老年癡呆(阿爾茨海默病)

老年性癡呆，即通常所說的“阿爾茨海默病”，是危害老年人健康的重大疾病，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量害老年人健康的重大疾病，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔。普及人們對老年性癡呆的認識，有助于早期發(fā)現(xiàn)該病的征兆及早期就醫(yī)，對延緩病情進展、提高患者日常生活能力具有重要作用一、老年性癡呆的早期癥狀這些癥狀常常被患者家屬及親朋好友所忽略，甚至將這些癥狀誤認為是年紀增大、正常老化的現(xiàn)象。早期老年性癡呆的主要癥狀有以下幾點：1、記憶力下降、轉瞬即忘：常常忘事，且事后也想不起來，反復問同一個問題，忘記已經(jīng)告知過的答案;2、調(diào)不達意:語言表達混亂，詞語使用不恰當;3、時間和地點判斷不清：不記得當天是幾月幾日星期幾，可能會在家附近迷路，不知道怎樣回家；4、抽象思維能力喪失：常常忘記如何組織數(shù)字，忘記自己設置的存款密碼，記不清存款數(shù);5、隨意亂放物品：常會將物品放在不恰當?shù)牡胤?如將手表放在餅干盒里，或?qū)U品，如爛紙、飲料瓶等垃圾當成寶貝收藏起來;6、喜怒無常：可以在幾分鐘內(nèi)從平常狀態(tài)變?yōu)闇I流滿面、情不自禁或拍案而起、怒發(fā)沖冠。7、喪失主動性：變得比原來懶情，不愿參與活動，甚至是原來喜歡的活動也不愿參與,對人也不熱情;上述以記憶力下降通常是最早、最嚴重、最核心的癥狀。二、老年性癡呆的診斷方法1、神經(jīng)心理評估：神經(jīng)心理評估可以評定患者是否存在認知功能減退,明確認知損害的領域和嚴重程度。2、血生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)可治療的認知障礙的病因,如維生素B12缺乏、葉酸缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒感染、HV感染；3、影像學檢查：頭顱CT或磁共振等影像學檢查,可發(fā)現(xiàn)頏內(nèi)病灶,如腫瘤、硬膜下血腫、腦積水、腦血管變等,顱腦海馬平掃可明確海馬萎縮程度,有助于老年性癡呆的診斷；4、腰椎穿刺腦脊液檢查：可進一步排除是否為梅毒感染引起的癡呆;通過檢測腦脊液中的β淀粉樣蛋白、酸化tau蛋白等特異性蛋白,可以對癡呆進行病因?qū)W診斷,并能幫助對未進入癡呆期、尚處于臨床前階段、無癡呆表現(xiàn)的老年性癡呆患者實現(xiàn)早期診斷。三、阿爾茲海默病的治療目前老年性癡呆的治療主要通過藥物來改善患者的癥狀,藥物治療雖然不能逆轉患者的認知功能,但可以減緩患者認知功能下降的速度,使早期老年性癡呆患者的預期壽命延長3-5年。1、改善認知功能的藥物：該類藥物主要通過增強酶的活性及改善腦組織代謝,或改變老年性癡呆的病理過程，加強神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復大腦功能及信息傳遞、改善血流供應及腦細胞對氧和葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對腦的損害。包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀等；NMDA受體拮抗劑美金剛；腦代謝激活劑吡拉西坦、奧拉西坦等；鈣離子通道拮抗劑尼莫地平等。2、控制精神行為癥狀的藥物：老年性癡呆患者常見的精神行為癥狀包括抑郁、焦慮、情感淡漠、情感高漲或脫抑制。用于改善精神行為癥狀的藥物主要包括抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥物?？刂凭裥袨榘Y狀的藥物使用原則為：1.低劑量開始；2.緩慢增量；3.盡量使用最小有效劑量；4.治療個體化；5.注意藥物間的相互作用。四、老年性癡呆的治療誤區(qū)01得了老年性癡呆反正是治不好的，不要那么麻煩了。正確看法是：雖然目前老年性癡呆尚無治愈的方法，但是，患者經(jīng)過綜合治療會延緩疾病的進展，特別是對早中期的患者，甚至可以通過治療恢復部分功能。即使是晚期的患者，也可以通過綜合管理提高日常生活能力，延緩疾病進展。因此，發(fā)現(xiàn)老人有記憶力減退等癥狀，應該盡早就診，規(guī)范治療，以免耽誤病情。02聽信廣告或他人，認為老年性癡呆可以痊愈。正確看法是：老年性癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前尚無治愈的方法，治療的目的是改善和提高軀體功能，控制癥狀的加重，使病人生活質(zhì)量提高。某些疾病的癥狀可能和老年性癡呆相似，如抑郁癥可以表現(xiàn)為記憶改變，治療抑郁后記憶癥狀可以恢復，應此，不要輕信他人所言。03在醫(yī)院記憶障礙門診確診拿到次處方后，不再到醫(yī)院隨訪，自行服藥或者停藥。正確看法是：老年性癡呆是一種復雜的疾病，患者會經(jīng)歷輕、中、重度的發(fā)展，醫(yī)生會根據(jù)患者的不同病情調(diào)整治療藥物的劑量和種類，因此應該定期隨訪，我們建議患者首次就診后第1月、3月、6月、12月隨訪，一年以后每6個月隨訪一次，當病情變化時，隨時就診。建議患者家屬保存好患者的檢查結果和病歷本，并盡量找熟悉病情的醫(yī)生固定接診。不恰當?shù)姆幙赡軙е赂弊饔?，同樣不合適的停藥也可能會導致病情加重。04患者接受了藥物治療，家屬認為患者應該變得“聰明”些，從而對其“記性”表現(xiàn)不滿意，責備多。正確看法是：我們知道老年性癡呆治療的目的是延緩病情進展，因此家屬對患者不能期待值過高；同時，絕大多數(shù)老年性癡呆患者具有一定自知力，需要得到理解和尊重。作為家屬，應該包容、關心和愛護患者，一如既往地陪伴，當他/她做對時給予鼓勵，做錯時不要責備，并配合患者的速度，一起聊天、做家務、做小游戲。上述信息僅僅是科普知識，無法替代專業(yè)的醫(yī)護人員。如果你或你的家人有這方面問題，請咨詢記憶障礙門診、神經(jīng)科、老年精神科或精神科的醫(yī)生或其他專業(yè)醫(yī)護人員。

