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2024年12月10日
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孫平副主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 肝膽外科 膽汁淤積通常指以堿性磷酸酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴有膽紅素升高。全部都是化驗肝功能指標(biāo)異常，前面均有文章詳細(xì)講述，此處不在贅述?，F(xiàn)階段，超聲或磁共振描述的膽汁淤積越來越多，而肝功能化驗結(jié)果又是正常的，這是怎么回事呢？原因是膽汁的成份發(fā)生改變，從而導(dǎo)致膽汁的物理學(xué)表現(xiàn)發(fā)生改變。正常膽汁見右圖，為金黃色透明液體，類似橄欖油；淤積膽汁見左圖，顏色偏深偏黑，粘稠許多，甚至像糊狀的瀝青。超聲下面表現(xiàn)為回聲不同于正常膽汁，磁共振則表現(xiàn)為信號異于正常膽汁，但又沒有看到明確結(jié)石。目前醫(yī)學(xué)認(rèn)為，超聲或磁共振描述的膽汁淤積并不認(rèn)為是一種疾病，肝功能正常，通常也沒有癥狀，也無需治療，也無特效藥物治療。然而，普遍認(rèn)為這種膽汁淤積屬于膽結(jié)石形成前期，類似膽囊的亞健康狀態(tài)，進行積極的生活干預(yù)比如健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運動），有可能逆轉(zhuǎn)該過程。針對這種膽汁淤積，目前也沒有獲批上市的藥物，如果愿意嘗試，可試行溶解膽固醇結(jié)石的藥物如熊去氧膽酸。這種藥物對膽固醇結(jié)石可能有效，理論上，有可能預(yù)防膽汁淤積發(fā)展到結(jié)石形成。總而言之，如果超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，不要緊張，健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運動）即可。如果膽囊區(qū)域有不適的表現(xiàn)，可試用熊去氧膽酸。每個患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請咨詢?？漆t(yī)生。歡迎收藏及轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。2024年11月14日367
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 嬰兒膽汁淤積癥的病因復(fù)雜，主要分為以下5大類。（一）阻塞性原因1.膽道閉鎖：嬰兒膽汁淤積癥最常見的病因，占比約1/3。若不治療，自然病死率為100%。除黃疸外，糞便顏色淺淡有重要提示意義，彩超肝門部三角形高回聲條索、血基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-7水平顯著升高、動態(tài)十二指腸引流無黃色膽汁、肝臟穿刺病理顯示肝內(nèi)膽管顯著增生具有一定的診斷價值。臨床高度懷疑膽道閉鎖者應(yīng)盡早手術(shù)探查，術(shù)中膽道造影確診后，行葛西手術(shù)。手術(shù)時間越早，建立膽汁流的可能性越大。膽道閉鎖的診斷方法和手術(shù)治療的專業(yè)性強，新生兒科醫(yī)師和基層保健醫(yī)生需對此保持高度警惕，對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機構(gòu)。共識推薦4：膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見病因，對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機構(gòu)。2.其他：膽汁黏稠綜合征、膽管囊腫、腫瘤壓迫亦可造成嬰兒的膽道梗阻。（二）遺傳代謝性原因基因檢測技術(shù)拓展了人類對遺傳代謝性病因的認(rèn)識（表1），該類病因占比呈上升趨勢，具體疾病因種族地區(qū)不同而有較大差異，希特林缺陷病和阿拉杰里綜合征是我國嬰兒膽汁淤積癥常見的遺傳性病因。1.希特林缺陷?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，由SLC25A13基因變異所致。最常見表型為因希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及時給予無乳糖并強化中鏈甘油三酯的配方可快速逆轉(zhuǎn)患兒病情，大多預(yù)后良好。膽汁淤積癥嬰兒若合并圓胖臉、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著高于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白異常升高、凝血功能異常、高血氨等應(yīng)考慮NICCD可能，應(yīng)立即進行血氨基酸譜等檢測并更換為無乳糖并強化中鏈甘油三酯的配方。2.阿拉杰里綜合征：常染色體顯性遺傳，由JAG1或NOTCH2基因變異所致，極易與膽道閉鎖混淆。除膽汁淤積外，還可有特殊面容（前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦）、心臟雜音（常見的畸形是肺動脈狹窄，也可為法洛四聯(lián)癥、動脈導(dǎo)管未閉、間隔缺損或主動脈縮窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎環(huán)、腎臟受累（腎臟發(fā)育不良、腎小球系膜脂質(zhì)沉積或腎小管性酸中毒等）等表現(xiàn)。生化檢測可見血γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）明顯升高、血膽固醇升高。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏，但在6月齡以下嬰兒中，其病理表現(xiàn)可能不明顯。膽汁淤積癥嬰兒若有特殊面容、心臟雜音、蝶形椎骨等表現(xiàn)，應(yīng)考慮阿拉杰里綜合征可能。3.家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familiarintrahepaticcholestasis，F(xiàn)IC）：常染色體隱性遺傳病，分別由ATP8B1（又稱FIC-1型）、ABCB11（又稱FIC-2型）、ABCB4（又稱FIC-3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因變異導(dǎo)致。