老年癡呆(阿爾茨海默病)

NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點(diǎn)治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進(jìn)展及未來展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運(yùn)動(dòng)功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進(jìn)展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過針對(duì)脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力的下降。近年來，針對(duì)脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進(jìn)展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動(dòng)劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團(tuán)隊(duì)在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。進(jìn)一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認(rèn)知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標(biāo)志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進(jìn)Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會(huì)通過促進(jìn)Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會(huì)通過各種途徑促進(jìn)Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會(huì)破壞細(xì)胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)參與磷酸化信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機(jī)制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會(huì)提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強(qiáng)異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致多個(gè)位點(diǎn)的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個(gè)決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來的許多研究也逐漸證實(shí)，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險(xiǎn)因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達(dá)，促進(jìn)α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個(gè)體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對(duì)照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測(cè)腦細(xì)胞細(xì)胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標(biāo)。同時(shí)，不同種族的AD患者血脂水平檢測(cè)結(jié)果也不同。種族背景對(duì)AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測(cè)也具有種族意義。對(duì)于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測(cè)可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)這些患者的個(gè)性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對(duì)照組相比比例過高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測(cè)到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)用于評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明表現(xiàn)越嚴(yán)重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評(píng)分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時(shí)，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評(píng)分和相對(duì)較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測(cè)在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對(duì)脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補(bǔ)充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補(bǔ)充PUFA可改善AD動(dòng)物模型海馬突觸可塑性并改善認(rèn)知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對(duì)膳食補(bǔ)充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細(xì)胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進(jìn)AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護(hù)作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達(dá)水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對(duì)這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認(rèn)知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動(dòng)子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，用特異性激動(dòng)劑激活這些受體對(duì)阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動(dòng)劑已獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚細(xì)胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強(qiáng)效激動(dòng)劑，已被證明可緩解AD患者的認(rèn)知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細(xì)請(qǐng)查詢?cè)摹Ｎ?、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗(yàn)也有必要評(píng)估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進(jìn)展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測(cè)不同治療干預(yù)措施對(duì)腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點(diǎn)治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對(duì)AD和PD的風(fēng)險(xiǎn)有著深遠(yuǎn)的影響。因此，未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。

一、病情簡(jiǎn)介74歲老年女性記憶力減退10幾年，進(jìn)行性加重，生活不能自理，不能自己做飯，經(jīng)常自己發(fā)呆半天，不說話，頭搖晃8年，經(jīng)常睡不著出門不能自行回家以前的事情記不住扔垃圾要問別人走哪里，哪個(gè)門，自己不知道頭暈10年，雙手冰冷夏天經(jīng)常穿厚衣服二、主要檢查三、治療前后的變化1、治療后6小時(shí)就可以迅速答出自己的名字（原來記憶力減退，進(jìn)行性加重，長時(shí)間發(fā)呆不說話）；2、第二天查房就笑著主動(dòng)問醫(yī)生：我講話你聽的懂嗎？（原來不說話，一個(gè)人發(fā)呆，不交流）3、可以和家人以及護(hù)工們正常交流了：能夠說出自己的名字、年齡、出生日期和屬相，也能夠說出家里幾口人，自己母親的年齡，兒子的職業(yè)情況等等，完全無障礙交流，原來不行4、將患者帶到醫(yī)生辦公室門口，讓患者自己回病房，可以順利就找到自己的房間和床位，完全看不出是個(gè)病人。原來在自己家里出了房間門都不能回來，不能倒垃圾，生活無法自理。5、午餐自己吃，吃的很多，一邊吃可以和阿姨們交流（原來一個(gè)人低著頭對(duì)著墻發(fā)呆，完全不交流）6、自己可以獨(dú)立的進(jìn)出衛(wèi)生間，以前不行7、夜間睡眠良好，以前睡不著8、頭不搖晃了9、早上可以起來自己洗臉洗漱了，之前不行術(shù)后第二天，可以和護(hù)工正常順利交流，可以說出自己的名字、年齡、屬相、兒子的職業(yè)、老媽的年齡等等，儼然變了一個(gè)人四、小結(jié)方向?qū)α?