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羅燕軍主任醫(yī)師 湖北省婦幼保健院 小兒內(nèi)科 腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝功能損害和膽汁淤積 腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積是新生兒及兒童長期 腸外營養(yǎng)常見的，近年來發(fā)病率高達(dá) 21.4 % ~ 66.6 %。膽泥形成和膽石癥在成人和兒童中均有發(fā)生。部分腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積患者可發(fā)展為肝功能衰竭而致死亡。 1 病因及發(fā)病機(jī)制：腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積確切的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，考慮為多種因素導(dǎo)致膽汁酸分泌受抑制，膽管內(nèi)膽汁流速降低和膽汁成分改變而導(dǎo)致PNAC。細(xì)菌內(nèi)毒素、炎性細(xì)胞因子等在發(fā)病中亦起一定作用。 1.1 長期禁食（2 ~ 10 周）被認(rèn)為是導(dǎo)致腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的最重要原因之一。完全腸外營養(yǎng)應(yīng)用時間 >l0 d 的患者腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生率為 85 %，這一現(xiàn)象在早產(chǎn)兒更為突出，有報道，當(dāng)早產(chǎn)兒完全腸外營養(yǎng)時間 > 60 d 時，發(fā)生率為 80 %；時間 > 3 個月時，發(fā)生率為 90 %。但也有專家認(rèn)為，禁食時間與腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積發(fā)病率并不總是一致的。禁食和完全腸外營養(yǎng)導(dǎo)致腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積 的機(jī)制為： 胃腸液、膽汁、胰液分泌異常。 腸外營養(yǎng)患者存在腸腔內(nèi)細(xì)菌過度繁殖、腸道菌群移位等危險；口服甲硝唑和/或四環(huán)素可能減輕腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積，也提示了腸道菌群在腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積中的作用。 腸粘膜屏障功能受損。 1.2腸外營養(yǎng)液本身即可導(dǎo)致腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積。高氨基酸攝入，脂肪乳劑的種類和管理方式，高濃度葡萄糖，鋁超量，維生素 A 過量，總熱量過高，感染。 1.3患者因素：最重要的危險因素是低胎齡、低出生體重和生后早期開始腸外營養(yǎng)。 1.4其他：其他危險因素還包括低蛋白血癥、動脈導(dǎo)管未閉、顱內(nèi)出血、多次腹部手術(shù)等。 2 病理組織學(xué)表現(xiàn) 2.1 膽汁淤積：可于 腸外營養(yǎng)開始后 5 天即出現(xiàn)。最先表現(xiàn)為膽小管內(nèi)膽汁淤積，隨 PN 時間延長逐漸出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積； 2.2 門脈性炎癥：與膽汁淤積同時發(fā)生，門脈區(qū)見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，無淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，此期內(nèi)無門脈結(jié)構(gòu)的破壞； 2.3 膽管增生：腸外營養(yǎng)支持?jǐn)?shù)周后出現(xiàn)，可見多個膽小管伴隨肝小動脈和門靜脈血管而行； 2.4 肝纖維化：僅見于 腸外營養(yǎng)支持 ≥ 45 天者，可分為 3 個階段： 膠原纖維沉積于門靜脈區(qū)； 門靜脈區(qū)纖維化伴有門脈結(jié)構(gòu)紊亂； 門靜脈區(qū)之間形成橋接性纖維化，此時改用部分腸內(nèi)營養(yǎng)已不能終止或逆轉(zhuǎn)肝臟的損害。 的損害。 3 臨床表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)為黃疸、肝腫大、脾腫大，可有白陶土樣大便。接受腸外營養(yǎng)治療 4 周 ~ 6 周后有 50 % 患者出現(xiàn)膽汁淤積，6 周后 100 % 的患者出現(xiàn)膽汁淤積。 4 輔助檢查：肝功能檢查顯示血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ - 谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽汁酸（BA）、直接膽紅素和總膽紅素均升高，這些生化指標(biāo)的變化常晚于組織學(xué)的改變。臨床工作中常將直接膽紅素水平作為診斷腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積的指標(biāo)，但其升高不僅晚于組織學(xué)改變且與組織學(xué)改變程度并非一致，故并非診斷的理想指標(biāo)。 GGT 是反映膽汁淤積的重要指標(biāo)。當(dāng)膽汁淤積時，逆流膽汁的流體靜壓對膽小管和膽管上皮細(xì)胞造成急性損害，同時膽汁酸對肝細(xì)胞膜結(jié)合酶有增溶作用，并誘導(dǎo) GGT 的合成，使血清 GGT 水平升高，GGT 值 ≥ 12 倍正常值上限可以作為肝外膽汁淤積的診斷指標(biāo)。 血清總膽汁酸濃度在腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積早期即升高，且與組織學(xué)改變相關(guān)，提示血清總膽汁酸濃度增高可能是診斷 腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的敏感指標(biāo)，值得進(jìn)一步研究。 5 診斷：腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的診斷迄今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)專家認(rèn)為腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的定義包括： 腸外營養(yǎng)持續(xù) > 14 d； 臨床出現(xiàn)皮膚黃染、白陶土樣大便，且以上癥狀不能用原發(fā)疾病解釋的； 膽紅素水平標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，傾向為直接膽紅素（DBIL）> 34.2 μmol·L-1（2 mg·dl-1），伴或不伴直接膽紅素與總膽紅素的比值（DBIL/TBIL）> 50 %； 須除外其他明確原因?qū)е碌哪懼俜e。 