各型FIC均以黃疸（部分伴瘙癢）為常見表現(xiàn)，同一基因變異可表現(xiàn)為輕重不一的疾病譜。除FIC-3型外，其他基因變異患兒均表現(xiàn)為血GGT不高，總膽汁酸水平升高。此外，不同類型的FIC也可有其他不同表現(xiàn)，例如FIC-1型可有復(fù)發(fā)性胰腺炎、腹瀉、感音神經(jīng)性聽力損傷、慢性咳嗽或喘息、甲狀腺功能低下；FIC-2型發(fā)生肝癌的風(fēng)險較大；FIC-3型多見膽結(jié)石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聾等。4.先天性膽汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：膽固醇合成膽汁酸過程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，可在新生兒期引起膽汁淤積或在兒童期和成人期引起進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CBAS引起的嬰兒膽汁淤積血GGT和總膽汁酸水平通常正常。多數(shù)CBAS患兒可通過口服補充初級膽汁酸等治療獲得良好效果，延誤治療常導(dǎo)致肝衰竭。共識推薦7：與膽汁淤積不相稱的低GGT多考慮遺傳性疾病。其中血總膽汁酸明顯升高者考慮FIC，血總膽汁酸無明顯升高者考慮CBAS。5.內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ艿拖驴梢瘘S疸；全垂體功能低下可以表現(xiàn)為嚴(yán)重膽汁淤積伴低血糖，早期其他表現(xiàn)可不明顯。6.其他：包括脂質(zhì)代謝障礙（尼曼-匹克病、Wolman病、戈謝病等）、線粒體疾病（可表現(xiàn)為低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩爾比>20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代謝異常（如酪氨酸血癥）、碳水化合物代謝異常（如半乳糖血癥）、囊性纖維化、多關(guān)節(jié)攣縮-腎功能不全-膽汁淤積綜合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、染色體異常等。鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（sodium-taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由SLC10A1基因變異引起，為常染色體隱性遺傳，在我國相對多見。表現(xiàn)為持續(xù)性血清總膽汁酸升高，而其他肝功能指標(biāo)多正常，部分患兒有嬰兒期暫時性膽汁淤積癥，多無需特殊治療。（三）感染性原因細(xì)菌、病毒和原蟲感染均可能導(dǎo)致膽汁淤積。常見的感染性病因包括巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒和梅毒螺旋體感染等。不太常見的病因包括?？刹《?、腺病毒和細(xì)小病毒B19感染。巨細(xì)胞病毒感染在我國嬰兒膽汁淤積癥病因方面的重要性曾經(jīng)被夸大，應(yīng)結(jié)合宿主特點（例如早產(chǎn)兒、低出生體重兒）和癥狀特點（除膽汁淤積外，是否合并血小板減少性紫癜、聽力受損、小頭畸形、腦室周圍鈣化、間質(zhì)性肺炎等）進行綜合判斷。泌尿系感染或膿毒癥可導(dǎo)致膽汁淤積。例如在大腸埃希菌引起的尿路感染患兒中，黃疸可能是其唯一的起病體征。感染是嬰兒膽汁淤積癥的常見病因之一。巨細(xì)胞病毒感染應(yīng)結(jié)合宿主特點和癥狀特點進行綜合評判。泌尿系感染或膿毒癥引起的嬰兒膽汁淤積癥，應(yīng)盡早識別并及時治療。（四）藥物-中毒性原因最常見為腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病，在有早產(chǎn)和（或）腸切除使用全腸外營養(yǎng)病史的嬰兒中尤為常見。腸外營養(yǎng)相關(guān)肝病與全腸外營養(yǎng)的持續(xù)時間成正比。在停用腸外營養(yǎng)后，大多可逐漸恢復(fù)。（五）特發(fā)性嬰兒膽汁淤積通過全面評估仍無法明確病因的膽汁淤積。為排除性診斷，隨著診斷技術(shù)的不斷進步和對其他特定病因的識別，該病因的占比將會逐漸下降。2022年10月28日881
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侯靈彤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島) 產(chǎn)科 昨天一位妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的孕婦經(jīng)過治療效果不好，于34周剖宮產(chǎn)。今天學(xué)習(xí)一下該病的診治要點。 1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期疾??； 2、遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機制尚未完全闡明； 3、 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4、分娩后癥狀及實驗室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點； 5、治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時需提前終止妊娠2022年12月30日702