，問題就簡(jiǎn)單多了五、醫(yī)生簡(jiǎn)介趙開軍，博士，博士后，副主任醫(yī)師，研究生導(dǎo)師，現(xiàn)為同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)外科副主任、主診醫(yī)師（原為長海醫(yī)院腦血管病中心主診醫(yī)師）、血管組組長、東方醫(yī)院南院神外執(zhí)行主任、東方醫(yī)院國家神經(jīng)介入建設(shè)中心負(fù)責(zé)人、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腦卒中委員會(huì)委員、上海市神經(jīng)介入醫(yī)師專委會(huì)委員、上海市浦東新區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科專委會(huì)常委兼秘書、上海市浦東新區(qū)神經(jīng)外科專委會(huì)腦血管病介入治療學(xué)組組長、OCIN高級(jí)講師，OCINCASES執(zhí)行主編。擔(dān)任Stroke、EuropeanJournalofRadiologyy、FrontiersinNeurology、ComputersinBiologyandMedicine、DevelopmentalCell、immunobiology、海軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)、中國臨床醫(yī)學(xué)等20余家國內(nèi)外雜志審稿人、主持/參加軍隊(duì)和地方各類課題10余項(xiàng)，主持在研臨床課題3項(xiàng)，以第一/通訊作者發(fā)表SCI論文20篇，在投SCI4篇。六、專業(yè)特長擅長各種復(fù)雜顱內(nèi)外動(dòng)脈瘤、血管夾層、椎基底動(dòng)脈冗擴(kuò)、腦血管畸形、頸動(dòng)脈海綿竇瘺、硬腦膜和硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、顱內(nèi)外血管狹窄、顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓、煙霧病、急性腦血管卒中、記憶力減退、構(gòu)音障礙、頑固性睡眠障礙、癡呆、頭暈、暈厥、構(gòu)音障礙、走步不穩(wěn)、頑固性嗆咳、吞咽困難、假性阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、三叉神經(jīng)痛、面肌痙攣、頭皮疼和臉疼、肩膀疼、認(rèn)知障礙、頑固性耳朵痛、頑固性出虛汗、癥狀性腦萎縮、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、顱內(nèi)外血管慢性閉塞（開通術(shù)）等腦血管病或疑難雜癥的治療。七、趙開軍醫(yī)生專家門診時(shí)間：周四上午地點(diǎn)：上海市東方醫(yī)院北院門診樓3樓神經(jīng)外科5號(hào)診室神經(jīng)外科專家：趙開軍交通：上海市浦東新區(qū)即墨路150號(hào)（14號(hào)地鐵浦東南路地鐵站3A號(hào)口出來即到）預(yù)約：趙開軍教授專家門診，好大夫APP先預(yù)約專家號(hào)

1.多做有氧活動(dòng)，多出汗2.堅(jiān)持閱讀和學(xué)習(xí)，培養(yǎng)鍛煉腦力的興趣愛好3.不主動(dòng)吸煙或被動(dòng)吸煙4.控制、監(jiān)測(cè)血壓、血脂、血糖，保護(hù)心臟，預(yù)防心腦血管疾病5.運(yùn)動(dòng)時(shí)避免頭部受傷6.多吃瓜果蔬菜，健康飲食7.保證充足的睡眠8.保持愉悅或平和的心情9.?積極參與到社會(huì)和社交活動(dòng)10.盡可能做些有創(chuàng)造性和挑戰(zhàn)性的事情

1.抗膽堿活性藥物。人體是通過神經(jīng)來控制的，比如我們的手碰到熱的東西，就會(huì)馬上縮回來，這是因?yàn)槭稚系纳窠?jīng)發(fā)出信號(hào)，傳到大腦，大腦再發(fā)出指令，讓手動(dòng)起來。這個(gè)過程中，神經(jīng)之間是通過一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的東西來傳遞信號(hào)的，其中一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)叫做乙酰膽堿，它與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。如果缺乏乙酰膽堿，或者乙酰膽堿的活力不夠，就會(huì)記不住東西，注意力不集中。而抗膽堿活性藥，就是會(huì)讓乙酰膽堿的活力變低的藥。所以，吃了這種藥的人，通常會(huì)記憶力衰退或者癡呆。常見的抗膽堿活性藥有秋水仙堿、達(dá)菲納新、阿托品、普羅提林等。2.降膽固醇藥物?，F(xiàn)在很多人吃得太好，膽固醇太高，就會(huì)得高血壓、高血脂等病。所以很多人就吃降膽固醇的藥，想要讓身體里的膽固醇變少。