隨著自媒體的普及，普羅大眾對阿爾茨海默?。ㄒ簿褪抢夏晷园V呆癥）也有了越來越多的認識。最起碼，看過老年性癡呆的病人的視頻的朋友不少。而且，視頻展示的，都是晚期的、嚴重的病人，朋友們看了，心生恐懼。于是，每次出診，幾乎都有病人或者病人的陪人問我這個問題。不同的是，他們問的角度，大相徑庭，我將比較多人問的問題羅列一下。第一，不少人問，是不是動腦多的人，不容易患老年癡呆癥。這是一種想當然的思維，也是一種非常樸素的思想，非常符合達爾文的進化論，那就是“用進廢退”。其實，在我診治的老年癡呆的病人中，有不少是高級知識分子，甚至是學識淵博的知識分子。其中令我印象最深的一位，是我的同事，更是我的前輩。她所在的學科，是她一手創(chuàng)辦起來的。她治學嚴謹，不恥下問。我這個晚輩，也常常是她求教的對象。對于她，我是十分敬佩的。她退休后，繼續(xù)在醫(yī)院坐診，后來，她去她女兒家長住。直到有一天，她的老先生帶著她到病房找我，我才知道她病了，而且病的不輕。她除了記得身邊的先生，其他人，已經(jīng)被從她的腦海里抹去，沒有半點痕跡，我也是被抹掉的人之一。令我驚訝的是，她竟然能用英文，背誦小說《簡愛》的一段。雖然我知道，這是近事遺忘，遠事記憶的癥狀表現(xiàn)。但她那份深厚的文化底蘊，還是令我震驚不已。所以說，是否會患上老年癡呆，與是否動腦，或者動腦多少無關。我特別奉勸，那些以此為借口，披星戴月地打麻將的人們，這樣做，才是對身體最大的傷害。第二，老年癡呆的病人，是不是一定有腦萎縮，或者說，腦萎縮與否，決定是否會患老年性癡呆。問這樣的問題的人，大多會向我提出一個要求，就是請我開單，讓他去做一個頭部磁共振，看看有沒有腦萎縮。如果有，可以及早的預防老年性癡呆。我可以肯定的回答說，老年性癡呆，與腦萎縮之間，沒有直接的關系，用專業(yè)的話來說，沒有正相關的關系。臨床上，我?？匆娨恍┠X部萎縮很明顯的病人，思維十分敏捷，一點都不輸于我這個當醫(yī)生的。相反，一些患有老年性癡呆的病人，腦部磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，腦部非常漂亮，一點也看不到萎縮的跡象。當然，我也不否認，有些老年性癡呆的病人，是有腦萎縮的。這些病人的腦萎縮，是很有特征性的。下面，我用幾張照片，讓大家看看正常的人的正常的腦，沒有癡呆的腦萎縮和有癡呆的腦萎縮（這是我在門診拍攝的，信與不信，全在你們）。老年癡呆的病因，至今還不清楚，普遍認為，導致出現(xiàn)老年癡呆的，應該是綜合性的因素，但究竟哪一種因素占據(jù)上風？目前還沒有明確的說法。正因為如此，目前還沒有有效的治療辦法。如果有人對你說，他有辦法治療好老年癡呆，你就要注意了。

血管性癡呆和阿爾茨海默病的區(qū)別如下：1、血管性癡呆多有腦卒中病史，部分甚至是多次，阿爾茨海默病可以沒有。2、血管性癡呆病情加重與腦卒中發(fā)病相關，所以進展呈階梯式，而阿爾茨海默病病情呈持續(xù)性進行性加重。3、血管性癡呆常伴有頭痛、頭暈、肢體麻木無力、言語障礙等局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，阿爾茨海默病一般沒有這些癥狀。4、血管性癡呆認知功能呈斑片狀損害，人格相對保留。阿爾茨海默病認知功能全面下降，人格崩潰。5、頭顱影像學檢查血管性癡呆會發(fā)現(xiàn)腦梗死或出血灶，阿爾茨海默病則會發(fā)現(xiàn)腦萎縮，以雙側顳葉及海馬明顯。

阿爾茨海默?。ê喎QAD）是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥的主要類型之一。阿爾茨海默病的癥狀通常包括記憶力減退、思維能力下降、語言障礙、情緒變化等。隨著病情的發(fā)展，患者可能會出現(xiàn)嚴重的認知功能障礙，甚至完全失去自理能力。因此這樣的患者又被稱為“困在時間里的人”。日前，哈醫(yī)大二院神經(jīng)外科主任郭冕教授帶領團隊，在省內(nèi)率先成功開展頸深淋巴—靜脈吻合術，術后患者的認知得到顯著的提升。這一突破性醫(yī)療技術為阿爾茨海默病患者帶來了新的治療希望，開啟了省內(nèi)此類疾病手術治療的先河。哈市81歲的楊奶奶在一年半前，出現(xiàn)了記憶力下降，有時胡言亂語。經(jīng)常做出匪夷所思的事情，將衣服反穿，衣服和褲子不分。經(jīng)常將家里的東西從樓上扔下，和家人發(fā)脾氣，家人暗暗叫苦，帶著楊奶奶經(jīng)多方就診和治療，病情始終沒有改善。最終，楊奶奶在家屬的陪同下來到哈醫(yī)大二院就診。哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科吳云教授經(jīng)過詳細的臨床評估，考慮患者為阿爾茨海默病，為其進行了包括MRI及PET/CT診斷室的多種影像學檢查，經(jīng)與PET-CT診斷科主任李萍教授會診，確診楊奶奶患有阿爾茨海默病。經(jīng)過全面評估楊奶奶符合手術指征，排除手術禁忌，可以進行雙側頸深淋巴管—靜脈吻合術。隨后郭冕教授與麻醉科主任張兵教授對患者進行了詳細的術前評估。經(jīng)過周密的計劃與準備，成功實施了頸深淋巴-靜脈吻合術，手術進行順利，術后第一天患者的認知即得到了顯著改善，日常生活能力也得到了增強。吳云教授介紹，阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚不完全清楚，目前較為公認的“β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）級聯(lián)假說”認為Aβ為導致阿爾茨海默病復雜病理事件的始動因素，可比臨床癥狀提前10-20年出現(xiàn)，是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的核心。此外，還有基因突變學說、Tau蛋白異常修飾學說、氧化應激學說、金屬離子代謝紊亂學說、內(nèi)分泌失調(diào)學說、脂類代謝紊亂學說、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、炎癥學說、膽堿能損傷學說、神經(jīng)血管學說、興奮性氨基酸毒性學說、細胞周期重返障礙學說、褪黑素缺失學說、線粒體功能紊亂學說、軸突轉運障礙學說、突觸受損學說等。大量研究結果表明腦內(nèi)Aβ過度沉積出現(xiàn)在其他病理生物學改變的上游，從發(fā)生時間先后的角度，Aβ可謂阿爾茨海默病致病“罪魁”，而清除Aβ的治療方法會使患者受益。郭冕教授表示，2015年弗吉尼亞大學醫(yī)學院神經(jīng)科學系教授JonathanKipnis首次提出并完整描述了腦內(nèi)淋巴管結構與功能。淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御功能系統(tǒng)，它可以引流淋巴液，清除機體內(nèi)的異常蛋白、細菌等異物。謝慶平教授根據(jù)這一理論首次采用頸深淋巴靜脈吻合術治療阿爾茨海默病并取得了良好的效果，該術式成為目前治療阿爾茨海默病的最為有效治療手段。頸深淋巴靜脈吻合術是通過超顯微手術技術將頸深部淋巴管與靜脈精確吻合，建立新的淋巴引流路徑，增加腦部淋巴液的排出，幫助移除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白等導致阿爾茨海默病發(fā)病的有害物質(zhì)。隨著我們新技術的開展，我們有理由相信，阿爾茨海默病不再是無法攻克的難題。哈醫(yī)大二院此次成功的手術實踐不僅是我省醫(yī)學技術的一大進步，更是對患者家庭的極大鼓舞。它標志著黑龍江省在神經(jīng)退行性疾病治療領域邁出了重要步伐，多學科團隊合作展現(xiàn)出高水平的專業(yè)能力和對患者負責的態(tài)度。未來，哈醫(yī)大二院將繼續(xù)致力于此類疾病的研究與治療，為更多患者帶來福音。

阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病作為目前最常見的認知障礙的原因，全球發(fā)病人數(shù)日益增多，那么對于阿爾茨海默病的治療，究竟有哪些呢？從傳統(tǒng)治療和新型治療兩方面給大家做一個介紹。1傳統(tǒng)治療-膽堿酯酶抑制劑這類藥物的作用機制是增加大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度。常用的藥物包括：（1）多奈哌齊：作為第二代可逆性乙酰膽堿酶抑制劑，主要作用是增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量。較常見的藥物不良反應包括惡心、腹瀉、嘔吐、失眠及心動過緩等。（2）加蘭他敏：是一種選擇性、可逆性及競爭性的乙酰膽堿酶抑制劑。它對于尼古丁型膽堿受體有異位調(diào)節(jié)作用，能促進乙酰膽堿的作用，因而加強膽堿性傳導。加蘭他敏口服藥物會經(jīng)胃腸快速吸收，重度肝功能不全的患者不建議使用。較常見的不良反應是頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、體重降低及厭食。（3）卡巴拉?。和ㄟ^選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶，從而延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，最終促進膽堿能神經(jīng)傳導。常見不良反應包括惡心、嘔吐、疲勞和衰弱；嚴重不良反應有過敏性皮炎、消化道出血等。注意有哮喘或阻塞性肺病史的患者應謹慎使用該藥物。該類藥物有多種劑型，包括口服制劑和透皮貼劑。2傳統(tǒng)治療-NMDA受體拮抗劑通過調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸水平來改善神經(jīng)傳遞。谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的釋放會導致神經(jīng)細胞損傷。這類藥物主要代表美金剛：目前指南推薦美金剛用于治療中到重度阿爾茨海默病患者減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，臨床上可以與膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊聯(lián)合使用加強對阿爾茨海默病的改善效果。常見不良反應：頭暈、頭痛、腹瀉便秘、血壓異常、呼吸困難、嗜睡、流感、體重增加等。藥物聯(lián)用禁忌：金剛烷胺、右美沙芬、氯胺酮與美金剛合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應風險，應盡量避免聯(lián)合用藥。肝、腎功能損害者，美金剛劑量應酌情調(diào)整用藥劑量。3傳統(tǒng)治療-九期一（甘露特鈉膠囊）甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新藥，獲得國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項支持，是全球首個靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。4傳統(tǒng)治療-精神行為癥狀的治療1）非藥物干預如音樂治療、懷舊治療、光線治療、改善環(huán)境、安排其感興趣的活動等，可促進和改善功能，促進社會活動和體力活動，增加智能刺激，減少認知問題、行為異常，解決家庭沖突和改善社會支持。必要時采用藥物療法。2）抗精神病藥近年臨床常用一些非典型抗精神病藥，療效較好。心血管及錐體外系不良反應較少，適合老年患者。主要用于控制嚴重的幻覺、妄想和興奮沖動癥狀。但使用仍應遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應以及不良反應緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。3）抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑等，對癡呆患者抑郁癥狀的療效有限。西酞普蘭可能有望用于癡呆激越癥狀的治療，但治療過程中需監(jiān)測QT間期。4）心境穩(wěn)定藥丙戊酸鹽對沖動和激越行為的療效尚需進一步系統(tǒng)研究。新型對因治療單抗治療1阿爾茨海默病的新興治療方法主要集中在疾病的生物機制上，尤其是針對阿爾茨海默病的關鍵病理特征——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。2Lecanemab（侖卡奈單抗）是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過Fcγ受體介導小膠質(zhì)細胞吞噬作用，主要清除寡聚體和原纖維，靶向聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，快速清除斑塊并能持續(xù)預防其新生成，同時延緩Tau病理進展。2024年1月，該藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準進入中國，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和輕度癡呆。侖卡奈單抗可減緩認知功能下降的速度，長期效果、安全性以及在不同人群中的表現(xiàn)等方面，還需要更多的研究和實際應用中的觀察來進一步驗證和完善。3Donanemab（多奈單抗）是一種靶向N3pG（一種修飾類型的Aβ）的人源化IgG1單克隆抗體，特異性針對僅存在于已形成的斑塊中的N端焦谷氨酸Aβ表位。延緩認知功能和日常功能綜合指標的下降。2024年7月2日美國FDA正式批準多奈單抗用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認知障礙患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。多奈單抗的不良反應包括：大腦某個或多個區(qū)域的暫時性腫脹或微出血，還可能導致某些類型的過敏反應，其中一些可能很嚴重并危及生命，通常發(fā)生在輸液期間或輸液后30分鐘內(nèi)，頭痛也是一種常見的副作用。4除此之外，基因療法和干細胞療法也在探索中?；虔煼ㄍㄟ^修改或調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病相關的基因來達到治療目的。而干細胞療法則是通過替換或修復受損的神經(jīng)細胞，以恢復大腦功能。