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李龍主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 小兒外科 進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一組常染色體隱性遺傳病，簡稱PFIC，患者由于基因突變導(dǎo)致的膽汁酸分泌或排泄障礙而形成嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病。此病常表現(xiàn)為皮膚黃疸、瘙癢，劇烈瘙癢者由于無法控制不住的搔抓會嚴(yán)重影響夜間正常睡眠，全身皮膚呈現(xiàn)搔抓瘢痕甚至苔蘚樣病變，影響患者正常的容貌外觀。 除此之外，患者常常會因為原發(fā)性肝病出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良，身高體重的增長無法達到正常同齡兒水平，部分患者還合并肝外表現(xiàn)如慢性腹瀉、胰腺炎、脂溶性維生素缺乏癥等。如不及時進行干預(yù)治療，患者常常在10歲之前便進展為肝硬化、門靜脈高壓、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌，最終在青少年期甚至兒童期便死亡。 在發(fā)病初期，由于診斷不明，許多患者家屬選擇使用藥物治療如口服熊去氧膽酸、消膽胺、利福平等，但是現(xiàn)有的國內(nèi)外報道顯示，僅有10~50%的患者可以通過口服藥物在一定程度上減輕膽汁淤積，需要注意的是，即便膽汁淤積通過藥物得到控制，大部分的患者卻不能輕易脫離藥物治療，需要每日服用1~3頓、一種甚至多種藥物持續(xù)控制癥狀。而如果患者由于長期的藥物治療無效而耽誤了最佳治療時機，肝臟功能持續(xù)惡化，最終只能接受肝移植治療。 肝臟移植的費用十分昂貴，且肝源稀少，常需要利用患者父母的肝臟作為供體肝。肝移植的手術(shù)風(fēng)險高，術(shù)后1年死亡率可達5~15%，部分患者還會發(fā)生腎功能衰竭、門靜脈血栓形成等一系列術(shù)后并發(fā)癥。所有的患者在術(shù)后都需要終生服用抗排斥藥物，許多家庭并不能承受這筆高昂的費用。在當(dāng)前，約有75~100%PFIC患者的膽汁淤積能在肝移植術(shù)后得到緩解。但是不同分型的PFIC對肝臟移植的反應(yīng)不同，對于1型PFIC患者來說，由于其基因突變不僅僅存在肝臟，還存在小腸、胰臟等內(nèi)臟器官，肝移植并不能解決其他內(nèi)臟器官基因突變的問題，比如許多1型患者在術(shù)后出現(xiàn)慢性難治性的劇烈腹瀉，正是因為其腸道不能承受移植肝正常的膽汁分泌排泄，在肝移植術(shù)后早期就會出現(xiàn)不可控制的腹瀉。而對于2型PFIC患者來說，術(shù)后更容易出現(xiàn)膽汁淤積復(fù)發(fā)，治療難度大，可迅速導(dǎo)致肝移植失敗，使得患者恢復(fù)至原發(fā)病狀態(tài)，需要二次肝移植，并且由于首次肝移植導(dǎo)致內(nèi)臟器官解剖位置的改變，二次肝移植的手術(shù)風(fēng)險必然升高。國內(nèi)外報道顯示，肝移植的術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率均要高于非移植性的外科手術(shù)治療方法。 非移植性外科手術(shù)治療方法是一類有效的治療PFIC的方法，我院首次在國際上提出使用膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療PFIC，是國際上使用非移植性外科療法治療PFIC患者最多、經(jīng)驗最成熟的醫(yī)療中心?？偨Y(jié)過去20年的治療經(jīng)驗，約89.2%的非肝硬化患者在術(shù)后1年內(nèi)膽汁淤積得到完全緩解，約82.9%的非肝硬化患者在術(shù)后2年內(nèi)無需肝移植，在長期的跟蹤隨訪中，83.3%的患者不僅膽汁淤積得到緩解且無需服用任何利膽藥物控制癥狀，完全擺脫藥物治療?；颊唿S疸、瘙癢完全消失，皮膚苔蘚樣病變消失，肝功能好轉(zhuǎn)，所有指標(biāo)降至正常范圍，肝纖維化好轉(zhuǎn)，身高、體重等生長發(fā)育指標(biāo)追趕上正常同齡兒水平，生活質(zhì)量得到大大提升，患者可正常入學(xué)、與同齡人進行正常的社交活動。 在膽囊結(jié)腸吻合術(shù)后有幾點因素可導(dǎo)致膽汁淤積復(fù)發(fā)： 1）患者本身存在的肝纖維化——肝纖維化的形成會明顯地影響手術(shù)效果，PFIC患者發(fā)生肝纖維化的最早年齡為10月，發(fā)生肝硬化的最早年齡為1歲，所以PFIC患者應(yīng)在肝纖維化尤其是重度肝纖維化形成前便行手術(shù)治療，提高手術(shù)療效，我院推薦手術(shù)年齡是1歲前。越早進行手術(shù)治療，肝纖維化發(fā)生的幾率越小，術(shù)后膽汁淤積得到緩解的成功率越高，最終避免肝移植或死亡的發(fā)生。 2）便秘的發(fā)生——由于膽囊結(jié)腸吻合術(shù)將膽汁直接通過結(jié)腸將膽汁排出體外，所以大便的通暢十分重要，如果術(shù)后大便不能順利排出，將會導(dǎo)致膽汁不能順利地通過結(jié)腸排泄，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，患者家屬應(yīng)在術(shù)后緊密關(guān)注大便的變化，如果大便出現(xiàn)干結(jié)或者排便頻率減少，應(yīng)該及時使用開塞露和口服緩瀉劑促進排便。每日2~3次的排便頻率是最優(yōu)的排便頻率，可有效地促進膽汁排泄。 3）膽囊管狹窄的存在——如膽囊管存在狹窄，膽汁排泄不暢，患者必然出現(xiàn)復(fù)發(fā)，藥物治療是無法解決這一問題的，必須行二次膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療，擴大膽囊管，促進膽汁分流率的改善，提高膽汁淤積緩解的成功率。 4）術(shù)后如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)在復(fù)發(fā)早期便識別出病因，并進行相應(yīng)治療，方可早日達到膽汁淤積完全緩解。由于此病及手術(shù)的特殊性，復(fù)發(fā)原因的判斷對于患者家屬或所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)來說是困難的，應(yīng)及時聯(lián)系我院的醫(yī)生，至我院進行相關(guān)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查和結(jié)腸鏡檢查，以明確復(fù)發(fā)病因，選擇最佳的治療方法。如能及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病因，遵守醫(yī)囑進行針對性治療，所有的患者都可以在長期的生活中依賴自己的肝臟存活，且其中83.3%患者可永久擺脫藥物治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國際上同類型手術(shù)9.1~50%的藥物擺脫率。 膽囊結(jié)腸吻合術(shù)是治療PFIC的有效方法，一方面此療法的治療療效遠(yuǎn)高于藥物治療，且在術(shù)后可完全擺脫藥物的使用，達到無需藥物治療的完全膽汁淤積緩解；另一方面此療法相對于肝移植費用明顯減少、手術(shù)風(fēng)險明顯降低、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生明顯降低，且術(shù)后無需特殊護理，減輕患者及家庭的負(fù)擔(dān)。我院推薦PFIC患者選用該療法作為首選的治療方法，在1歲前、肝臟未發(fā)生肝纖維化前行手術(shù)治療，可取得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。2021年05月26日3994