但是膽固醇其實(shí)也是有用的，它是神經(jīng)遞質(zhì)的原料之一，也是大腦的重要成分之一。如果膽固醇太少，神經(jīng)遞質(zhì)就會(huì)合成不出來，大腦也會(huì)受到影響，人的記憶力就會(huì)變差。所以，降膽固醇的藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。3.貝類藥物。這種藥主要是用來治療焦慮、驚厥等病的，常見的貝類藥有倍他樂克、心得安、鹽酸索塔洛爾制劑等。雖然這種藥對(duì)于焦慮、驚厥等病有好處，但是它會(huì)干擾大腦記憶過程中的重要信號(hào)，讓人記不住東西。所以，貝類藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。4.助眠藥物。常見的助眠藥有安眠藥、褪黑素等?，F(xiàn)在很多人睡不好，就吃助眠藥，想要睡得更香。但是這些藥會(huì)讓人體的神經(jīng)連接不正常，影響記憶活動(dòng)，如果長期使用，甚至?xí)屔窠?jīng)連接和神經(jīng)細(xì)胞死掉，對(duì)記憶力造成永久的損傷。所以，助眠藥也是會(huì)讓人記憶力衰退或者癡呆的。

今日（1月9日），根據(jù)中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，衛(wèi)材（Eisai）遞交的1類新藥侖卡奈單抗注射液的上市申請(qǐng)已正式獲批。根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審評(píng)公示，該產(chǎn)品本次獲批適應(yīng)癥為：治療早期阿爾茨海默病（AD），即確認(rèn)淀粉樣蛋白病理的AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和輕度AD癡呆。公開資料顯示，侖卡奈單抗是一款抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體，已于2023年7月在美國獲得完全批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病。據(jù)衛(wèi)材中國新聞稿介紹，由于AD復(fù)雜的疾病機(jī)制及長期和復(fù)雜性的臨床試驗(yàn)，“疾病修飾治療”即DMT（Disease-ModifyingTherapy）的出現(xiàn)具有重要意義，其核心在于其對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，而不僅僅是緩解癥狀或?qū)ΠY狀進(jìn)行管理。AD最主要的發(fā)病機(jī)制為大腦中出現(xiàn)產(chǎn)生過多的β-淀粉樣蛋白（Aβ），清除能力降低，繼而這些異常的蛋白沉積形成“斑塊”，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡、影響神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)。DMT的原理之一即靶向消除這些“斑塊”，從源頭解決問題。侖卡奈單抗正是一種人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，針對(duì)聚集的可溶性（原纖維）和不可溶性形式的β淀粉樣蛋白（Aβ）。該產(chǎn)品針對(duì)并清除持續(xù)積累的最具神經(jīng)毒性的Aβ形式，并清除現(xiàn)有斑塊，以治療這種漸進(jìn)的慢性疾病。FDA曾授予此療法快速通道資格、優(yōu)先審評(píng)資格、突破性療法認(rèn)定等。2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)侖卡奈單抗用以治療阿爾茨海默病，使其成為近年來靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法。2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)。根據(jù)衛(wèi)材早前發(fā)布的新聞稿，侖卡奈單抗的全球開發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤?。˙iogen）共同商業(yè)化和推廣。根據(jù)2022年11月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表的3期ClarityAD試驗(yàn)結(jié)果，在近2000名早期阿爾茨海默病患者中，侖卡奈單抗顯示在減少臨床衰退方面具有高度顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床癡呆評(píng)分總和量表CDR-SB方面，試驗(yàn)組和安慰劑組較基線的平均變化分別為1.21和1.66分，試驗(yàn)組CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。