談談老年性癡呆的遺傳性重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?李小鳳阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sDisease,AD），俗稱老年性癡呆，是一種主要表現(xiàn)為認知功能退化的神經(jīng)退行性疾病。其病因復雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素和生活習慣。根據(jù)遺傳因素的不同，阿爾茨海默病可分為兩類：家族性阿爾茨海默病和散發(fā)型阿爾茨海默病。本文將重點探討這兩種類型的遺傳基礎、遺傳概率、臨床表現(xiàn)，以及如何進行遺傳咨詢和家庭預防措施。一、家族性阿爾茨海默?。‵amilialAlzheimer'sDisease,FAD）1.遺傳基礎家族性阿爾茨海默病通常由單基因突變引起，屬于常染色體顯性遺傳。目前已知與FAD相關的基因包括：·?APP基因（AmyloidPrecursorProtein）：位于21號染色體，突變可能導致β-淀粉樣蛋白過量產(chǎn)生，形成大腦中的淀粉樣斑塊?！?PSEN1基因（Presenilin1）：位于14號染色體，負責編碼γ-分泌酶的亞單位。突變可影響淀粉樣蛋白的代謝?！?PSEN2基因（Presenilin2）：位于1號染色體，與PSEN1功能相似，但突變較少見。這些基因的突變通常會導致早發(fā)型阿爾茨海默?。òl(fā)病年齡在65歲之前），占所有阿爾茨海默病病例的不到5%。2.遺傳概率因為FAD是常染色體顯性遺傳疾病，所以每位患病者的子女有50%的概率繼承突變基因。如果子女繼承了該基因突變，發(fā)病的風險很高，通常在中年或晚年早期出現(xiàn)癥狀。3.臨床表現(xiàn)家族性阿爾茨海默病的癥狀與散發(fā)型相似，但通常發(fā)病年齡較早。典型表現(xiàn)包括：·?記憶力下降：早期表現(xiàn)為短期記憶缺失，逐漸發(fā)展到長期記憶喪失?！?認知功能障礙：包括判斷力、語言能力和空間定向能力減弱?！?情緒和行為異常：如抑郁、焦慮、情緒波動等。二、散發(fā)型阿爾茨海默?。⊿poradicAlzheimer'sDisease,SAD）1.遺傳基礎散發(fā)型阿爾茨海默病占所有病例的約95%，發(fā)病年齡通常在65歲以后。其病因復雜，多基因作用和環(huán)境因素共同影響。雖然不是由單一基因突變引起，但APOE基因（ApolipoproteinE）被認為與散發(fā)型AD密切相關。APOE基因有三種主要的等位基因：ε2、ε3和ε4。其中，APOE-ε4被認為是阿爾茨海默病的高危風險因子，如果是ε2基因，被認為對大腦具有保護作用?！?攜帶1個APOE-ε4等位基因的人，患病風險是普通人群的3-4倍。·?攜帶2個APOE-ε4等位基因的人，患病風險則增加至8-12倍。然而，攜帶APOE-ε4并不意味著一定會患病，表明遺傳因素在散發(fā)型阿爾茨海默病中只是風險之一，環(huán)境因素如飲食、生活方式也起到了很大的作用。近年來大量的遺傳學研究，尤其是全基因組關聯(lián)研究（GWAS），揭示了多個與散發(fā)型阿爾茨海默?。⊿poradicAlzheimer'sDisease,SAD）相關的風險基因，這些基因參與了多種生物學途徑，包括淀粉樣蛋白代謝、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝等，如：1）.TREM2基因（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidCells2）TREM2基因編碼一種受體，主要表達在小膠質(zhì)細胞上，小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細胞。TREM2基因突變會降低小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)炎癥的反應能力，導致大腦中淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結的清除能力下降，從而增加阿爾茨海默病的風險。·?R47H突變是TREM2基因中最常見的風險變異，攜帶該突變的個體患病風險是普通人群的2-4倍。2）.CLU基因（Clusterin，或稱為ApolipoproteinJ）CLU基因與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除有關。它編碼的蛋白質(zhì)在大腦中與β-淀粉樣蛋白相關，幫助清除神經(jīng)元間的淀粉樣蛋白沉積。CLU的突變會影響這一過程，進而增加淀粉樣蛋白沉積的風險。3）.PICALM基因（PhosphatidylinositolBindingClathrinAssemblyProtein）PICALM基因參與細胞膜內(nèi)吞作用，對神經(jīng)元功能和突觸可塑性有重要影響。其變異可能干擾突觸功能和神經(jīng)傳遞，增加阿爾茨海默病的風險。此外，PICALM也與淀粉樣蛋白清除機制相關。4）.CR1基因（ComplementReceptor1）CR1基因與免疫反應中的補體系統(tǒng)有關。補體系統(tǒng)在清除大腦中異常蛋白質(zhì)和廢物方面發(fā)揮作用。CR1基因的變異與阿爾茨海默病中的神經(jīng)炎癥相關，增加了患病風險。5）.BIN1基因（BridgingIntegrator1）BIN1基因是近年來與阿爾茨海默病強相關的一個風險基因。它的突變可能影響淀粉樣蛋白代謝和tau蛋白的異常積累，BIN1在調(diào)控神經(jīng)元的功能和參與突觸可塑性方面也有重要作用。6）.ABCA7基因（ATP-BindingCassetteSubfamilyAMember7）ABCA7基因編碼一種跨膜轉運蛋白，參與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除。該基因的突變會導致淀粉樣蛋白的異常積累，并且與散發(fā)型阿爾茨海默病的患病風險增加密切相關。7）.SORL1基因（SortilinRelatedReceptor1）SORL1基因編碼一種與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）代謝相關的受體。其變異可能導致APP代謝異常，促進β-淀粉樣蛋白的形成和沉積，從而增加患阿爾茨海默病的風險。對阿爾茨海默病有保護作用的基因除了風險基因外，還有一些基因變異可能對阿爾茨海默病具有保護作用。