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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產(chǎn)科 作者：楊歡、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科 摘要 1. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的妊娠期疾?。?2. 遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機制尚未完全闡明； 3. 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4. 分娩后癥狀及實驗室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點； 5.治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時需提前終止妊娠。 一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的定義 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 intrahepaticcholestasis of pregnancy, ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和膽酸髙值為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高，能增高羊水糞染、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)的發(fā)生率。 二、 ICP的病因 圖1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因研究 三、臨床表現(xiàn)與實驗室檢查 圖2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)和風(fēng)險 四、診斷要點 a) 出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢。 b) 空腹血總膽汁酸升高（≥10 μmol/L可診斷為 ICP）。 c) 膽汁酸水平正常者出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常。 d) 皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。 五、治療方式2021年04月23日1889
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發(fā)癥，經(jīng)病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此病具有明顯的種族及地域特點，在我國，四川、上海的發(fā)病率最高，可達12%。此病危害對象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一。此外，目前對此病的致病機制及原因尚未明確，且胎兒死亡風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度無關(guān)，臨床難以對死亡風(fēng)險進行預(yù)測。以下對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療方法進行綜述。 臨床表現(xiàn)及診斷皮膚瘙癢 幾乎是所有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的首發(fā)癥狀，在妊娠早期出現(xiàn)少，超過 80% 患者在妊娠 30 周后出現(xiàn)。此癥狀一般持續(xù) 3 周，也有達到數(shù)月者，可于分娩后數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)緩解并消失，瘙癢癥狀嚴(yán)重時甚至?xí)鹗摺⑹秤麥p退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發(fā)育，增加早產(chǎn)、新生兒合并癥等發(fā)生機率。 黃疸 多在皮膚瘙癢癥狀之后出現(xiàn)，較少部分患者會同時發(fā)生瘙癢及黃疸，但于分娩后數(shù)天內(nèi)均可消退。 目前，國內(nèi)外進行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 在妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)性皮膚瘙癢癥狀; 實驗室檢查可見血清膽汁酸 、AST、ALT 升高，部分患者有黃疸表現(xiàn)及血清膽紅素升高; 排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現(xiàn)，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過下面兩種方式進行: 實驗室檢查 血清總膽紅素升高，可達68～88.5 μmol /L( 4～5 mg /dL) ; 血清膽汁酸升高，可為正常的 10 倍; 堿性磷酸酶活性升高; 轉(zhuǎn)氨酶可輕、中度升高。 B 超檢查排除肝外梗阻性黃疸。 致病因素已有研究認(rèn)為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內(nèi)雌激素水平增高有關(guān)。 