骨壞死

????藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松等疾病使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物等所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病。在口服藥物治療骨質(zhì)疏松癥的患者中，MRONJ的發(fā)病率約為0.02%～0.04%；而通過靜脈注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中，MRONJ的發(fā)病率顯著升高，可達(dá)0.7%～9%。????藥物相關(guān)性頷骨壞死臨床診療專家共識中對MRONJ的定義為:①正在或曾經(jīng)接受過抗骨吸收藥物治療，以及單獨(dú)或合并使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物;②頜面部存在死骨暴露,或可通過口內(nèi)/外痿探及骨面持續(xù)8周以上;③無頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。引起MRONJ的常見藥物詳見下表。????目前關(guān)于MRONJ的發(fā)病機(jī)制有多種假說,包括骨重建抑制學(xué)說、血管生成抑制學(xué)說、口腔微生物感染學(xué)說、免疫抑制學(xué)說等。與以上假說相關(guān)的高危因素包括藥物相關(guān)性因素、口腔局部因素及全身因素等,這些因素可能單一作用,也可能協(xié)同作用。目前推斷可能的高危因素總結(jié)見下表。????MRONJ的主要臨床表現(xiàn)包括4:①灰黃或灰黑色骨質(zhì)暴露,邊緣光滑或參差不齊;②口外或口內(nèi)竇道;③粗糙骨質(zhì)表面邊緣的軟組織可能出現(xiàn)紅腫、疼痛、潰瘍或剝脫。隨著病變的發(fā)展,還可出現(xiàn)一系列典型體征:病變區(qū)疼痛、麻木、間隙感染、開口受限病變區(qū)牙松動脫落及病理性骨折，并可能進(jìn)一步引起全身癥狀。MRONJ的早期診斷相對困難,患者早期通常沒有明顯的MRONJ特征性臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和影像學(xué)改變,如上頷竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)炎等。????美國口腔頜面外科協(xié)會最新指南對MRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)。X線平片:①拔牙部位骨改建延遲或缺失;②與牙周疾病無關(guān)的牙槽骨缺損和吸收;③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化;④牙周韌帶增厚與模糊;⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁改變或死骨形成;⑥口腔-上頷竇痿等。CT:松質(zhì)骨放射密度值升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標(biāo)。磁共振成像(MRI):可評估骨髓變化,且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化。????MRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療史，無頭頸部放療史。②具有以下典型臨床癥狀及體征并持續(xù)8周以上:頜面部軟組織炎性腫脹、局部流膿、疼痛、下唇麻木、傷口長期不愈、竇道形成、頜骨外露、死骨形成、開口受限等。③排除惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。④影像學(xué)檢查具有MRONJ的典型表現(xiàn):X線平片表現(xiàn)為骨質(zhì)稀疏、骨質(zhì)破壞、缺損及死骨形成或病理性骨折。CT掃描顯示病灶內(nèi)彌漫性骨硬化、斑片狀、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞吸收區(qū)、骨皮質(zhì)破壞、骨膜增生或病理性骨折。下頜骨炎癥中心區(qū)表現(xiàn)以骨質(zhì)吸收為主，可出現(xiàn)死骨分離或不分離，外周骨質(zhì)增生,骨髓腔密度增加、下頜管影像不清等;上頜骨則易出現(xiàn)死骨分離及上頜竇內(nèi)軟組織炎癥等?⑤組織病理學(xué)表現(xiàn):死骨中心區(qū)域可見空虛骨陷窩、骨髓腔內(nèi)的骨髓組織有不同程度的纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤、變性骨周圍可見大量破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞電鏡下顯示骨細(xì)胞皺縮,細(xì)胞器消失,細(xì)胞核的染色質(zhì)凝集,骨基質(zhì)的膠原纖維溶解變性。同時具備①、②、③,以及④或⑤其中1項(xiàng)即可診斷為MRONJ。????為便于對MRONJ嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，2009年美國口腔頜面外科協(xié)會提出了經(jīng)典的4分期法,并在2014年意見書中對該分期進(jìn)行了修正，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診療，具體見下表。????MRONJ的治療目標(biāo)是消除疼痛,控制軟硬組織感染，并盡量防止病變范圍擴(kuò)大,同時配合癌癥等原發(fā)疾病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。一旦確診MRONJ,口腔頜面科醫(yī)師需要與內(nèi)科、腫瘤科、感染科等醫(yī)師共同協(xié)商，制定治療計(jì)劃。何悅,陳珩,安金剛,郭玉興,潘劍,田磊,劉冰,侯勁松,李勁松,蔣燦華,李萌宇,田臻,許潔,朱凌,孫長伏,郅克謙,瞿晴,宗春琳,孫晶晶,張志愿.藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識[J].中國口腔頜面外科雜志,2023,21(4):313-325.