雖然這些基因未必直接導致預防疾病，但它們的變異可能在某種程度上減少疾病發(fā)生的概率，或延緩疾病的進展。所以這可以解釋臨床上可以觀察到有些老人雖然攜帶兩個APOE-ε4，但到80歲認知功能保留完好的現(xiàn)象。1）.APOE-ε2等位基因前面提及過的APOE基因的ε2等位基因被認為對阿爾茨海默病有保護作用，與APOE-ε4不同，APOE-ε2與較低的阿爾茨海默病患病風險相關。攜帶1個ε2等位基因的人患病風險降低，攜帶2個ε2等位基因的人患病風險則進一步減少。2）.ACE基因（AngiotensinConvertingEnzyme）ACE基因與血壓調(diào)節(jié)有關，一些研究表明，某些ACE基因的變異可能具有神經(jīng)保護作用，降低阿爾茨海默病的風險。其機制可能與血管健康和大腦供血的改善有關。3）.CST3基因（CystatinC）CST3基因編碼胱抑素C，一種參與大腦中蛋白質(zhì)代謝的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，某些CST3基因變異可能對淀粉樣蛋白積聚具有抑制作用，因此有助于保護神經(jīng)元免受損傷，從而減少阿爾茨海默病的風險。4）.PLD3基因（PhospholipaseDFamilyMember3）PLD3基因的某些變異似乎可以減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，起到一定的保護作用。雖然其作用機制尚未完全明確，但它在阿爾茨海默病的進展中可能扮演了一個抑制因素。2.遺傳概率由于散發(fā)型阿爾茨海默病并不由單一的顯性基因突變引起，其遺傳模式較為復雜。雖然APOE-ε4等位基因增加了患病風險，但并不意味著具有100%的遺傳性。因此，阿爾茨海默病的直接遺傳概率相對較低，更多的是一種風險遺傳，而不是直接遺傳疾病。3.臨床表現(xiàn)散發(fā)型阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)與家族性相似，主要是以下幾方面：·?記憶力喪失：通常表現(xiàn)為難以記住新信息?！?認知功能下降：包括語言、視覺空間技能、推理能力和注意力的減弱?！?情緒和行為變化：如易怒、冷漠、抑郁等。·?逐漸喪失日常生活能力：晚期患者可能失去自理能力，完全依賴他人照顧。三、遺傳咨詢的內(nèi)容對于有阿爾茨海默病家族史的人，遺傳咨詢是一項重要的健康管理工具。遺傳咨詢通常包括以下幾個方面：1.?家族史評估：詢問和分析家族中阿爾茨海默病的發(fā)病情況，確定是否存在家族性病例。2.?基因檢測：如果家族中有FAD病例，基因檢測可以確認是否存在APP、PSEN1或PSEN2基因突變；對于SAD高風險人群，APOE基因檢測可以幫助評估風險。3.?風險評估：根據(jù)基因檢測結果和家族史，評估患病風險，并為個人提供具體的風險管理建議。4.?心理支持：了解患病風險可能帶來的心理壓力，遺傳咨詢師會提供情感支持和應對策略。5.?生活方式建議：盡管基因無法改變，健康的生活方式仍然可以降低患病風險。建議包括均衡飲食、規(guī)律運動、控制慢性疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。?、保持社交活動等。四、家庭成員的注意事項當家庭中有人患阿爾茨海默病時，其他家庭成員應注意以下幾點：1.?密切關注自身健康：特別是有家族病史的成員，應定期進行認知功能檢測和健康檢查，早發(fā)現(xiàn)早干預。2.?了解遺傳風險：通過遺傳咨詢了解自身的遺傳風險，必要時考慮基因檢測。3.?心理調(diào)適：阿爾茨海默病的護理是長期且具有挑戰(zhàn)性的。家庭成員需要保持心理健康，可以尋求心理支持和參與支持小組。4.?合理規(guī)劃未來：如果基因檢測結果顯示有高風險，建議家庭及早規(guī)劃未來生活，包括財務安排、法律事務以及護理方案。5.?日常護理知識：了解如何有效地護理阿爾茨海默病患者，包括如何應對患者的行為改變、營養(yǎng)需求和安全問題。結語阿爾茨海默病的遺傳性是復雜的，家族性阿爾茨海默病有較高的遺傳風險，而散發(fā)型阿爾茨海默病的風險與多種因素相關。通過遺傳咨詢和科學管理，家庭成員可以更好地了解自身的風險并采取預防措施，盡可能減緩疾病的發(fā)生或進展。???????????????????????2024.9.22?重醫(yī)附二院江南院區(qū)??

追加更新（202504）：到2025年4月國內(nèi)侖卡那單抗已經(jīng)使用4千余例，數(shù)據(jù)顯示國內(nèi)患者的藥物不良反應率比國外明顯低，也就是說安全性更好。遼沈地區(qū)想用藥的朋友可以到我院記憶門診進一步咨詢：簡單籠統(tǒng)來講，該藥的使用可以降低阿爾茨海默病的進展速度約三分之一左右，部分早期患者受益程度更大。2025年發(fā)表的研究顯示，該藥可以使患者自理、半自理的生存狀態(tài)延長3、4年之久?？紤]到AD患者的生存期有限，生存期內(nèi)3、4年的自理半自理時間的延長時間實際上很有意義。拋開價格因素，該藥效果確實優(yōu)于目前常用的各種抗癡呆藥物（有部分商業(yè)保險可以報銷該藥，建議此類患者果斷使用）。該藥并不能完全治愈阿爾茨海默病，而且，我個人認為將來也不會出現(xiàn)能夠治愈阿爾茨海默病這種病態(tài)老化性疾病的藥物的可能，因為這可能違反自然基本規(guī)律。能夠延緩，就很理想，此類免疫療法使得患者最后離開人世時不發(fā)展到完全失能、保留一定尊嚴的幾率明顯提升。至于說價格，每個人的承受能力不同，量力而行。但要知道，該藥18個月療程的二十多萬藥費，只是大城市全職護理重度癡呆老人護工兩三年的工資而已。這筆錢花在藥費上如果導致病情延緩少雇了兩年護工，表面上似乎費用差不多，但背后的生存質(zhì)量有很大差別。從目前國內(nèi)外公布的數(shù)據(jù)上看，該藥總體安全性良好，而且亞洲人群的副作用出現(xiàn)率明顯低于說明書上以白人為主的數(shù)據(jù)。在用藥的前幾個月，部分患者會出現(xiàn)一過性的、無癥狀的、在磁共振片子上出現(xiàn)的腦水腫、腦微出血點現(xiàn)象，也是該藥發(fā)揮機制的一個旁證，絕大部分不需要干預，在半年左右自行消退，后期也很少再出現(xiàn)。個別有明顯頭痛、抽搐癥狀和腦葉出血的患者需要停藥，屬于極少數(shù)。在輸液的當日，個別患者會出現(xiàn)輸液反應，比如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，通常對癥處理就會消失，甚至不干預也能直接消失。所以，類似于腫瘤患者的化療和免疫治療，副作用客觀存在，但是幾率較低，程度較輕，可以接受。極個別特殊體質(zhì)而反應嚴重的另當別論。我院癡呆門診專家總體治療風格保守，所以24年藥物上市以后，我們也沒有過多推薦患者使用，就是想等等看別院使用后的反饋。