肺泡蛋白質(zhì)沉積癥

肺灌洗療法適應(yīng)癥1、年齡65歲以下、無活動性肺結(jié)核、肺大泡、心臟病或其它實質(zhì)臟器疾病的各期塵肺煤工塵肺、矽肺、鑄工塵肺、電焊工塵肺、水泥塵肺等各種無機粉塵所致的各期塵肺及肺內(nèi)粉塵沉著癥。塵肺各期均有適應(yīng)癥，尤以0+、I期為最佳。2、肺泡蛋白沉積癥。3、黏液黏稠癥。4、慢性非局限性化膿性支氣管擴張癥。5、慢性以痰栓阻塞為主的感染性支氣管炎。6、吸入性肺炎（含吸入粉末或液體狀異物的清除）。7、放射性粉塵吸入。

一、概述肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種原因不明的肺泡腔內(nèi)彌漫性蛋白沉積，由肺泡腔和遠端氣道內(nèi)積聚大量富含磷脂蛋白質(zhì)樣物質(zhì)為特征的罕見疾病。原發(fā)性PAP能夠產(chǎn)生對抗粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗體，證實PAP是一種自身免疫性疾病。1.病因：PAP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性PAP好發(fā)于嬰幼兒及兒童。病因未明。近年來認識到粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體在原發(fā)性PAP發(fā)病機制中起重要作用。繼發(fā)性PAP多見于以下三種情況：①某些化學(xué)物質(zhì)或礦物質(zhì)的呼吸道吸入可誘發(fā)PAP，如大量粉塵吸入（鋁、二氧化硅白陶土、鈦等）；②肺部感染，如肺部結(jié)核分枝桿菌、諾卡茵、真菌和肺孢子菌感染有時與PAP合并存在；③惡性腫瘤或其他免疫功能低下疾病，如淋巴瘤、急慢性白血病、HIV感染或艾滋病患者等均有同時合并PAP的報道。但值得注意的是，有時很難區(qū)分原發(fā)性抑或繼發(fā)性。2.發(fā)病機制：PAP的發(fā)病機制尚不明確，大多認為本病可能由于機體內(nèi)、外因素作用引起肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生、代謝、清除過程的某一些環(huán)節(jié)異常所致。3.病理生理：巨檢顯示肺臟有多發(fā)性淡黃或灰白色堅實結(jié)節(jié)，明顯變硬，重量增加，肺的切面有黃白色液體流出。肺實變與代償性肺氣腫并存。光鏡下肺泡結(jié)構(gòu)基本正常，肺泡內(nèi)充滿細顆粒狀、無結(jié)構(gòu)的PAS染色陽性的蛋白樣物質(zhì)，在終末呼吸性細支氣管腔內(nèi)也可見到，但間質(zhì)內(nèi)不出現(xiàn)。肺泡Ⅱ型細胞增生、肥大，肺泡巨噬細胞呈泡沫狀。除非繼發(fā)感染很少出現(xiàn)炎癥細胞。電鏡下見肺泡Ⅱ型細胞胞漿內(nèi)有特征性的呈同心圓排列的板層小體結(jié)構(gòu)。二、臨床表現(xiàn)1.癥狀體征：PAP可發(fā)生于各個年齡段，10～50歲多見。男女之比約2～4:1。起病十分隱匿，約1/3患者可無任何臨床癥狀，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)。最常見的臨床表現(xiàn)為漸進性的呼吸困難、輕中度干咳或咳白黏痰、團塊狀痰。乏力、胸痛、體重減輕也較常見。緩慢進展成為呼吸衰竭。發(fā)熱偶見。體檢很少有體征發(fā)現(xiàn)，有時肺底可聞及少量捻發(fā)音。臨床癥狀與胸部X線表現(xiàn)不平衡是本病的特征之一。病程較長患者可見杵狀指、發(fā)紺。2.并發(fā)癥：可并發(fā)肺部感染和呼吸衰竭等。三、醫(yī)技檢查1.X線檢查：典型的胸部X線表現(xiàn)為兩側(cè)肺門向外擴散的彌漫性邊緣模糊的細小結(jié)節(jié)陰影，常融合成片狀，但無肺水腫的Kerley B線，病灶間有代償性肺氣腫或小透亮區(qū)?？梢娍v隔增寬。2.CT檢查：胸部高分辨CT（HRCT）對PAP有診斷價值，主要表現(xiàn)為兩肺斑片狀陰影，致密影中可見支氣管充氣征，邊緣清晰，銳利，病灶與周圍正常肺組織形成鮮明的對照，形成一種“地圖”狀改變；有時呈毛玻璃樣改變，小葉間隙和間隔不規(guī)則增厚，表現(xiàn)為多角形態(tài)的“鋪路石”或“碎石路樣”（crazy pavlng appearance，CPA）征象，該征象被認為是PAP的特征性改變。