作者：StuartBGoodman，美國斯坦福大學(xué)骨科譯者：段瑞蒙???審校：陳獻(xiàn)韜摘要：四肢主要負(fù)重骨的骨骺端和干骺端骨壞死是一種與受累腔室骨細(xì)胞和骨髓局部死亡有關(guān)的疾病。慢性炎癥是骨壞死的一個主要特征，如果持續(xù)的炎癥沒有得到解決，將導(dǎo)致進(jìn)行性塌陷和隨后的退行性關(guān)節(jié)炎。在塌陷前階段，年輕骨壞死患者的主要治療目標(biāo)是嘗試保留關(guān)節(jié)而不是關(guān)節(jié)置換。在這方面，有或無骨髓提取濃縮物（BMAC）局部注射的髓芯減壓術(shù)是一種公認(rèn)的循證方法，有助于阻止病情進(jìn)展并改善早期骨壞死的結(jié)局。然而，有些病人對這種治療反應(yīng)不佳。因此，謹(jǐn)慎的做法是在解決成骨和血管生成缺陷的同時考慮緩解慢性炎癥。有趣的是，炎癥、骨壞死和骨愈合過程高度相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)、間充質(zhì)干細(xì)胞-成骨細(xì)胞譜系等細(xì)胞間的生物學(xué)過程和相互作用對于炎癥的消散和隨后的修復(fù)提供局部微環(huán)境非常重要。這篇綜述總結(jié)了與骨壞死相關(guān)的臨床和生物學(xué)原理，并提供通過局部干預(yù)來調(diào)節(jié)慢性炎癥和促進(jìn)骨形成和血管生成的潛在策略。雖然這些研究仍處于臨床前階段，但我們希望能夠開發(fā)出安全、有效和高性價比的干預(yù)措施來挽救患者的自身關(guān)節(jié)。關(guān)鍵詞：慢性炎癥，骨壞死，骨生成，血管生成，骨愈合，炎癥炎癥：一般原則急性炎癥是所有組織和器官在物理（機(jī)械）、化學(xué)、感染、熱和其他類型的傷害性刺激下愈合的第一步。這種創(chuàng)傷導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)的激活，隨后釋放細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和其他促炎因子，并觸發(fā)補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)。這些事件是由損傷部位的細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的特定化學(xué)基序引發(fā)的的模式識別受體（PRR）識別。PAMP是感染有機(jī)體的衍生物，DAMP是已經(jīng)死亡或即將死亡細(xì)胞的分子副產(chǎn)物，也被稱為內(nèi)源性危險信號。最重要的PRR包括Toll樣受體（TLR）、C型凝集素受體、NOD樣受體、RIG-I樣受體等。先天免疫系統(tǒng)的急性炎癥反應(yīng)是一種廣泛性反應(yīng)，目的是根除或去除有害性刺激，啟動細(xì)胞碎片的清除，并開始分解和重建正常宿主組織。有趣的是，修復(fù)和更新階段是由促炎環(huán)境輔助的，在肌肉骨骼和許多其他組織，激活間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和內(nèi)皮祖細(xì)胞在趨化因子梯度的方向下遷移到損傷區(qū)域。急性炎癥可導(dǎo)致原生宿主組織的恢復(fù)、纖維化或慢性炎癥。慢性炎癥是一種持續(xù)的損傷狀態(tài)，其中間或有急性炎癥和持續(xù)纖維化，盡管這些嘗試最終并不能成功修復(fù)。簡單地說，先天免疫過程(如果適用的話，可理解為更有限的抗原特異性適應(yīng)性免疫系統(tǒng))不能克服有害的不利刺激來重建正常的解剖和生理。因此，盡管機(jī)體不斷動員所有生物資源，但體內(nèi)平衡卻從未實(shí)現(xiàn)。慢性炎癥也是一種能量需求增加的狀態(tài)，其中細(xì)胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞的其他重要組成部分）耗盡、無效、功能失調(diào)和功能下調(diào)。如果慢性炎癥持續(xù)存在，生物體的復(fù)原力和生存能力將面臨風(fēng)險。先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞分布包括單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞，特別是局部DAMP和PAMP敏感巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、特定淋巴細(xì)胞亞群（包括NK細(xì)胞）和其他細(xì)胞類型。慢性炎癥涉及上述細(xì)胞以及其他T和B細(xì)胞亞群。