兒童脆骨病----成骨不全癥

1. 什么是成骨不全癥？

成骨不全癥（osteogenesis imperfecta，OI）又稱(chēng)脆骨病、瓷娃娃病、原發(fā)性骨脆癥等?；純汉苋菀装l(fā)生骨折，輕微碰撞就會(huì)造成嚴(yán)重骨折，因此往往首診于兒童骨科。它是一種罕見(jiàn)的骨骼發(fā)育不良，發(fā)病率為1/15,000 – 20000，男女發(fā)病率相仿，多有家族遺傳史。成骨不全癥的臨床特征是骨脆性高、骨折頻率高、骨畸形和生長(zhǎng)缺陷。由于患者不同組織中I型膠原蛋白的生成受損，成骨不全患者還可能出現(xiàn)其他臨床癥狀，如牙齒變脆、鞏膜變藍(lán)、聽(tīng)力喪失、呼吸功能下降和心臟瓣膜反流。成骨不全的嚴(yán)重程度從輕微到極嚴(yán)重不等，最嚴(yán)重的類(lèi)型是圍產(chǎn)期型，是致命的。

2. 什么原因?qū)е鲁晒遣蝗Y的？

成骨不全癥是一種由遺傳或基因突變引起的結(jié)締組織疾病，其本質(zhì)為I型膠原蛋白數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常。I型膠原前體是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成的，位于17號(hào)染色體基因和位于 7號(hào)染色體基因控制這兩條鏈的合成，在這一翻譯、轉(zhuǎn)錄和合成的環(huán)節(jié)中出現(xiàn)異常，進(jìn)一步引起細(xì)胞內(nèi)新合成的肽鏈修飾和轉(zhuǎn)移異常，最終導(dǎo)致為I型膠原蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，從而引起一系列相應(yīng)的臨床癥狀。了解其基因水平的改變對(duì)深入認(rèn)識(shí)該疾病非常重要，但必須注意這兩個(gè)基因正常的病例同樣也可以出現(xiàn)成骨不全表現(xiàn)。隨著發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致成骨不全的基因突變數(shù)量的增加，到目前為止，對(duì)成骨不全亞型的分類(lèi)已經(jīng)擴(kuò)展到XX。然而，即使在相同的基因突變中，也可以觀察到不同的臨床表型。

3. 臨床上成骨不全癥有哪些類(lèi)型？

1979年，Sillence等學(xué)者根據(jù)不同的表型，提出了成骨不全癥(OI)的四種類(lèi)型，臨床分類(lèi)仍然是確定患者治療和預(yù)后的最常用方法，這也是我們目前臨床上常用的分型。I型OI是一種最輕微的形式，與結(jié)構(gòu)正常的膠原蛋白數(shù)量不足有關(guān)，表現(xiàn)為藍(lán)色鞏膜，往往無(wú)骨畸形。相反，OI類(lèi)型II-IV型是由I型膠原結(jié)構(gòu)異常引起的。II型OI是非常嚴(yán)重和圍產(chǎn)期致命的。III型OI是在新生兒期存活的患者中觀察到的最嚴(yán)重的形式，包括嚴(yán)重的進(jìn)行性畸形和極度矮小的身材。IV型OI介于I型和III型之間，導(dǎo)致輕度至中度骨畸形，身材矮小，鞏膜往往正常。2015年，國(guó)際骨骼發(fā)育不良學(xué)會(huì)疾病組將成骨不全癥在表型上分為五型，從1型到5型。阿拉伯?dāng)?shù)字用于這種新的分類(lèi)，因此原始的羅馬數(shù)字分型仍然代表分子和基因突變。該分類(lèi)保留了描述1 - 4型成骨不全的sillence分類(lèi)，并增加了以骨間膜鈣化為特征的5型成骨不全癥，該類(lèi)型在放射學(xué)和表型上都與其他四種類(lèi)型不同。

4. 如何診斷成骨不全癥？

在臨床上，輕微碰撞就發(fā)生骨折的病例要高度懷疑成骨不全癥，結(jié)合孩子鞏膜、牙齒、身材等情況做進(jìn)一步檢查。因此診斷主要依據(jù)是否有陽(yáng)性的家族史、典型的臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、皮膚活檢和基因檢測(cè)等。嚴(yán)重的成骨不全癥是圍產(chǎn)期致命的，而輕度的成骨不全癥有時(shí)直到成年后才能被發(fā)現(xiàn)。成像方式和分子診斷方面的最新技術(shù)進(jìn)步，使成骨不全癥的診斷能夠早至妊娠早期至妊娠中期的早期?；驒z測(cè)是確診的方法之一，尤其是有陽(yáng)性家族史的，無(wú)論是無(wú)創(chuàng)還是有創(chuàng)的手段，都可以進(jìn)一步明確產(chǎn)前診斷，早期和精確的診斷為父母提供了更多的時(shí)間來(lái)作出生育的選擇。篩查和診斷技術(shù)的進(jìn)步使成骨不全癥能夠更早、更準(zhǔn)確地診斷出來(lái)。

5.成骨不全癥如何治療？

成骨不全癥是由I型膠原合成缺陷引起的全身性復(fù)雜疾病，因此，需要一個(gè)包括骨科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生、心內(nèi)科醫(yī)生、肺科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、牙醫(yī)和營(yíng)養(yǎng)師在內(nèi)的多學(xué)科醫(yī)學(xué)專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)。成骨不全癥的治療主要是支持性和對(duì)癥治療，并根據(jù)患者的年齡、成骨不全類(lèi)型和嚴(yán)重程度量身定制。一些輕度I型成骨不全患者可能只需要監(jiān)測(cè)并發(fā)癥；然而，III/IV型成骨不全患者通常需要多學(xué)科管理，包括藥物治療、物理治療、職業(yè)治療、骨科干預(yù)以及其他專(zhuān)科醫(yī)生的隨訪。同時(shí)需要預(yù)防骨折，嚴(yán)格保護(hù)患兒。成骨不全癥的治療目標(biāo)不僅僅是降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，還包括最大限度地提高生長(zhǎng)和活動(dòng)能力，以及控制骨骼外的并發(fā)癥。兒科患者的藥物治療主要是采用雙膦酸鹽治療，骨科治療主要包括接骨術(shù)和多節(jié)段骨干截骨矯形術(shù)，尤其需要強(qiáng)調(diào)矯正下肢負(fù)重力線，而且髓內(nèi)釘固定是基本原則，新型可伸長(zhǎng)型髓內(nèi)釘減少了骨骼生長(zhǎng)引起的并發(fā)癥，使瓷娃娃有堅(jiān)強(qiáng)的“混合型”骨骼系統(tǒng)，能快樂(lè)地與其他兒童一起玩耍，減少患兒的自卑和焦慮。

圖1：術(shù)前X線表現(xiàn)

圖2：術(shù)后X線表現(xiàn)

展望：

隨著干細(xì)胞療法的發(fā)展，成骨不全癥在懷孕期間開(kāi)始治療的可能性越來(lái)越大。早期治療可能會(huì)增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞移植的效果，因?yàn)樾枰鎿Q的有缺陷的膠原蛋白數(shù)量可能較少。引入間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療可以改善表型，特別是嚴(yán)重類(lèi)的型成骨不全患者，從而提高他們的生活質(zhì)量。

（小兒骨科）

1979年Sillence 成骨不全分類(lèi)