3.其他輔助檢查：肺功能表現(xiàn)為輕度限制性通氣功能障礙和彌散障礙。大多數(shù)患者血清LDH和表面活性蛋白-A（SP-A）或表面活性蛋白-D（SP-D）升高。近來研究發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）約半數(shù)在PAP患者中也有增高，并與疾病的嚴重程度相關(guān)，灌洗治療后的CEA值均有下降。四、容易誤診的疾病應(yīng)與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，肺泡癌，粟粒性肺結(jié)核，肺實質(zhì)性疾病如病毒性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎等疾病鑒別。五、治療原則主要針對如何清除沉著于肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)，近年來用雙腔氣管導(dǎo)管（Carlen導(dǎo)管）或纖支鏡作一側(cè)肺或肺葉的生理鹽水灌洗，定期交替進行，近期療效顯示患者呼吸困難和肺功能均有改善，半數(shù)患者X線胸片可變清晰，遠期效果則多數(shù)保持緩解狀態(tài)，少數(shù)患者復(fù)發(fā)，常在6－24個月內(nèi)，可再作肺灌洗。六、預(yù)后該疾病總體預(yù)后差。兒童大多在發(fā)病的數(shù)年內(nèi)死亡，成人中雖有自愈病例報道，但時有復(fù)發(fā)，且約半數(shù)以上患者因為病情逐步進展，直至呼吸衰竭死亡，一般病程5—10年。

老王曾在一個化工廠上班有十幾年了，幾年前出現(xiàn)咳嗽以及間斷痰中帶血，拍個胸片醫(yī)生說得了支氣管肺炎，于是抗感染止血鎮(zhèn)咳藥治療后，癥狀好了一些，老王沒有復(fù)查。這幾年來老王咳嗽仍持續(xù)不停，并且出現(xiàn)了活動耐力下降的情況，同樣的活現(xiàn)在常常感覺疲倦。于是他到了筆者的醫(yī)院，肺部CT顯示兩肺散在斑片狀低密度影，呈現(xiàn)出類似的鋪路石樣改變。臨床上考慮是肺泡蛋白沉積癥，于是給予行肺泡灌洗，洗出類似牛奶樣的物質(zhì)，行特殊的PAS染色陽性。后來繼續(xù)進行多次的肺泡灌洗后，患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。肺泡蛋白沉著癥（PAP）是一種原因未明的少見疾病，其特點是肺泡內(nèi)有不可溶性磷脂蛋白沉積，臨床癥狀主要表現(xiàn)為氣短、咳嗽和咳痰。該病于1958年首次報道，年發(fā)病率約百萬之四，本院每年會診斷2~3例，但由于不少病人被漏診估計實際病人數(shù)會更高。PAP根據(jù)病因可有特發(fā)性、繼發(fā)性和先天性之分。特發(fā)性PAP現(xiàn)在又稱為自身免疫性的肺泡蛋白沉積癥，主要是由于體內(nèi)存在某種自身抗體--抗GM-CSF中和性抗體，這占所有PAP的90%；由其他系統(tǒng)的疾病并發(fā)形成的，比如血液系統(tǒng)的疾病，這種類型叫繼發(fā)性的肺泡蛋白沉積癥；也有少部分與遺傳因素有關(guān)，叫做先天性的肺泡蛋白沉積癥。為了簡單說明這個疾病的發(fā)病機制，我們要先了解肺的最基本的組織--肺泡是如何運作的。我們先將將肺泡想象成肥皂泡，肥皂泡有大有小，為什么肥皂泡能變得那么大，是由于泡沫的表面有一種張力叫表面張力。同樣人體內(nèi)的肺泡為了保證其在通氣過程中始終保持球形狀態(tài)也需要表面張力，而能維持表面張力的物質(zhì)叫表面活性蛋白。這個表面活性蛋白是由肺泡II型細胞產(chǎn)生的，但也是在不停的代謝，當(dāng)表面活性蛋白衰老失去功能后就由肺泡內(nèi)的巨噬細胞吞噬消化，而巨噬細胞的功能是需要巨噬細胞集落刺激因子（簡稱GM-CSF)幫助下完成的。特發(fā)性PAP患者體內(nèi)有GM-CSF抗體，導(dǎo)致肺泡內(nèi)巨噬細胞不能有效的清除表面活性蛋白，結(jié)果是大量衰老失活的表面活性蛋白在肺泡內(nèi)堆積，這些異常堆積的物質(zhì)在顯微鏡下看著是蛋白質(zhì)樣的，因此命名為肺泡蛋白沉積癥。