成纖維細(xì)胞和血管譜系細(xì)胞出現(xiàn)在急性和慢性炎癥狀態(tài)。在炎癥消退過程中，促炎M1巨噬細(xì)胞極化為抗炎、促重建、促血管生成的M2表型，局部間充質(zhì)細(xì)胞和血管祖細(xì)胞相互發(fā)生作用。骨壞死的定義和病因?qū)W骨壞死包括一系列導(dǎo)致骨細(xì)胞和骨髓死亡的疾病。骨壞死可以是局部的或廣泛的（多灶性）。許多不同的誘發(fā)因素都與骨壞死有關(guān)。一般來說，ONFH是由創(chuàng)傷性事件（如股骨頸移位骨折、髖關(guān)節(jié)脫位或髖關(guān)節(jié)脫位閉合復(fù)位）引起的，也可能是非創(chuàng)傷性的，即不是由機(jī)械損傷引起的。創(chuàng)傷病因被認(rèn)為會直接損害局部區(qū)域的血液供應(yīng)。非創(chuàng)傷性病因包括使用高劑量皮質(zhì)類固醇、過量酒精攝入、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、放療、化療、高凝狀態(tài)、鐮狀細(xì)胞病、戈謝氏病和其他原因。骨壞死通常發(fā)生在骨骺和干骺端，并可導(dǎo)致骨塌陷和繼發(fā)性退行性關(guān)節(jié)炎。必須將骨壞死與過度使用引起的不完全骨折、異常的骨病理性骨折和其他情況進(jìn)行區(qū)分。骨壞死通常發(fā)生在髖關(guān)節(jié)（股骨頭）、膝關(guān)節(jié)（股骨和脛骨髁）和肱骨（頭部）的負(fù)重大關(guān)節(jié)，但幾乎可以發(fā)生在任何骨骼和位置。大多數(shù)病例與使用皮質(zhì)類固醇或酗酒有關(guān)，通常發(fā)生在處于黃金工作年限的年輕患者中。受累關(guān)節(jié)的塌陷導(dǎo)致疼痛和終末期關(guān)節(jié)炎。因此，早期診斷骨壞死很重要，這樣可以評估和緩解潛在的刺激因素，限制其進(jìn)展到晚期。此外，早期診斷和治療可能會阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，從而保留患者自身的解剖結(jié)構(gòu)，避免關(guān)節(jié)置換手術(shù)。不幸的是，我們?nèi)壸o(hù)理中心最近的一項(xiàng)骨壞死研究顯示，77%的病例是在ONFH晚期確診的，影響了保髖進(jìn)程。慢性炎癥與骨壞死的關(guān)系盡管許多病因與骨壞死有關(guān)，但最終涉及到受影響區(qū)域的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)不足（圖1）。這些事件與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞沿著成脂途徑分化增強(qiáng)以及成骨、成血管不足。然而，在某種程度上，受影響的解剖區(qū)域顯示出慢性炎癥、細(xì)胞死亡修復(fù)受損的組織學(xué)證據(jù)。實(shí)時圖像探針分析顯示，小鼠血管燒灼誘導(dǎo)骨壞死6周后，活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞局部持續(xù)存在。在其他研究中，激素相關(guān)的大鼠骨壞死導(dǎo)致PRRtoll樣受體4(TLR4)的上調(diào)，大多數(shù)TLRs的下游適配蛋白髓系分化因子88(MyD88)和炎癥蛋白的主要轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)上調(diào)。值得注意的是，許多與急性和慢性炎癥、骨壞死和骨愈合相關(guān)的分子是重疊的，并在先天免疫系統(tǒng)的激活和組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。NF-κB是傷害刺激誘導(dǎo)的主要促炎轉(zhuǎn)錄因子，促炎因子激活或授權(quán)MSCs。TLR4是細(xì)胞表面的PRR，可被PAMP、DAMPs和其他物質(zhì)激活。TLR4有兩條信號通路：MyD88依賴通路（TLR4/MyD88/NF-κB）和MyD88非依賴性通路（TLR4/TRIF/IRF3）。MyD88依賴性途徑激活NF-κB并促進(jìn)趨化因子MCP-1的表達(dá)。MCP-1是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞譜系和MSC成骨細(xì)胞譜系細(xì)胞的趨化劑。MCP-1誘導(dǎo)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化。在豬模型中，壞死骨的副產(chǎn)物被證明上調(diào)了大量的促炎細(xì)胞因子，這一機(jī)制依賴于巨噬細(xì)胞激活TLR4。