遺傳性因素: 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。不同種族、地區(qū)的發(fā)病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病可能和種族、遺傳因素等有關(guān)。 免疫因素: 近些年臨床對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與機體免疫功能紊亂的相關(guān)研究取得一定進展。如此類患者血清中抗心磷脂抗體ACA呈異常升高表達，而ACA是人體免疫識別過度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應(yīng)異常的體征特點。同時ACA可作用于靶細(xì)胞引起毛細(xì)血管損傷，前列環(huán)素( PGI2) 合成減少和刺激釋放血栓素( TXA2) ，局部PGI2 /TXA2 失衡進而導(dǎo)致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進和器官組織缺血缺氧，是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因。 雌激素因素:孕婦妊娠中晚期胎盤會大量分泌雌孕激素，而雌激素表達水平增高能抑制膽管系統(tǒng)的通透性形成，影響竇狀隙流動性，導(dǎo)致血液內(nèi)不斷堆積膽汁酸而誘發(fā)高氮酸血癥。同時，雌孕激素過度升高會干擾肝細(xì)胞對膽鹽的正常攝入、轉(zhuǎn)運和代謝，進而引起肝內(nèi)膽汁淤積。臨床流行病學(xué)研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說明雌激素和此病發(fā)生存在相關(guān)性。但臨床檢測顯示部分妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發(fā)病的獨立危險影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生風(fēng)險的具體機制尚需進一步研究。 影響機制機體內(nèi)膽汁酸水平增高易導(dǎo)致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內(nèi)窘迫; 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤產(chǎn)生的大量DHAS( 硫酸脫氫表雄酮) 實施轉(zhuǎn)換的能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經(jīng)其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產(chǎn)風(fēng)險。同時，產(chǎn)婦難以吸收充足的維生素 K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后易產(chǎn)生出血癥狀。 檢查方法（1）血清膽汁酸 膽汁酸升高是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的主要特征，因此進行血清膽汁酸檢測是進行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價值指標(biāo)及特異性證據(jù)。因此，血清膽汁酸在進行病情嚴(yán)重程度判斷中有重要的參考價值。 （2）肝功能 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 是常用的肝功能指標(biāo)，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細(xì)胞損傷情況中具有重要意義。在大多數(shù)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中，會有 AST、ALT 輕至中度升高，一般改變?yōu)檎５?2 ～ 10 倍，且ALT 的敏感性高于 AST。 （3）血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見表現(xiàn)，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關(guān)性。 治療方法因目前尚未明確此病的致病機制，臨床多以對癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，恢復(fù)肝功能，同時需強化對胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)控，以及時發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧情況，盡早采取相應(yīng)的應(yīng)對措施。 01一般處理 在發(fā)病后需適當(dāng)增加臥床休息時間，盡量行左側(cè)臥位，以通過調(diào)整體位增加胎盤血流量，同時患者間斷吸氧，并給予維生素類、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達到保肝效果的同時增強胎兒對缺氧環(huán)境的耐受性。此外，在患者妊娠期間，需定期對患者血膽汁酸、肝功能、膽紅素等實驗室指標(biāo)進行檢測，以及時了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)。 02 藥物治療 （1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰） 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是應(yīng)用于治療多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥的特效藥物，也是進行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的首選藥物。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促使質(zhì)膜磷脂甲基化，從而起到調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性的作用; 在解毒過程中，丁二磺酸腺苷蛋氨酸能通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促使硫化產(chǎn)物的合成。