相比安慰劑組，治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括專門衡量認(rèn)知能力的指標(biāo)ADAS-Cog14、AD綜合評(píng)分ADCOMS以及用于評(píng)估患者日常生活能力的指標(biāo)ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評(píng)估結(jié)果顯示，侖卡奈單抗改善了星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物——血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和突觸功能障礙的標(biāo)志物——腦脊液（CSF）神經(jīng)顆粒素，且患者經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。眾所周知，阿爾茨海默病對(duì)患者和他們的家人的健康和生活質(zhì)量有著重要的影響，隨著疾病程度的加劇，患者逐漸失去參與社會(huì)活動(dòng)，以及自理的能力，給家人和社會(huì)也帶來沉重的負(fù)擔(dān)。侖卡奈單抗此次在中國獲批將為阿爾茨海默病患者帶來更多的治療選擇。（轉(zhuǎn)）

有沒有覺得自己人還沒老但“記性不好”？常話到嘴邊被打斷卻就想不起來要說啥？常找不到被自己收起來的東西？越來越“路癡”，經(jīng)常走錯(cuò)方向？因?yàn)榧抑虚L輩患上老年癡呆而感到焦慮？當(dāng)這些事情發(fā)生的時(shí)候，會(huì)不會(huì)偶爾自嘲：“我以后不會(huì)得‘老年癡呆’吧？”有沒有可能，真的有這種風(fēng)險(xiǎn)？！近期，45歲的吳女士（化名）來到浙大邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科盧佩琳主任醫(yī)師的記憶障礙門診，傾訴自己的焦慮。原來，吳女士的外婆生前患有老年癡呆；吳女士的大姨在70多歲時(shí)也確診患有癡呆；現(xiàn)在她二姨70多歲，最近記憶力持續(xù)明顯下降，也診斷出癡呆。這下，吳女士慌了，難道她的70歲也注定會(huì)有一個(gè)“老年癡呆”的坎嗎？于是她找到盧佩琳醫(yī)師，希望尋求到預(yù)防老年癡呆的方法。老年癡呆顧名思義，大家一般都認(rèn)為沒有進(jìn)入老年階段之前完全不用管它。實(shí)際上，“老年癡呆”的病理改變可能開始得很早，潛伏期很長。但是，和吳女士一樣有癡呆家族病史的人可能并不多，因此“老年癡呆”的早期癥狀很容易被人們忽視或輕視，經(jīng)常“一笑而過”以至于錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。“老年癡呆”的潛伏期有多久？身體有哪些早期信號(hào)？懷疑得了“老年癡呆”該怎么辦？日常生活中該如何預(yù)防？今天我們就來詳細(xì)為大家解答潛伏期有多久？三四十歲，病理改變可能就出現(xiàn)了！阿爾茨海默病，俗稱“老年癡呆”。65歲及以上人群中阿爾茨海默病發(fā)病率約5%，相當(dāng)于每100個(gè)65歲以上的人群中，就有5個(gè)阿爾茨海默病患者，其中女性患者居多，因?yàn)榕曰疾「怕适悄行缘?.17倍。阿爾茨海默病的發(fā)展進(jìn)程緩慢，常常很難確定何時(shí)起病，潛伏期少則數(shù)月，多則數(shù)年。需要重視的是，目前已經(jīng)明確阿爾茨海默病的病理改變出現(xiàn)在認(rèn)知功能下降的10~20年，也就是說，當(dāng)一個(gè)人三四十歲的時(shí)候，阿爾茨海默病的病理改變可能在腦內(nèi)就已經(jīng)開始了。這一階段稱之為阿爾茨海默病的第一階段，這一階段是無癥狀的，往往難以察覺。因此，在二十幾歲時(shí)，大家就要開始有意識(shí)地預(yù)防阿爾茨海默病，并時(shí)刻關(guān)注自己身體和心理上的變化。早早預(yù)防，才有可能為病程按下暫停鍵。如果缺乏干預(yù)，隨著年齡增長和病情進(jìn)展，阿爾茨海默病患者可能會(huì)出現(xiàn)生活能力逐漸下降、依賴性增加，生活懶散、說話表達(dá)能力下降的情況。到晚期，可能會(huì)出現(xiàn)不認(rèn)識(shí)最親的家人，生活逐漸難以自理等情況，對(duì)于一個(gè)家庭來說，是一件痛苦且悲傷的事情。阿爾茨海默病的身體信號(hào)：記憶力下降：記憶力越來越差，容易遺忘近期的，甚至剛剛發(fā)生的事情；比起以前更丟三落四，整天找東西；有時(shí)候東西被自己藏起來找不到了，會(huì)懷疑被別人拿了或者偷了，甚至?xí)岩勺约旱挠H人或熟人。方向感變差：越來越?jīng)]有方向感，甚至迷路，在夜間方向感的迷失更加明顯；常出現(xiàn)坐車坐過站、開車走錯(cuò)路，甚至出門找不到回家的路導(dǎo)致走丟的情況。注：我們經(jīng)常在朋友圈看到有老人走丟家人找尋的消息，這時(shí)候家屬就要警惕了，迷路的老人很可能是得了阿爾茨海默病。由于臨床前期無癥狀，三十幾歲時(shí)也許感受不到這些信號(hào)，到了四十多歲，這種信號(hào)可能也是非常微弱、不明顯的，但是一旦有頻繁的輕微跡象，尤其是存在癡呆家族病史的人，一定要提高警惕，盡早、及時(shí)到醫(yī)院咨詢醫(yī)生或做相關(guān)檢查，并培養(yǎng)良好的生活習(xí)慣。得了阿爾茨海默病怎么辦？及早診治，可以得到延緩！