目前從國內(nèi)各單位前面4千多人的用藥反饋看，我們的謹慎略顯過度，所以從目前開始，正式建議符合用藥條件的患者使用。1、早期、輕度的阿爾茨海默病患者。此類患者基本能維持生活自理，除了記憶力差，言語交流和溝通無明顯障礙，能清晰表達自己的感受。2、對維系生活質(zhì)量有較高的追求、有一定的經(jīng)濟能力。該藥目前沒入醫(yī)保，年治療費用在18萬元左右，至少推薦18個月的治療，后期看患者臨床表現(xiàn)再定方案，但是即便需要延續(xù)治療，用藥頻率會明顯下降，費用明顯降低。雖然此類進口藥往往逐年降價并可能啟動醫(yī)保談判，但最起碼眼前不能指望。適合用藥的患者窗口期不長，不建議等。該藥注射每次1個多小時就結束，第2日即可出院。每2周注射一次。在用藥前，需要完善一些檢查來決定是否符合用藥條件。其中較為特殊的必要檢查是腦脊液的阿爾茨海默病相關蛋白的檢測或者腦淀粉樣蛋白PET的掃描（兩者均為自費項目），有異常的人才能用藥。目前我院采取的是腦脊液的檢測，雖然麻煩一點但是價格僅是PET掃描的四成，并且比較敏感、可靠。其他還需要接受多模態(tài)MRI、全面血液化驗、ApoE基因型檢測、認知測評等全面評估。長期注射在本院或者沈陽市內(nèi)多個區(qū)都有私立醫(yī)院（進藥靈活優(yōu)勢大）可就近扎針。簡言之，該藥不是神藥，但的確讓阿爾茨海默病的治療進入了一個新的時代。我們也盼望這類藥物早日進入醫(yī)保，惠及更多的患者。另外，如果嫌2周一次的注射麻煩的，也可以選擇今年剛上市的美國禮來公司的產(chǎn)品多納單抗，每月1次注射。療效、副作用、價格與倫卡那單抗類似。同樣沒進醫(yī)保，在沈陽注射目前只能在私立醫(yī)院進行。這兩個藥的用藥前篩查和定期復查療效及副作用建議在我院進行，篩查是否符合用藥標準很關鍵，監(jiān)測用藥反應也很重要，扎滴流是最簡單的，在哪里進行都可以。

老年癡呆癥的危險因素2020年，《柳葉刀》委員會曾提出與癡呆發(fā)生潛在相關的12個因素，分別為??教育程度、??聽力損失、??創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）、??高血壓、??飲酒、??肥胖、??吸煙、??抑郁、??孤獨、??缺乏鍛煉、??糖尿病和??空氣污染。此外，兩大遺傳因素，包括：??阿爾茨海默病家族史、??高風險基因APOEe4/e4也與癡呆的發(fā)生密切相關。但尚不明確這些風險因素在不同類型癡呆中的作用是否一致，以及不同風險因素之間本身存在的關聯(lián)作用（如肥胖與糖尿病）是否會影響癡呆風險？近日，來自哈佛醫(yī)學院的研究人員對上述14種不同風險因素和癡呆的關聯(lián)差異性進行分析，發(fā)現(xiàn)：??TBI、??APOEe4/e4基因、??高血壓、??抑郁癥、??教育程度低這5個因素與癡呆結局存在穩(wěn)定的相關性；不同風險因素的影響在不同癡呆亞型中存在比值比（OddsRatio，OR）差異，其中不可改變風險因素（阿爾茨海默病家族史、高風險基因APOEe4/e4）差異最??；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學習、注意力、計劃、動機、語言處理、推理和思考等認知能力的下降。它還會影響情緒，導致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學略有不同，但疾病之間有相當大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導致大約60-70%的癡呆病例。以腦實質(zhì)的進行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風險增加約3倍，使純合子患AD的風險增加約15倍。APOE是一種促進細胞間膽固醇和磷脂轉運的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細胞功能，包括對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風險突變在小膠質(zhì)細胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細胞表達的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應，這些功能對CNS免疫至關重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風險增加相關。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強直、運動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失的結果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關。許多重要的PD風險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關的負面效應易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風險突變p.G2019S導致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應似乎是由于炎癥反應增強所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應。1.4肌萎縮側索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側索硬化是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性變性為特征的致死性運動神經(jīng)元疾病。它會導致肌肉無力和失去運動控制，當它擴散到呼吸肌時，會導致死亡。轉移性反應dna結合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復擴增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細胞功能，包括溶酶體功能、應激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護細胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結構或分泌產(chǎn)物的免疫反應可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細胞利用細胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強迫細胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應之間沒有平衡，同樣的機制也會對附近的宿主細胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復的時期。