因此，只要肝內(nèi)丁二磺酸腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關(guān)反應(yīng)、作用可有效防止肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，應(yīng)用此藥可通過補充丁二磺酸腺苷蛋氨酸起到預(yù)防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展。 （2）熊去氧膽汁酸 在醫(yī)學(xué)上，熊去氧膽汁酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽汁酸服用后通過被動擴散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達到 90%。此藥經(jīng)回腸吸收后能抑制腸道對疏水性膽汁酸重吸收，從而降低膽汁酸水平，改善胎兒發(fā)育環(huán)境，延長胎齡，降低胎兒早產(chǎn)幾率。經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽汁酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標(biāo)均得到明顯改善，進一步證明此藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的顯著作用。 （3）地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有良好的藥物安全性，實驗證明在孕婦中使用不會產(chǎn)生生殖毒性，對胎兒無不良影響。此藥可誘導(dǎo)酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失; 此外，地塞米松還可促進胎肺成熟，避免胎兒早產(chǎn)或發(fā)生呼吸窘迫綜合征。 （4）苯巴比妥 苯巴比妥為長效巴比妥類藥物，其具有較良好肝藥酶誘導(dǎo)作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產(chǎn)生細(xì)胞素 P450，從而促使膽汁流量增加，以徹底減輕瘙癢癥狀。 （5）中醫(yī)藥 臨床治療當(dāng)滋陰養(yǎng)血、清熱利濕。有學(xué)者認(rèn)為 五靈丸聯(lián)合注射用丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具有較好的臨床療效，能顯著改善患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。 （6）丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松治療 近年來研究報道顯示炎癥因子參與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展。IL-12是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，又為自然殺傷細(xì)胞刺激因子或者細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子，具有介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進腫瘤壞死因子－α、干擾素－γ等分泌，協(xié)同發(fā)揮免疫炎性作用，在多種疾病發(fā)病機制中具有重要地位。IL-4屬一種Th2細(xì)胞，具有促進體液免疫作用，研究報道顯示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者血清IL-4水平明顯降低。研究結(jié)果表明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松可降低IL-12水平和提高IL-4水平?；颊吲R床療效明顯，且能夠減輕炎癥反應(yīng)及改善患者肝功能。 （7）低分子肝素 治療妊娠期膽汁淤積的機制為：補充內(nèi)源性肝素的不足，增加體內(nèi)肝素水平，改善血液高凝狀態(tài)，增加胎盤的血液灌注量，促進胎兒的生長發(fā)育；LMWH自身的生物學(xué)活性，可減少膽汁黏稠度，促進膽汁排泄，清除膽紅素，有效改善肝臟微循環(huán)，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率；ICP患者常合并抗心磷脂抗體（ACA）陽性，肝細(xì)胞、肝膽管內(nèi)皮細(xì)胞可能受到ACA攻擊，發(fā)生肝內(nèi)血液緩慢，肝細(xì)胞功能降低，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。LMWH為帶有負(fù)電荷的多糖，可與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷免疫反應(yīng)，避免了對肝細(xì)胞的過度刺激。 03 產(chǎn)科處理 （1）產(chǎn)前監(jiān)護 研究發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕 34 周開始，需每周進行無刺激胎心監(jiān)護試驗，必要時針對胎兒進行生物物理評分，以盡早發(fā)現(xiàn)胎兒隱性缺氧; 同時監(jiān)測每日胎動情況，若 ＜ 20 次/d，應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)窘迫; 此外，定期進行超聲檢查，以對宮內(nèi)羊水情況進行監(jiān)測，以免發(fā)生羊水過少。 （2）適時終止妊娠 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時終止妊娠是減少疾病對胎兒影響的有效手段。臨床要求，胎齡達 36 周孕婦出現(xiàn)黃疸、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤功能明顯減退等情況發(fā)生均應(yīng)終止妊娠。此外，陰道分娩時間較長，會加重胎兒缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，故應(yīng)該以剖宮產(chǎn)為宜，以縮短分娩時間，及時解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。 