這一觀察已在激素相關(guān)ONFH大鼠模型中得到證實(shí)，該模型顯示TLR4/NF-κB的過度激活和典型Wnt/β-catenin通路的抑制（后者調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移和器官生成）。在一項(xiàng)研究中，收集了20名不同階段ONFH患者的血清，并與正常對照組的血清進(jìn)行了比較，其中包括TLR4在內(nèi)的8個基因被確定為潛在疾病嚴(yán)重程度的血清生物標(biāo)志物。其他生物標(biāo)志物包括BIRC3、CBL、CCR5、LYN、PAK1、PTEN和RAF1與炎癥、骨和軟骨代謝以及血管生成有關(guān)。這表明，減輕骨壞死并發(fā)癥的潛在生物學(xué)策略可能需要減少慢性炎癥，促進(jìn)骨形成和血管生成。緩解慢性炎癥、促進(jìn)ONFH成骨成血管的策略由于創(chuàng)傷(延遲愈合、不愈合)、既往感染、假體周圍骨溶解和其他原因引起的慢性臨界大小骨缺損的愈合在許多方面與骨壞死中遇到的缺損相似。在一定程度上，這些病因都與慢性炎癥有關(guān)，包括局部骨壞死、纖維化、成骨和血管生成不足以及組織脂肪浸潤。因此，臨界大小骨缺損愈合模型的研究與治療骨壞死病變有關(guān)。我們實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室將解決這些困難的臨床場景的策略和方法進(jìn)行回顧。抑制慢性炎癥鑒于骨壞死與慢性炎癥相關(guān)，考慮干預(yù)這些過程似乎是謹(jǐn)慎的。潛在的治療方法必須以時間和空間敏感的方式進(jìn)行，因?yàn)榧毙該p傷后軟、硬組織的愈合依賴于短時間內(nèi)(通常是幾天)的急性炎癥，隨后通過授權(quán)間充質(zhì)干細(xì)胞和其他細(xì)胞啟動修復(fù)。鑒于這些事實(shí)，以下是緩解慢性炎癥的可能方法(圖2):(a)干擾或阻礙受體連接和持續(xù)激活，延長炎癥過程；(b)抑制細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的促炎通路；(c)阻礙炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、翻譯或釋放；(d)干擾末端器官對特定炎癥介質(zhì)的反應(yīng)；(e)通過提供信號和線索來促進(jìn)相互競爭的生物過程，從而改變局部細(xì)胞微環(huán)境；(f)完全消除與慢性炎癥相關(guān)的細(xì)胞。其中許多策略已用于治療全身性慢性炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。RA的藥理學(xué)藥物包括抗代謝藥物和其他化療藥物、直接或間接干擾特定細(xì)胞因子、趨化因子和其他促炎分子如腫瘤壞死因子α（TNFα）、白介素（IL）如IL-1β和IL-6等的疾病修飾藥物和生物制劑。盡管這些藥物對治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非常有效，但對于由于骨壞死和嚴(yán)重骨缺損引起的慢性炎癥，全身注射這些可能產(chǎn)生潛在嚴(yán)重副作用的藥物并不實(shí)用。因此，局部用藥可能是首選路線。關(guān)于緩解骨壞死和臨界大小骨缺損相關(guān)的慢性炎癥，以下局部方法具有前景：抑制特定的TLRs，尤其是TLR4；干擾以下蛋白：銜接蛋白MyD88、轉(zhuǎn)錄因子NF-кB或趨化因子MCP-1和巨噬細(xì)胞抑制因子（MIF）；通過局部遞送IL-4或IL-13將巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)從M1促炎性改變?yōu)镸2抗炎表型。我們的實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在模擬與磨損顆粒病相關(guān)的慢性炎癥的模型中使用了這些策略。輸注IL-4（一種抗炎細(xì)胞因子）是在多種臨床條件下抑制慢性炎癥的一種重要假設(shè)策略。IL-4蛋白可以直接，通過支架或其他設(shè)備，也可以通過轉(zhuǎn)基因間充質(zhì)干細(xì)胞過表達(dá)IL-4傳遞，也可以通過NF-кB上調(diào)。這種方法是我們實(shí)驗(yàn)室治療慢性骨缺損和骨壞死的一大方向。其他潛在的免疫治療方法包括遞送IL-13、IL-10、IL-1Ra、TNFsR等。生物分子和/或細(xì)胞的局部輸送促成骨和成血管(圖3)生物分子和藥物局部注射生長因子和其他分子以增強(qiáng)成骨和成血管，或抑制破骨細(xì)胞以治療骨缺損和骨壞死并不是一個新概念。