該病發(fā)病年齡主要在20—50歲之間，大部分患者較年輕，男女比例相當(dāng)。本病發(fā)展非常隱匿和緩慢，剛開始患者和醫(yī)生都很難意識到是這種病。當(dāng)肺泡里 面堆積了越來越多不應(yīng)該存在的物質(zhì)時，患者逐漸出現(xiàn)活動后喘息甚至呼吸困難等癥狀，部分癥狀輕微的患者是因為長期咳嗽不愈來就診。還有些患者是偶然發(fā)現(xiàn)的，比如由于感冒或者肺炎拍胸片，片子顯示肺部有異常，再細致檢查后發(fā)現(xiàn)是這種病。不過本病的影像學(xué)表現(xiàn)具有特征性，因此診斷并不難，本病需要進行肺部CT，尤其是高分辨的CT。PAP的CT檢查結(jié)果的特點如下：第一，雙肺同時出現(xiàn)不清晰陰影，呈地圖狀分布，跟 世界地圖一樣板塊結(jié)構(gòu)非常明顯，一塊一塊的；第二，肺部有鋪路石樣改變，就跟院子里面細石子或者小方磚一樣。確診本病需要進行支氣管鏡檢查，嚴格意義上講需要經(jīng)過支氣管鏡取肺泡內(nèi)組織做病理活檢才能明確；但現(xiàn)在越來越多的醫(yī)院通過支氣管鏡下肺泡灌洗獲取沉淀物行PAS染色也可以臨床診斷。正常人的肺泡灌洗液非常清亮透明，但肺泡蛋白沉積癥患者的肺泡灌洗液會比較渾濁，像米湯或者石灰水，而且這種灌洗液放置一段時間后會產(chǎn)生沉淀。至于PAP的治療，要根據(jù)病情嚴重程度而定，如果患者的呼吸功能基本正常，可以繼續(xù)觀察病情的變化，定期復(fù)查；如果患者的呼吸功能下降，應(yīng)及時治療。治療的方法主要是肺泡灌洗治療，所需的液體量非常大，一般是全肺灌洗，需要在手術(shù)室全麻狀態(tài)下，把肺里的臟東西洗干凈。經(jīng)過一次肺泡灌洗后大部分患者在相當(dāng)長的時間里能夠維持正常的呼吸功能， 但是有的患者還是會復(fù)發(fā)，就需要重復(fù)灌洗。肺泡灌洗后的患者仍需要每隔三到六個月需要復(fù)查評估呼吸功能，內(nèi)容包括血氣分析，患者步行六分鐘的活動能力以及影像學(xué)CT檢查。如果呼吸功能下降比較明顯，就要再灌洗。本文系沈凌醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolar proteinosis, PAP) 是一種少見疾病，以肺泡和細支氣管腔內(nèi)充滿過碘酸雪夫(pedodicacid Schiff,PAS)染色陽性的富磷脂蛋白物質(zhì)為特征的慢性肺疾病。目前認為粒細胞原巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF）功能障礙導(dǎo)致巨噬細胞清除肺泡表面活性物質(zhì)的能力下降是特發(fā)性PAP的可能發(fā)病機制【1】。近年研究發(fā)現(xiàn)【2】，GM-CSF是肺表面活性物質(zhì)重要的調(diào)節(jié)因子，在先天性免疫系統(tǒng)及肺內(nèi)的宿主防御中也具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。因此，PAP患者易并發(fā)肺部感染，繼發(fā)感染也是導(dǎo)致PAP死亡的重要原因。我們回顧性分析我院2001-2011年確診的PAP伴感染的病例16例，同時以未伴發(fā)感染的PAP患10例作為對照研究，分析PAP繼發(fā)感染患者的臨床特征及診療過程，先報到如下：1.對象與方法1.1入選對象：入選的所有患者根據(jù)病史、體征、胸片或胸部CT檢查，并結(jié)合支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage fluid，BALF）及肺組織學(xué)活檢結(jié)果符合PAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中16例PAP繼發(fā)感染的患者經(jīng)痰涂片、痰培養(yǎng)、血清學(xué)檢查或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)確診的病原體感染。