雖然目前還沒有藥物可以阻止阿爾茨海默病的緩慢加重，但是科學(xué)家正在努力研制新藥和開展臨床試驗(yàn)，目前有些藥物已經(jīng)證明可以延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。因此，懷疑自己得了阿爾茨海默病，或是有癡呆家族病史的人，一定要盡早去醫(yī)院就診！醫(yī)師會(huì)詢問病史、查體，根據(jù)情況開檢查單。可能需要做的檢查包括：血檢查血常規(guī)、生化、糖代謝指標(biāo)、甲狀腺功能、維生素水平、RPR、HIV、腫瘤相關(guān)篩查、癡呆風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)等，以篩查引起認(rèn)知障礙的相關(guān)因素和疾病——因?yàn)檎J(rèn)知下降和癡呆可能繼發(fā)于很多疾病，如腦梗死、腦出血、腦動(dòng)靜脈畸形、腦積水、維生素缺乏、感染、腦炎、副腫瘤綜合征、慢性酒精性腦病、繼發(fā)于臟器功能不全、遺傳性疾病等；頭顱MR（核磁共振檢查）、認(rèn)知量表，必要時(shí)需要進(jìn)一步睡眠監(jiān)測(cè)、腰穿檢測(cè)或PET檢查這些檢查是為了明確認(rèn)知下降的原因、程度、影響范圍，以便下一步治療，有些認(rèn)知疾病經(jīng)過治療會(huì)有好轉(zhuǎn)可能。怎么預(yù)防阿爾茨海默病？幸運(yùn)的是，阿爾茨海默病是可以預(yù)防的！阿爾茨海默病的潛伏期，其實(shí)也是留了一個(gè)時(shí)間窗，可以在醫(yī)師的幫助下對(duì)癡呆進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防癡呆的發(fā)生，降低患上癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防癡呆，除了就診尋求醫(yī)生幫助外，還要在生活中自主預(yù)防。預(yù)防重點(diǎn)在于掌握兩個(gè)原則，一個(gè)是降低可控的危險(xiǎn)因素，一個(gè)是增加保護(hù)因素。導(dǎo)致阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素01阿爾茨海默病是基因和環(huán)境相互作用的，隨著年齡的增長，癡呆的發(fā)生率增加。不可控因素●家族史：癡呆家族史會(huì)增加后代得癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。●基因：APOE4等位基因是癡呆的重要危險(xiǎn)因素，攜帶一條APOE4等位基因的人患阿爾茨海默病的幾率是正常人群的2~3倍，而攜帶兩條E4等位基因的人患阿爾茨海默病的幾率是正常人群的8~10倍。●性別：女性患病概率比男性更高?？煽匾蛩亍裉悄虿『鸵葝u素抵抗?！穹逝?、代謝綜合癥等?！窀哐獕?，高脂血癥。●心血管病。●抑郁、心理應(yīng)激、睡眠障礙等?！衲X外傷、不愿動(dòng)腦/動(dòng)腦少、低教育程度等?！裎鼰煛⑹染频??！窕顒?dòng)少、運(yùn)動(dòng)鍛煉少。劃重點(diǎn)控制和降低以上這些可控的危險(xiǎn)因素，能夠潛在地降低30%~40%的癡呆風(fēng)險(xiǎn)。抑制阿爾茨海默病的保護(hù)因素02另外，以下這些因素是可以幫助我們遠(yuǎn)離阿爾茨海默病的，被稱為保護(hù)因素?！裨黾幽X力活動(dòng)、認(rèn)知休閑活動(dòng)，如下棋等，終身學(xué)習(xí)和繼續(xù)教育。●參加社會(huì)活動(dòng)，保持樂觀的心態(tài)。●堅(jiān)持體育鍛煉，養(yǎng)成有氧鍛煉的習(xí)慣，倡導(dǎo)至少每周3天、每次40分鐘以上的健步走運(yùn)動(dòng)量?！耧嬍痴{(diào)整，在這里介紹一種飲食模式：地中海飲食減少飽和脂肪酸和反式脂肪的攝入量。飽和脂肪見于日常飲食如紅肉、油（椰子油和棕櫚油），反式脂肪酸見于一些零食、糕點(diǎn)和煎炸食品。蔬菜、豆類（如豌豆、扁豆）、水果和全谷物占到每天食物的主要部分。每天吃一把堅(jiān)果或種子，如瓜子等，可以提供有益的維生素E。來源可靠的維生素B12，如強(qiáng)化食品或含量科學(xué)的補(bǔ)充劑（成人每天2.4微克）。選擇復(fù)合維生素的時(shí)候，選擇沒有鐵和銅的，除非醫(yī)生推薦才需要補(bǔ)鐵。Omega-3攝入：Omega3脂肪酸的日常飲食來源主要是油性魚，比如沙丁魚、鯡魚和鳳尾魚等小型魚類，以及鮭魚、鱒魚、金槍魚、劍魚和鯖魚等較大的魚類。油性魚常被稱為“大腦食物”，一項(xiàng)研究表明，每周食用兩次以上油性魚能夠使非APOE4基因攜帶者的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)降低41%。但是油性魚可能含有低水平的污染物，計(jì)劃懷孕的女性、孕婦和哺乳期婦女等群體不宜多食油性魚，油性魚可能含有低水平的污染物并且可能會(huì)在體內(nèi)積聚并影響嬰兒的未來發(fā)育。