這些因子包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）超家族成員，包括TGFβ和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF），胰島素樣生長因子（IGF）、肝細(xì)胞生長因子、甲狀旁腺激素（PTH）等。這些試劑以蛋白質(zhì)的形式被輸送到各種聚合物、支架、膠結(jié)物等中。這些生物分子作為藥物傳遞系統(tǒng)被吸收、包埋、固定化或包覆，然后通過擴(kuò)散、基質(zhì)或交聯(lián)劑降解來釋放。其他用于局部投放的藥物包括皮質(zhì)類固醇和其他甾醇、他汀類和雙膦酸鹽。這些生物分子通常是多功能的，調(diào)節(jié)多種途徑，包括炎癥級聯(lián)反應(yīng)、成骨和血管生成，并具有其他生物靶點(diǎn)。雖然其中一些干預(yù)措施已在廣泛的臨床前和有限的臨床研究中被用于治療骨缺損，但很少用于臨床治療骨壞死。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)并沒有廣泛的接受和實(shí)施。在最近的系統(tǒng)綜述中，雙磷酸鹽或他汀類藥物的全身治療尚未被證明對ONFH有效，但局部治療可能有效。骨壞死病變中壞死的、無血管的惡劣生物環(huán)境的挑戰(zhàn)可能對藥物治療的要求太高而無法成功。細(xì)胞治療ONFH和其他骨壞死的細(xì)胞治療不再是實(shí)驗(yàn)性。在骨壞死的早期階段，使用濃縮的自體髂骨骨髓抽吸液濃縮物聯(lián)合髓芯減壓（CD）是有證據(jù)的。Hernigou等人2018年報(bào)道，對125名患者進(jìn)行同期雙側(cè)CD。在接受CD治療的兩個髖關(guān)節(jié)中的一個，他們添加了骨髓抽吸濃縮物（BMAC）。注射到CD部位的MSCs（或集落形成單位成纖維細(xì)胞[CFUFs]）的數(shù)量范圍為45000至180000個細(xì)胞，平均為90000±25000個細(xì)胞。經(jīng)過20~30年的隨訪，發(fā)現(xiàn)添加BMAC可將股骨頭塌陷率從72%降至28%；接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者比例從76%降至24%。使用定量MRI分析，接受BMAC的組中骨壞死病變所占的股骨頭體積從44.8%降至12%。這些都是令人信服的數(shù)據(jù)。將BMAC加入CD治療ONFH的概念將受益于一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)多中心研究。對BMAC進(jìn)行了廣泛的臨床前和實(shí)驗(yàn)室分析，并在最近的出版物中進(jìn)行了綜述。許多因素與收獲細(xì)胞的數(shù)量和活力有關(guān)，包括患者的年齡和性別、是否存在醫(yī)學(xué)共病和藥物治療，如皮質(zhì)類固醇和其他藥物，吸煙，肥胖等。值得注意的是，BMAC不是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而是不同單核細(xì)胞類型的聚合體，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和其他細(xì)胞。事實(shí)上，從髂嵴收獲的30000個有核細(xì)胞中僅存在約1CFU-F，這相當(dāng)于每cc骨髓抽吸物約600CFU-F。盡管BMAC在治療骨壞死方面取得了明顯的成功，但仍存在一些問題。BMAC是注射治療骨壞死的首選細(xì)胞嗎？需要多少不同血統(tǒng)的細(xì)胞？僅MSC就足夠了嗎？能否改變MSCs以減輕炎癥并促進(jìn)骨壞死病變的愈合？同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同樣有效嗎？雖然這些問題目前還沒有明確的答案，但有一些相關(guān)的觀察需要提及。大量證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞的加入將增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨能力，可能是通過授權(quán)后者細(xì)胞和參與持續(xù)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的串?dāng)_來增強(qiáng)組織修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和造血譜系細(xì)胞凝聚。除此之外，單獨(dú)分離、擴(kuò)增和遞送自體和同種異體MSC（或其副產(chǎn)物，如外泌體）以修復(fù)骨缺損和治療骨壞死。