常見的組織病理學發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細胞和髓樣細胞(如小膠質(zhì)細胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細胞的自身免疫引起的。事實上，許多MS風險基因參與自身免疫，如人類白細胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導致免疫細胞缺乏訓練，從而導致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關性的研究產(chǎn)生了不同的結果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關聯(lián)最早在20世紀90年代末提出的，有報道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報道了AD、HSV-1和風險評分之間的關聯(lián)，風險評分是根據(jù)9個AD風險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結合并沒有增加AD的風險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風險的機制仍在研究中。然而，有人認為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導多能干細胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達改變，促炎細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達增加，以星形膠質(zhì)細胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達增加和小膠質(zhì)細胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細胞的TREM2通路，導致干擾素-β誘導受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導神經(jīng)病變的一個可能機制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結合。參與Aβ42結合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進行了研究。一些研究報告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關聯(lián)或負相關。有趣的是，Cairns等人報道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導膠質(zhì)細胞增生和促炎細胞因子分泌，但未誘導β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導了靜息HSV-1感染的重新激活，進而導致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關。EBV和MS之間最強的聯(lián)系已被確定。據(jù)報道，EBV感染后MS風險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進EBV進入宿主B細胞。生活方式因素，如吸煙，可以進一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結合并改變MS相關宿主基因的表達，可能增加MS的風險。這種效應取決于是否存在已知的MS保護性或風險突變。據(jù)報道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進展。Linard等報道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風險相關(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標志物相關。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導。相反，Schnier等在一項對250萬65歲以上人群進行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風險降低之間并無令人信服的關聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風險的較大降幅相關。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學正在進行一項臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、埃柯病毒、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運動神經(jīng)元，因此在運動神經(jīng)元疾病領域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運動神經(jīng)元，導致神經(jīng)炎癥，從而導致不可逆轉的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因為它是由腦干和脊髓中的運動神經(jīng)元丟失引起的，導致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結果vs.美國和澳大利亞的陰性結果)或小樣本量引入的隨機變異(除一項陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運動功能障礙開始的時間也較早。