予葡萄糖以防止低血糖發(fā)作，可以減少急性并發(fā)癥的風(fēng)險[30]。綜上所述，遺傳代謝性疾病的治療需要綜合考慮疾病類型、患者狀況和可用的治療手段，制定個體化的治療方案。4.遺傳代謝性疾病的管理與預(yù)防4.1飲食控制飲食控制在遺傳代謝性疾病的管理中起著至關(guān)重要的作用。通過調(diào)整飲食，可以減少有害代謝產(chǎn)物的積累，補(bǔ)充缺乏的必需物質(zhì)，從而維持患者的代謝平衡和生理功能。?限制特定物質(zhì)攝入：對于某些疾病，如苯丙酮尿癥（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸飲食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷。據(jù)統(tǒng)計，遵循低苯丙氨酸飲食的PKU患者，其智力發(fā)展水平顯著高于未嚴(yán)格控制飲食的患者[31]。?補(bǔ)充特殊營養(yǎng)：在楓糖尿癥（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白質(zhì)的攝入，并補(bǔ)充不含支鏈氨基酸的特殊醫(yī)學(xué)配方營養(yǎng)食品。這種飲食管理可以減少毒性代謝產(chǎn)物的積累，防止神經(jīng)系統(tǒng)損傷[32]。?維持能量平衡：對于脂肪酸氧化障礙（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的飲食，以減少對脂肪酸氧化的依賴，預(yù)防低血糖發(fā)作。推薦每日脂肪供能占總能量攝入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。?定期監(jiān)測與調(diào)整：由于患者的代謝狀態(tài)和營養(yǎng)需求可能隨時間變化，定期監(jiān)測血液中的代謝物水平和營養(yǎng)狀況，以及時調(diào)整飲食計劃，對于確?；颊呓】抵陵P(guān)重要。4.2遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷在遺傳代謝性疾病的預(yù)防中發(fā)揮著重要作用，可以幫助高危家庭避免生育受影響的后代。?遺傳咨詢：通過遺傳咨詢，可以評估家庭中遺傳代謝性疾病的風(fēng)險，為家庭提供關(guān)于疾病遺傳模式、影響和預(yù)防措施的信息。遺傳咨詢可以幫助攜帶者了解其子女患病的風(fēng)險，并提供生育選擇[34]。?產(chǎn)前診斷：對于已知有遺傳代謝性疾病風(fēng)險的妊娠，產(chǎn)前診斷可以在胎兒出生前檢測疾病。常用的產(chǎn)前診斷方法包括絨毛膜絨毛采樣（CVS）、羊膜穿刺術(shù)和臍血采樣。這些方法可以檢測胎兒的遺傳物質(zhì)，以確定是否存在特定的遺傳代謝性疾病[35]。?植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）：對于計劃通過輔助生殖技術(shù)懷孕的夫婦，PGD可以在胚胎植入前檢測遺傳性疾病。這種方法可以篩選出不受影響的胚胎，從而避免遺傳代謝性疾病的傳遞[36]。?預(yù)防性流產(chǎn)：在某些情況下，如果產(chǎn)前診斷確認(rèn)胎兒患有嚴(yán)重的遺傳代謝性疾病，且沒有有效的治療方法，父母可能會選擇終止妊娠。這是一個復(fù)雜且個人化的決定，需要在充分了解疾病影響和治療選擇的基礎(chǔ)上做出[37]。通過遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，可以顯著降低遺傳代謝性疾病的發(fā)生率，為家庭提供更多的生育選擇，減輕社會和家庭的負(fù)擔(dān)。5.總結(jié)遺傳代謝性疾病是一類由基因突變引起的代謝障礙，其多樣性和復(fù)雜性要求我們在多個層面進(jìn)行綜合研究和治療。本章節(jié)總結(jié)了遺傳代謝性疾病的關(guān)鍵特征、診斷方法、治療原則以及管理與預(yù)防策略。5.1疾病特征與診斷遺傳代謝性疾病涵蓋了廣泛的代謝途徑異常，從糖代謝到金屬代謝，影響了多個器官系統(tǒng)的功能。這些疾病的癥狀多樣，從神經(jīng)系統(tǒng)異常到消化系統(tǒng)癥狀，再到代謝性酸中毒和酮癥，這些癥狀的多樣性增加了診斷的復(fù)雜性。幸運(yùn)的是，隨著新生兒篩查技術(shù)的發(fā)展，許多遺傳代謝性疾病得以在癥狀出現(xiàn)前被診斷，為早期干預(yù)提供了可能。生化檢查、酶活性測定和基因突變分析等實驗室檢查是診斷這些疾病的關(guān)鍵工具。5.2治療進(jìn)展治療遺傳代謝性疾病的原則包括限制代謝受阻底物的攝入、補(bǔ)充生成不足的產(chǎn)物、清除毒性代謝產(chǎn)物、替代療法和基因治療。治療方法因病種而異，從飲食治療到藥物治療，再到酶替代治療和器官移植，顯示了治療策略的多樣性。盡管許多治療方法仍處于研究階段，但已有一些疾病通過這些治療得到了顯著改善，甚至治愈。5.3管理與預(yù)防遺傳代謝性疾病的管理依賴于飲食控制、定期監(jiān)測和個體化治療計劃的調(diào)整。遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷為預(yù)防這些疾病的發(fā)生提供了有效手段，幫助家庭做出知情的生育決策。植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）為通過輔助生殖技術(shù)懷孕的夫婦提供了更多的選擇，以避免遺傳代謝性疾病的傳遞?？傮w而言，遺傳代謝性疾病的研究和治療是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域，需要跨學(xué)科合作和技術(shù)創(chuàng)新。隨著對這些疾病的認(rèn)識加深，我們可以期待更有效的治療方法和預(yù)防策略的出現(xiàn)，以改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。楊耀群醫(yī)生的科普號