16例PAP繼發(fā)感染的患者中，男性13例，女性3例，年齡：34-65歲，所以患者肺部均有感染病灶，其中1例伴有淋巴結(jié)結(jié)核，1例為支氣管-肺泡化膿性感染。另外，10例PAP患者結(jié)合臨床表現(xiàn)及痰培養(yǎng)、涂片或肺泡灌洗液培養(yǎng)等檢查均未發(fā)現(xiàn)合并肺部感染依據(jù)，作為病例對照研究。1.2 方法：回顧性分析16例PAP繼發(fā)感染患者的流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療措施及臨床轉(zhuǎn)歸等；并以10例未繼發(fā)感染的PAP患者為對照，分析PAP繼發(fā)感染患者的臨床所特有的特征。2統(tǒng)計方法采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示，兩組間臨床變量比較用t檢驗，若方差不齊，采用Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果3.1臨床特征:16例PAP患者中，平均年齡為：46.6±7.6歲，平均病程約為：38.7±30月。男性占絕大數(shù)，比例為：81%，其中男性吸煙患者占總病例的比例為：69%。肺部感染的病原體多為機會性感染，其中結(jié)核分支桿菌最常見（7例），其次真菌感染（6例）；細菌感染以G-桿菌多見，僅一例合并支氣管-肺化膿性感染患者出現(xiàn)G+球菌及厭氧菌感染。在確診病原體診斷上，主要以痰及BALF培養(yǎng)為主，結(jié)核分枝桿菌多能從痰涂片中找到抗酸桿菌確診。16例繼發(fā)肺部感染患者中，僅2例患者出現(xiàn)白細胞增高，且兩例感染患者分別為白色念珠菌及霉菌感染，其中霉菌感染患者（WBC:15.8*109/L）近期接受過激素治療。12例（75%）患者接受大容量全肺灌洗術(shù)，4例未行全肺灌洗患者中2例死亡。詳見表1。3.2 PAP繼發(fā)感染與疾病的嚴重性血清LDH及腫瘤標(biāo)志物、動脈血氧分壓、肺功能均可反映出PAP患者的疾病嚴重程度【3-5】。與未感染的PAP患者相比較，PAP繼發(fā)感染患者血清LDH為60±110U/LVS 201±76U/L，PO2為61±11.6mmHgVS 86±12.4mmHg，具有顯著性差異（P<0.05）；而在腫瘤標(biāo)志物及肺功能參數(shù)間，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。3.3 WLL治療PAP繼發(fā)感染的療效12例患者接受分期大容量全肺灌洗術(shù)，除1例出現(xiàn)病情加重外，其余癥狀均得到改善，其中一例支氣管-肺泡化膿性感染患者，經(jīng)WLL術(shù)后感染得以控制。12例患者術(shù)后動脈氧分壓平均提高8.5mmHg，LDH平均下降25U/L，見圖1。4.討論PAP是一種少見病，根據(jù)PAP的發(fā)病機制及臨床特征分為3類：先天性、特發(fā)性及繼發(fā)性PAP，其中90%以上為特發(fā)性PAP。在PAP發(fā)病機制中可以明確的是，特發(fā)性PAP為一種自身免疫性疾病，由于血清中出現(xiàn)GM—CSF自身中和性抗體，與CM—CSF特異性結(jié)合，阻斷了GM—CSF功能的發(fā)揮，導(dǎo)致肺泡巨噬細胞功能改變，使肺泡表面活性物質(zhì)清除下降所致【6】。GM-CSF通路的阻斷不僅僅影響到肺表面活性物質(zhì)的代謝，也影響巨噬細胞的趨化性、細胞黏附性、抗原識別受體的表達、吞噬能力、對微生物殺傷能力等免疫功能方面明顯受損【2】，以及肺泡腔內(nèi)蛋白樣物質(zhì)沉積宜于病原體生長。因此，容易并發(fā)肺部感染是PAP的一個重要特征。我們研究發(fā)現(xiàn)，PAP患者易繼發(fā)機會性感染，常見有結(jié)核分枝桿菌及真菌感染，此與黃慧等的研究相一致【7】，其報道的9例PAP繼發(fā)感染患者均為機會性感染，其中4例為結(jié)核分枝桿菌，3例為真菌感染，及2例奴卡菌感染，其中一例奴卡菌合并巨細胞病毒感染。而我們16例患者痰及BALF標(biāo)本中均未培養(yǎng)出奴卡氏菌屬及病毒，這可能受我院檢驗技術(shù)的局限性有關(guān)。