這些結果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復制周期殺死宿主細胞，導致宿主免疫細胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實上，HIV患者容易受到其他機會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關，即使接受有效的抗逆轉錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關神經(jīng)認知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學習、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化、多核巨細胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關神經(jīng)認知障礙(HAND)相關性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學改變，如進行性腦萎縮和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯。抗病毒療法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復，但這還不足以恢復認知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉錄病毒治療的不良反應、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機制聯(lián)系尚不明確。總體而言，抗逆轉錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關帕金森病的發(fā)生。也有報道稱，抗逆轉錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進行HIV檢測。一些病例研究也報告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關系尚未得到證實。然而，這一機制可能是間接的，因為HIV特異性地針對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞，而不是運動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉錄病毒治療已成為許多HIV相關ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風險高的患者中應考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報道，在HIV陽性個體中，MS的風險降低，復發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風險的降低是HIV感染本身的結果還是繼發(fā)于抗逆轉錄病毒治療的結果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細胞相關自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風險。到目前為止，結果是多變的，無法得出明確的結論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項薈萃分析報告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項研究)，22%的人出現(xiàn)認知障礙(包括43項研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結構的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認知變化有關。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和腦內(nèi)皮細胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡叢上皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學征象，如星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細胞浸潤的報道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細胞活化、細胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關。甚至有報道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標志。綜上所述，SARS-CoV-2確實顯示出有導致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認為，他們觀察到的組織病理學改變的嚴重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關。此外，事實上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結合遺傳易感因素，才有可能導致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

大約60%到70%的癡呆癥患者患有阿爾茨海默?。ˋD），這是一種神經(jīng)退行性疾病。這種疾病的一個原因是人腦中自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的錯誤折疊，特別是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。某些診斷成像技術，如淀粉樣蛋白PET成像、tauPET成像、磁共振成像（MRI）、計算機斷層掃描（CT）等，以及檢測血液、血漿和腦脊液中的生物標志物，如β-淀粉樣蛋白、斑塊和纏結水平。為了創(chuàng)造治療阿爾茨海默病的新的藥物輔助療法，研究人員必須對淀粉樣β蛋白錯誤折疊和其他相關方面有全面和詳細的了解。多奈哌齊、酒石酸卡巴拉汀、加蘭他敏和其他乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前用于治療阿爾茨海默病的藥物。另一種可以暫時緩解癡呆癥狀的藥物是美金剛，它可以阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體。然而，現(xiàn)在市場上的藥物不能逆轉阿爾茨海默病。最近開發(fā)了一些干預措施來減輕行為和心理癥狀，表現(xiàn)出抗神經(jīng)炎癥和抗tau效應，誘導神經(jīng)遞質(zhì)改變和改善認知，以及提供其他靶點。對于一些阿爾茨海默氏癥患者，F(xiàn)DA批準的單克隆抗體Aducanumab是一種選擇；此外Lecanemab和Donanemab等藥物的3期臨床研究正在進行中，這些藥物已被證明具有消除淀粉樣蛋白的潛力。