病例分享閆女士，31歲， 病史：2015年種植失敗1次。 2016年9月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 2018年10月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 于2019年7月8日孕29天就診。LMP:2019-06-10，2019-06-26種植凍胚2枚。 孕后異常結(jié)果：R↓ CD19↑ IgA↑ IgG↑ HCY↑ VD↓ PSPT↑ NKDX↑ C3↓ ATG↑ ATPO↑ ATM↑ TBA↑ 診斷：早孕（雙胎），復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓前狀態(tài)，免疫異常，高同型半胱氨酸血癥，非典型抗磷脂綜合征，橋本甲狀腺炎 孕期用藥：貝米，環(huán)孢素，潑尼松，粒細(xì)胞集落刺激因子，羥氯喹，免疫球蛋白，丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸，阿拓莫蘭針，門冬氨酸鉀鎂等。 妊娠結(jié)局：患者于2020年01月26日，孕33W剖宮產(chǎn)：大寶3.5斤，二寶3.8斤，評分9分，均身體健康。 小結(jié)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出現(xiàn)膽汁酸異常，因此，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。另外在妊娠期間，需加強產(chǎn)前監(jiān)護，并適時終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結(jié)局。 參考文獻： 黃淑健，何健菁 丁二磺酸腺苷蛋氨酸與地塞米松聯(lián)合對 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者療效觀察及 對患者炎癥因子和肝功能影響 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.[J]．2018,33（6）:1005-3697 陸佳紅，張薏，洪敏，等． 100 例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠結(jié)局的臨床分析［J］．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2017，19 ( 4) : 709 － 711． Wikstrm SE，Marschall HU，Ludvigsson JF，et al． Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetaloutcomes: a 12-year population-based cohort study［J］． Bjog An International Journal of Obstetrics ＆ Gynaecology，2013，120 ( 6) :717 － 723． 孫彩萍，張珂，王倩，等． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病危險因素及其對妊娠結(jié)局的影響分析［J］． 中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15( 7) :1130 － 1132． 馬玉琴，李亞琴，李美琴． 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合茵梔黃治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究［J］． 肝臟，2017，22( 11) : 1064 －1066．健，2017，32( 8) : 1646 － 1648． Ｒeyes H． Sulfated progesterone metabolites in the pathogenesis ofintrahepatic cholestasis of pregnancy: Another loop in the ascending spiral of medical knowledge［J］． Hepatology ( Baltimore，Md) ，2016，63( 4) : 1080 － 1082． Vural YZ，Gencosmanoglu TG，Daglar K，et al． Elevated red bloodcell distribution width is associated with intrahepatic cholestasis ofpregnancy［J］．Ginekologia polska，2017，88( 2) : 75 － 80． 洪喜萍． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對圍生兒不良結(jié)局的影響及高危因素分析［J］． 中國婦幼保健，2017，32( 12) : 2574 － 2576． 劉建國，徐珊珊，蔣玉． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦 CG、TBA水平與圍生兒預(yù)后關(guān)系研究［J］． 湖南師范大學(xué)學(xué)報( 醫(yī)學(xué)版) ，2014，11( 1) : 76 － 78． 申鐵英，郭秀云，羅萬翠． 地塞米松聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效及對患者肝功能、炎性細(xì)胞因子水平的影響［J］． 中國婦幼保健，2017，32( 18) : 4333 － 4336． 時建榮． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝酶及膽汁酸水平對妊娠結(jié)局的影響［J］． 中國實用醫(yī)刊，2016，43( 19) : 72 － 74． 李桂香，劉玲玲，毛玉芳，等． 丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能及血清 TNF-α，IL-12 水平的影響［J］． 