本文作者最近發(fā)表的一篇文章總結(jié)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表型改變以促進(jìn)骨愈合。其中一些技術(shù)包括生物制劑預(yù)處理、MSC暴露于低氧環(huán)境以及細(xì)胞的基因治療或基因操縱。還有一些方法包括優(yōu)化MSC的分離、擴(kuò)展和存儲技術(shù)，改進(jìn)所使用的載體或支架的物理、化學(xué)和其他特性，以及細(xì)胞植入的宿主中的缺陷。基因治療細(xì)胞基因治療和基因操縱修復(fù)肌肉骨骼組織是一個令人興奮的概念，已經(jīng)在其他地方進(jìn)行了綜述?；蛑委熆梢允褂没瘜W(xué)和物理方法來完成，而不需要病毒將DNA或微粒運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。通過使用基因激活矩陣(GAMs)或其他平臺，根據(jù)預(yù)定的時間和空間參數(shù)向周圍細(xì)胞釋放遺傳物質(zhì)。通過使用病毒載體在體外改造自體或異體基因細(xì)胞，然后在體內(nèi)注射這些細(xì)胞，或者直接將基因轉(zhuǎn)移到體內(nèi)細(xì)胞?；虔煼ㄒ脖挥糜谥委煿菈乃?，主要是在臨床前研究。我們使用BMAC、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和將過表達(dá)IL-4的基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到髓芯減壓骨道中，同時使用或不使用新型3D打印定制的功能分級支架作為兔ONFH的治療。在臨床前研究中，在骨壞死的急性期加入過表達(dá)IL-4的MSCs可能通過抑制急性炎癥反應(yīng)而阻礙骨再生作用?？偨Y(jié)利用生物分子、藥物、細(xì)胞和基因療法來治療骨壞死是非常令人興奮的。然而，除BMAC治療外，這些治療通常處于臨床前階段，必須權(quán)衡多種潛在風(fēng)險，包括對鄰近細(xì)胞的不良影響，以及免疫原性、致突變性和致癌性。此外，還必須處理給藥的時間、劑量和最佳平臺以及與成本效益有關(guān)的問題。討論慢性炎癥通常會導(dǎo)致正常宿主組織被不良的纖維血管間質(zhì)瘢痕取代，其中充滿了急性和慢性炎癥細(xì)胞。這種替代組織不具有宿主組織的解剖、生理、代謝和功能的完整性。在臨床病例中，器官的大部分受到慢性炎癥的影響，生命過程的可能受到損害，如慢性肝炎、腎炎、糖尿病、心肺疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、衰老和其他疾病。相關(guān)的發(fā)病率和死亡率很高。在這方面，骨骼和關(guān)節(jié)也沒有什么不同。慢性炎癥常見于炎癥性關(guān)節(jié)炎、慢性骨髓炎、骨折不愈合和骨壞死。這表現(xiàn)為先天性免疫系統(tǒng)的持續(xù)過度活躍，在某些情況下，還表現(xiàn)為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的過度活躍。在骨壞死中，盡管有各種相關(guān)的易感因素，DAMPs反應(yīng)的慢性炎癥阻礙了新生血管和成骨。如果不加以制止，這種情況將發(fā)展為關(guān)節(jié)塌陷和終末期關(guān)節(jié)炎。多發(fā)性骨壞死的情況更為嚴(yán)重。早期骨壞死的最佳治療包括緩解慢性炎癥的策略，以及在關(guān)節(jié)塌陷前促進(jìn)成骨和血管生成。在這些情況下，由于患者年齡小，保留關(guān)節(jié)是一個比關(guān)節(jié)置換更好的選擇。然而，對于這些復(fù)雜病例的確切治療，通常存在持續(xù)的易感因素（例如持續(xù)高劑量皮質(zhì)類固醇治療SLE），有時會限制醫(yī)生的選擇。全身藥理學(xué)方法在治療和預(yù)防成人骨壞死方面似乎沒有什么用處。早期診斷很重要，以便可以審查和實(shí)施治療方案。這表明需要鑒別和篩查高?；颊?，至少要有全面的病史，并可能有選擇性的非侵入性成像，例如MRI。在塌陷前階段，用髓芯減壓局部治療，可能添加生物輔助劑，如BMAC，似乎是合理的。研究應(yīng)解決BMAC的成分和劑量，以優(yōu)化骨壞死缺損的重建。具體的生物學(xué)方法可能集中于伴隨的慢性炎癥及其對成骨和血管生成的不良影響。從患者自身組織中提取的細(xì)胞和生物制劑的定制設(shè)計(jì)，雖然目前還沒有得到FDA的批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈兩婕暗牟僮鞒^最小限度，但可能會進(jìn)一步改善骨壞死再生醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。定制設(shè)計(jì)的機(jī)械植入物可能會延遲骨骼和軟骨的物理塌陷，并為組織再生提供重要的信號提示。這種3D打印且可生物降解的植入物目前正在我們實(shí)驗(yàn)室的臨床前研究中進(jìn)行測試。希望這些技術(shù)中的一些將被證明是安全、有效和經(jīng)濟(jì)的。這樣，全球數(shù)百萬骨壞死患者的疼痛、殘疾和發(fā)病率可能會得到緩解。