在臨床上，血清 LDH, 血氣中PaO2及PA-aO2常作為評價PAP患者疾病嚴重性的指標(biāo)【5】。同時研究發(fā)現(xiàn)，血腫瘤標(biāo)志物（CEA及NSE）和肺功能（VC、TLC及TLco）也與疾病的嚴重性明顯相關(guān)【3-4】。我們研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染的患者 LDH 明顯高于未繼發(fā)感染者，同時PaO2明顯下降，此提示感染是影響疾病嚴重性及預(yù)后的重要因素，尤其可能是機會性感染。臨床上發(fā)現(xiàn)PAP繼發(fā)的感染，由于機體全身免疫力降低及肺防御能力下降，抗感染治療效果相對較差，咳喘等癥狀改善不明顯而且易出現(xiàn)反復(fù)感染。本研究結(jié)果證實，WLL能夠有效緩解癥狀，降低病情嚴重性，既能治療原發(fā)病，也有利于肺部感染的控制。本研究中一例患者出現(xiàn)支氣管-肺化膿性感染，痰培養(yǎng)提示混合性感染（甲型、乙型鏈球菌，產(chǎn)氣球菌）且病原體對多種抗生素耐藥，反復(fù)抗感染治療病情仍進行性進展，行全肺大容量灌洗后，感染才得以控制。其可能機制為，WLL除了能機械切除支氣管及肺泡內(nèi)磷脂蛋白外，還可以恢復(fù)肺泡巨噬細胞、II型上皮細胞的功能，促進GM-CSF的分泌【8】。 PAP存在不同病原體感染的風(fēng)險，既包括呼吸道普通致病原，也包括某些條件致病原，尤其是結(jié)核分枝桿菌和真菌。因此，對于影像學(xué)非典型表現(xiàn)的PAP患者，需警惕繼發(fā)肺部感染可能，及早對痰、BALF及血清學(xué)等標(biāo)本進行相關(guān)檢測，早期確診病原體類型，從而更針對性的進行抗感染治療。對于感染難以控制的患者，WLL也不失為可選擇的治療方法之一。

肺泡蛋白沉積癥（Pulmonary Alveolar Proteinosis，PAP），也稱作肺泡磷脂沉積癥，是一種罕見的不明原因的疾病。PAP的最早報道見于1958年，是以肺泡腔內(nèi)積聚大量的磷脂蛋白和類表面活性物質(zhì)為特征，大量的肺內(nèi)分流導(dǎo)致進行性低氧血癥、咳嗽、呼吸困難和呼吸功能不全。診斷一、臨床表現(xiàn)通常表現(xiàn)隱匿性呼吸困難、咳嗽、偶有咳白粘痰，胸痛和咯血少見，很少伴發(fā)熱。肺部體征常不明顯，可以在肺底部聞及爆裂音。肺部癥狀和體征與胸部X線表現(xiàn)不平行是本病的特征之一。二、輔助檢查1. 化驗檢查：80%的病人的血清乳酸脫氫酶（LDH）增高。2. X線胸片/HRCT：顯示兩側(cè)彌漫性的肺泡滲出伴間質(zhì)滲出陰影，常分布于肺門周圍，無胸水或肺門淋巴結(jié)腫大。胸部HRCT顯示斑片樣或片狀磨玻璃樣影或?qū)嵶冇?，伴小葉間隔增厚，滲出影與周圍正常肺組織形成明顯的界限。3. 肺功能和血氣分析：特征性生理功能改變是肺內(nèi)分流導(dǎo)致的嚴重低氧血癥， DLco降低和DLco/VA降低，肺活量或肺總量輕度降低，呼氣流速正常。4. BAL：BAL回收液的外觀和顯微鏡下表現(xiàn)具有特征性，灌洗液呈黃白色、混濁、稠厚，靜置后沉淀分層，BAL的PAS染色陽性可以證實診斷。5. 組織活檢：組織病理學(xué)特征是肺泡腔充滿密集的類表面活性物質(zhì)，這些物質(zhì)能被過碘酸雪夫（PAS）試劑染成淡粉色。經(jīng)纖維支氣管鏡檢查進行TBLB和BAL經(jīng)常能確立診斷。如果支氣管鏡檢查還不能明確診斷，應(yīng)該進行經(jīng)胸腔鏡肺活檢。治療1. 全肺灌洗是首選的治療手段，通常在全身麻醉下借助Carlens雙腔氣管內(nèi)導(dǎo)管進行，一般先用20—30L生理鹽水（370C）灌洗病變嚴重側(cè)的肺，等待幾周后再灌洗另一側(cè)肺。對于復(fù)發(fā)的病例可以進行反復(fù)的灌洗。全肺灌洗需要3—5個小時才能完成，耗時長，需要的技術(shù)條件高，并發(fā)癥的發(fā)生率高。2. 經(jīng)纖維支氣管鏡分段支氣管肺泡灌洗 每次灌洗時分段灌洗一側(cè)肺，每一肺段每次灌洗50-100ml，重復(fù)數(shù)次，全肺灌洗總量可達2000-4000 ml ，全過程歷時1-2小時。