符合上述條件即可診斷為腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積。 6 治療 6.1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA, 3α, 7β 二羥基25β2膽烷酸）是治療腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積最有效的藥物之一。UDCA 是一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸，是熊膽汁成分之一，可促進(jìn)膽囊收縮，加快膽汁的流動、排出，改善膽汁酸的腸肝循環(huán)，改善膽汁淤積狀況，調(diào)整脂質(zhì)代謝，預(yù)防和改善肝臟組織病理學(xué)變化。UNCA 在膽汁淤積性肝病、慢性病毒性肝炎、肝移植等治療中已取得明顯效果。UDCA 30 mg·kg-1·d-1 分 3 次口服治療腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積，1 周 ~ 2 周后即可改善臨床癥狀，3 周 ~ 8 周改善肝臟生化指標(biāo)。 6.2 CCK 能促進(jìn)膽囊收縮和排空，但不能預(yù)防腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生或減輕其嚴(yán)重程度。劑量為 0.02 mg·kg-1·次-1，靜脈注射，每日 2 次，可改善肝臟生化指標(biāo)，部分患者可出現(xiàn)腹痛和喂養(yǎng)不耐受等副作用。 6.3 谷氨酰胺可維持膽囊壁組織細(xì)胞的完整性及功能，減少膿毒癥對肝功能的影響，若與 CCK 同時使用，可有效預(yù)防和治療膽汁淤積。 6.4 其他抗氧化劑（如谷胱甘肽、丹參等）均有降低血清膽紅素和膽汁酸濃度、改善肝臟病理變化、減輕毛細(xì)膽管損傷等作用，并能提高肝細(xì)胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性，降低肝組織丙二醛含量，減輕肝細(xì)胞氧化損傷；同時降低肝細(xì)胞胞質(zhì)細(xì)胞色素 C 水平，抑制 Casepase – 3 活性，減少肝細(xì)胞凋亡。 6.5 靜脈輸入白蛋白或全血改善患兒低蛋白血癥，加強(qiáng)機(jī)體免疫力。 6.6 手術(shù)指征：臨床診斷腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積后，予以保肝、利膽等內(nèi)科治療 2 周后若膽汁淤積改善不明顯，或病情進(jìn)一步加重時，可經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮膽道造影術(shù)、腹腔鏡膽道造影等明確診斷，經(jīng)皮膽道造影尚可引流膽汁，緩解癥狀，但操作難度大、引流導(dǎo)管容易脫落和堵塞。 6.7 對于已發(fā)生肝功能衰竭的腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積患者，肝移植或肝-小腸移植是目前惟一有效的治療方法。 7 預(yù)防：腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的預(yù)防重點是盡量避免并消除危險因素，包括： 盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)； 積極防治感染。涂有抗菌藥物的導(dǎo)管和乙醇包裹的導(dǎo)管可降低中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率；嚴(yán)格的導(dǎo)管護(hù)理有助于預(yù)防腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積； 兒童腸外營養(yǎng)應(yīng)選擇小兒專用氨基酸溶液； 進(jìn)一步改善腸外營養(yǎng)液配方，如避免非蛋白熱量過多、降低熱氮比和糖脂比、使用含魚油的脂肪乳劑、中鏈脂肪酸/長鏈脂肪酸混合脂肪乳劑等，兒童腸外營養(yǎng)宜采用低熱卡，以（60 ~ 80）kcal·kg-1·d-1為宜； 減少制藥過程中的污染； 開發(fā)新的治療藥物，如乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid, ASA）、干擾素 α（interferon, INF - α）和維生素 E（vitamin E, Vit E）有希望成為預(yù)防腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的藥物； 加強(qiáng)監(jiān)測； 間斷輸注腸外營養(yǎng)，每日腸外營養(yǎng)輸注 < 24 h，一般為 8 h ~ 21 h； 抗腫瘤壞死因子（TNF）- α 單克隆抗體具有一定防治腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的作用，可使因內(nèi)毒素血癥所致膽汁流減少的患者受益； 微生態(tài)制劑可糾正腸道菌群移位，減少內(nèi)毒素的吸收，減少結(jié)合型膽紅素的分解，阻斷膽紅素的腸肝循環(huán)，減輕肝損害。 8 預(yù)后：不管應(yīng)用多長時間的腸外營養(yǎng)，大多數(shù)患者會發(fā)生不同程度的腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積，多數(shù)患者最終能耐受腸外營養(yǎng)大部分研究認(rèn)為停用 腸外營養(yǎng)4 周后或加用腸內(nèi)營養(yǎng)后膽汁淤積可緩解，但也部分腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積加用腸內(nèi)營養(yǎng)后仍不能改善，部分患者可發(fā)展為肝功能衰竭而致死，致死率高達(dá) 27 %。血膽紅素持續(xù)高水平(> 12 mg·L-1)可能提示預(yù)后不良。盡早發(fā)現(xiàn)腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積并及時預(yù)防和治療，大多數(shù)患者的預(yù)后較好。 本文系羅燕軍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年08月06日
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