不少研究顯示，阿爾茨海默病和其他慢性疾病一樣是可以預(yù)防的，該如何去預(yù)防老年癡呆呢？1、控制好基礎(chǔ)病。高血壓、糖尿病、貧血、甲減以及抑郁癥等都與老年癡呆的發(fā)生存在一定關(guān)系，患有這些疾病的患者要積極控制基礎(chǔ)病。2、堅(jiān)持規(guī)律運(yùn)動(dòng)。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)對(duì)降低認(rèn)知衰退有一定的好處，但老年人運(yùn)動(dòng)一定要注意適量即可，選擇與自己身體素質(zhì)相匹配的，如散步、快走、騎車等都是不錯(cuò)的選擇。3、保持健康的生活方式。煙酒要盡早戒掉，吸煙會(huì)促進(jìn)腦內(nèi)病理改變、酗酒則會(huì)讓tau蛋白異常磷酸化，這些均會(huì)促進(jìn)阿爾茲海默癥的進(jìn)展。同時(shí)，飲食上要注意多吃新鮮的水果蔬菜、魚類、堅(jiān)果、全谷物、豆類等食物，少吃鹽、糖、反式脂肪酸含量豐富的食物。4、積極培養(yǎng)興趣愛好。不斷學(xué)習(xí)接受新事物，對(duì)于預(yù)防老年癡呆也有幫助，如老年人可堅(jiān)持每日看書、寫字、下棋等，盡可能讓大腦動(dòng)起來。

阿爾茲海默癥在發(fā)生后會(huì)經(jīng)歷以下三個(gè)階段：1.第一階段為健忘期，這個(gè)階段的患者會(huì)有明顯的記憶力減退表現(xiàn)，剛說過的話就忘記了、剛吃完飯就忘了自己吃過了。延遲性的記憶喪失是阿爾茨海默癥的最早期、最典型癥狀。而且，這種癥狀或在癡呆發(fā)生的六年前就已經(jīng)出現(xiàn)了，但往往大部分人都沒有留意。2.第二階段為混沌期，開始出現(xiàn)嚴(yán)重的記憶、認(rèn)知障礙，對(duì)于回家的路、月份季節(jié)等都記不明白。3.第三階段為癡呆期，患者會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的癡呆，不記得自己是誰、家人也不認(rèn)識(shí)，同時(shí)可能會(huì)有明顯的性格改變，變得暴躁易怒。

目前對(duì)誘發(fā)阿爾茲海默癥的原因尚不明確，但一般認(rèn)為與基因、生活方式、環(huán)境因素相關(guān)，這幾個(gè)因素會(huì)無形增加病變的風(fēng)險(xiǎn)。1、遺傳因素。研究發(fā)現(xiàn)，直系親屬內(nèi)有癡呆癥或重度精神病史的患者，那么你罹患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比普通人增加6~8倍。2、年齡因素。與阿爾茲海默癥發(fā)生有直接關(guān)系的tau蛋白會(huì)隨著年齡的增加而增加，年齡>85歲的老年人患病率高達(dá)20%。3、心腦血管疾病。高血壓、高膽固醇等心血管疾病會(huì)導(dǎo)致血管受損、血管功能衰退，進(jìn)而導(dǎo)致患者對(duì)周圍內(nèi)外環(huán)境的感知力下降，增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。4、飲食不當(dāng)。很多老年人存在飲食結(jié)構(gòu)不合理、營養(yǎng)不均衡的問題，這樣一來會(huì)導(dǎo)致大腦無法獲得充足的養(yǎng)分，出現(xiàn)功能性障礙、老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)自然也會(huì)增加。5、不良生活方式。吸煙飲酒、睡眠不足、缺乏鍛煉等均會(huì)增加阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如睡眠不足會(huì)讓腦內(nèi)的tau蛋白水平增加、大腦過勞，這會(huì)顯著增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。

A（activity）是指生活功能改變：發(fā)病早期主要表現(xiàn)為近記憶力下降，對(duì)患者的一般生活功能影響不大，但是從事高智力活動(dòng)的患者會(huì)出現(xiàn)工作能力和效率下降。隨著疾病的進(jìn)展，工作能力的損害更加突出，同時(shí)個(gè)人生活能力受損的表現(xiàn)也越發(fā)明顯。在疾病晚期，患者在包括個(gè)人衛(wèi)生、吃飯、穿衣和洗漱等各個(gè)方面都需要完全由他人照顧。B（behavior）是指精神和行為癥狀：即使在疾病早期，患者也會(huì)出現(xiàn)精神和行為的改變，如患者變得主動(dòng)性缺乏、活動(dòng)減少、孤獨(dú)、自私、對(duì)周圍環(huán)境興趣減少、對(duì)周圍人較為冷淡，甚至對(duì)親人也漠不關(guān)心，情緒不穩(wěn)、易激惹。認(rèn)知功能的進(jìn)一步損害會(huì)使精神行為癥狀惡化，可出現(xiàn)片斷的幻覺、妄想（多以被偷竊和嫉妒為主）；無目的漫游或外走；睡眠節(jié)律紊亂，部分患者會(huì)出現(xiàn)晝夜顛倒情況；撿拾收藏廢品；可表現(xiàn)為本能活動(dòng)亢進(jìn)，如性脫抑制、過度進(jìn)食；有時(shí)可出現(xiàn)激越甚至攻擊行為。C（cognition）是指認(rèn)知損害：阿爾茨海默病的神經(jīng)認(rèn)知損害以遺忘為先導(dǎo)，隨后會(huì)累及幾乎所有的認(rèn)知領(lǐng)域，包括計(jì)算、定向、視空間、執(zhí)行功能、理解概括等，也會(huì)出現(xiàn)失語、失認(rèn)、失用。——《做自己的旁觀者：用禪的智慧療愈生命》