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2017，17( 19) : 3765 － 3768． Lim TY，Coltart I，F(xiàn)oskett P，et al． Donor transmitted mutation ofthe ABCB11 gene and ensuing intrahepatic cholestasis of pregnancy in a liver transplant recipient［J］． Liver transplantation : officialpublication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society，2017，23( 9) : 1229 － 1232． 蘇婷婷，張波，周顏． 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效? ［J］． 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，80( 8) : 767 － 768． 陳悅文，唐廣明，羅連平，等． 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效［J］． 吉林醫(yī)學(xué)，2015，36( 8) : 1533． Geenes V，Chappell LC，Seed PT，et al． Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes:A prospective population-based casecontrol study［J］． Hepatology，2014，59 ( 4) : 1482 － 1491． 曹杰，蔡艾杞，田立碧，等． 熊去氧膽汁酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者相關(guān)指標(biāo)的影響［J］． 中國藥房，2017，28 ( 18) : 2509 － 2511． 高瓊，張玉磊，陳曉琴． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦血清 IL-6、IL-10、TNF-α 水平對母嬰結(jié)局的影響［J］． 中 國 醫(yī) 師 雜 志，2017，19 ( 8) : 1220 － 1222． 洪喜萍． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對圍生兒不良結(jié)局的影響及高危因素分析［J］． 中國婦幼保健，2017，32 ( 12) : 2574 － 2576． 朱名超，朱婭，韓利蓉，等． 血清甘膽汁酸、總膽汁酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及促甲狀腺激素水平測定在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷中的應(yīng)用價值［J］． 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2016，12 ( 6) : 651 － 654． Kondrackiene J，Zalinkevicius Ｒ，Sumskiene J，et al． Sensitivityand Specificity of Biochemical Tests for Diagnosis of IntrahepaticCholestasis of Pregnancy［J］． Annals of hepatology，2017，16( 4) :569 － 573． 蔡燕紅． 丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標(biāo)及妊娠期結(jié)局的影響［J］． 河北醫(yī)藥，2017，39( 8) : 1155 － 1157． 劉育娜，鄔瑞霞，黃瑞連 五靈丸聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究 ［J］.現(xiàn)代藥物與臨床,2019，34（6）:1674-5515 向華，張篤華，易宇凌，等．妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥外周血ＩＬ－１２及 ＴＮＦ－α檢測的臨床意義［Ｊ］．海南醫(yī)學(xué)， ２０１６，２７（７）：１０５７－１０５９． 姚錦．妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血清ＩＦＮ－γ與ＩＬ－４的檢測及臨床意義［Ｊ］．中國臨床研究，２０１１，２４（３）：２１３ －２１４． 抗凝劑在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的應(yīng)用，中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22（3）：175-177。 蔣長斌，崔邦平，代文莉，等． 血清生物標(biāo)志物水平在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷中的臨床意義［J］． 標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24( 1) : 33 － 36． Erlinger S． Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A risk factor forcancer，autoimmune and cardiovascular diseases? ［J］． Clinics andresearch in hepatology and gastroenterology，2016，40( 2) : 139 －140． 黃中志． 血清甘膽汁酸、TBA、ALT、TSH 水平在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷中的臨床價值［J］． 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，39( 4) : 492 － 494． 王曉敏，賀晶． 早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診治的研究進展［J］． 中華婦產(chǎn)科雜志，2017，52( 1) : 64 － 67．2020年10月27日3253
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