當(dāng)前，隨著治療方法的不斷發(fā)展，腫瘤患者包括相當(dāng)部分晚期患者的生存時間越來越長，已被認(rèn)定為慢性疾病之一。但許多腫瘤患者需要長期用藥，而部分藥物可能誘發(fā)頜骨骨髓炎并形成頜骨壞死，造成患者局部疼痛、張口受限和遷延不愈的口內(nèi)粘膜或頸部皮膚的瘺口形成，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。1什么是藥物相關(guān)性頜骨壞死？簡單來說，頜骨就是我們牙齒附著的骨頭，分為上方的兩塊左右對稱的上頜骨和下方的一塊下頜骨，兩塊在中間融合，不能活動，而下頜骨與顳骨連接，可上下左右活動，發(fā)揮張口和咀嚼等功能；頜骨還是面部形態(tài)的主要支撐，與外觀密切相關(guān)。頜骨可能由于感染等因素發(fā)生頜骨骨髓炎，遷延不愈即可能形成慢性頜骨骨髓炎并導(dǎo)致骨質(zhì)壞死形成頜骨壞死；藥物相關(guān)性頜骨壞死特指應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成等生物靶向藥物引起的頜骨壞死并發(fā)癥。臨床上，診斷藥物相關(guān)性頜骨壞死需滿足這這三個條件：（1）既往或正在接受抗骨吸收或抗血管生成等靶向藥物治療；（2）明確的頜骨暴露或口內(nèi)外形成至可探查到頜骨的瘺道并持續(xù)8周以上；（3）該區(qū)域無放射治療史或排除腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移等。腫瘤患者并發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者常需要應(yīng)用抗骨吸收藥物，比如雙磷酸鹽類藥物；抗血管生成等生物靶向藥物是許多腫瘤尤其晚期患者的常用抗腫瘤治療藥物。因此許多腫瘤患者尤其晚期患者藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)生率呈逐步上升趨勢，日益受到大家關(guān)注。從部位上來講，主要見于下頜骨壞死，較少見上頜骨壞死。2引起藥物相關(guān)性頜骨壞死的藥物有哪些？引起藥物相關(guān)性頜骨壞死的藥物主要包括：（1）抗骨吸收藥物，最常用的是抑制骨破壞吸收的雙磷酸鹽類藥物，目前臨床最常用的是第三代藥物唑來膦酸；近年來，特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptoractivatorofNF-kBligand,RANKL）的生物制劑地諾單抗已在中國上市，可以預(yù)見，由此引起的頜骨壞死也會逐步上升。（2）抗血管生成類藥物，此類藥物是臨床常用的抗腫瘤治療藥物，主要包括抗血管內(nèi)皮生長因子抗體如貝伐單抗，還包含已上市和逐步研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼、樂伐替尼、安羅替尼、阿帕替尼、伊馬替尼等。（3）免疫調(diào)節(jié)類藥物，這類藥物是否引起藥物相關(guān)性頜骨壞死尚無定論，但可見使用這類藥物引起頜骨壞死的報(bào)道，需要引起大家的注意，包括治療B細(xì)胞淋巴瘤的利妥昔單抗、治療乳腺癌的雷帕霉素抑制劑依維莫司等、免疫治療藥物伊匹木單抗等。3發(fā)生藥物相關(guān)性頜骨壞死的高危因素有哪些？促使藥物相關(guān)性頜骨壞死的因素有很多，既往研究發(fā)現(xiàn)，使用雙磷酸鹽類藥物出現(xiàn)頜骨壞死患者常有拔牙史，導(dǎo)致患者在使用上述藥物期間，臨床醫(yī)師不愿為其進(jìn)行拔牙等口腔治療進(jìn)一步加重口腔炎癥的局面。其次，不同的藥物導(dǎo)致頜骨壞死的幾率也有差異，如唑來膦酸發(fā)生頜骨壞死的概率高于帕米膦酸；而地諾單抗又略高于唑來膦酸，且發(fā)生時間更早；同時使用抗血管生成藥物和抗骨轉(zhuǎn)移藥物發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險又進(jìn)一步提高。此外，口腔局部的炎癥狀態(tài)、衛(wèi)生條件和全身狀態(tài)如糖尿病、營養(yǎng)狀況等也與頜骨壞死發(fā)生率有關(guān)。4如何預(yù)防藥物相關(guān)性頜骨壞死？根據(jù)上述高危因素，預(yù)防措施如下：（1）建議患者在進(jìn)行上述藥物治療前進(jìn)行口腔檢查，排除引起頜骨壞死的高危因素如殘牙、壞牙、牙周炎等疾病，需要進(jìn)行有創(chuàng)治療治療的，預(yù)先處理，進(jìn)來待粘膜愈合后再用藥，不能延緩用藥的也要采取合理預(yù)防措施；（2）治療期間定期檢查口腔情況，減少引起頜骨壞死的高危因素如局部炎癥等；（3）保證良好的全身狀態(tài)，如積極治療糖尿病，保證較好的營養(yǎng)狀態(tài)；（4）在使用上述藥物期間需要進(jìn)行口腔內(nèi)治療時，盡量找有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生進(jìn)行處理，治療前及過程中消除口腔局部感染因素、采取誘發(fā)頜骨壞死的操作細(xì)節(jié)和技巧，優(yōu)先選擇非創(chuàng)傷性的牙周治療策略；（5）識別藥物相關(guān)性頜骨壞死的早期癥狀，積極進(jìn)行處理，包括使用暫停用藥策略，期間積極治療，降低進(jìn)一步進(jìn)展的機(jī)會。5如何治療藥物相關(guān)性頜骨壞死？治療前需要明確診斷，并進(jìn)行臨床分期，藥物相關(guān)性頜骨壞死常被分為危險期、0期、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。危險期和0期并未出現(xiàn)骨壞死，主要采用預(yù)防措施，避免進(jìn)一步進(jìn)展。Ⅰ期常采用保守治療措施如沖洗、預(yù)防和治療感染和全身狀況等。Ⅱ期和Ⅲ期常需要手術(shù)治療，手術(shù)治療策略包括刮除死骨、截除（摘除）死骨和擴(kuò)大切除等，對死骨未完全分離的患者常在治療后復(fù)發(fā)，需要再次甚至多次手術(shù)。對于切除范圍較大引起骨缺損的患者，可采取血管化組織瓣進(jìn)行修復(fù)，以保持良好外形、張口、咀嚼等功能。最常用的是腓骨瓣修復(fù)下頜骨缺損，其他骨瓣包括髂骨瓣、肩胛骨瓣等。對部分一般情況差或上頜骨壞死患者，也可以采取直接縫合或帶蒂、游離軟組織瓣進(jìn)行修復(fù)，如頜下腺瓣、胸大肌皮瓣和股前外側(cè)皮瓣等。總之，對于使用雙磷酸鹽、地諾單抗、抗血管生成藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物的患者，要警惕出現(xiàn)藥物相關(guān)性頜骨壞死的可能，在治療前積極處理口腔問題，治療期間也要定期行口腔檢查，避免這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；若不幸被診斷為藥物相關(guān)性頜骨壞死，要找專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生積極診治，最大化減少由此引起的生活質(zhì)量下降。我院作為腫瘤?？漆t(yī)院，近年在臨床上見到越來越多藥物相關(guān)性頜骨壞死和因放射治療引起的放射性頜骨壞死的病人，通過保守治療和積極外科治療，總體有效率極高，解除了此類患者痛苦。其中，對部分反復(fù)發(fā)作進(jìn)展性或難治性患者，采用了血管化骨組織瓣如腓骨肌皮瓣進(jìn)行修復(fù)，起到了理想的治療效果。

下頜骨放射性骨壞死(ORN)是頭頸部腫瘤放療數(shù)年后骨愈合失敗而引起的一種遲發(fā)性放射損傷。嚴(yán)重的ORN可能危及生命并影響功能。盡管適形調(diào)強(qiáng)放療提高了治療增益比，降低了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，但仍有約10%的患者不可避免地發(fā)生ORN，特別是在拔牙之后。大部分ORN發(fā)生在照射后6個月至5年。?ORN的處理主要是加強(qiáng)口腔衛(wèi)生，控制感染，避免拔牙，死骨清除術(shù)。另外高壓氧(HBO)也是ORN的輔助治療手段。難治性的ORN?可能需要廣泛的手術(shù)切除或重建。但是對于ORN至今還沒有一種被普遍接受的治療方法。?Delanian教授2011年在紅皮雜志報(bào)道了應(yīng)用PENTOCLO方案治療難治性O(shè)RN的療效及安全性。?具體藥物治療方案：先給予4周的去滲出處理，強(qiáng)的松20mg?qd+?阿莫西林-克拉維酸1g?bid+?環(huán)丙沙星500mgbid+?氟康唑50mgqd，大約20%的患者疼痛和化膿癥狀改善。然后再給予己酮可可堿400mg?bid?+?維生素E500iu?bid和氯膦酸二鈉膠囊1600mg?qd，周一到周五服用，周末兩天服用潑尼松20mg?qd+?環(huán)丙沙星500mg?bid。兩種組合交替使用直至病灶完全修復(fù)。?結(jié)果顯示有一半的患者在6個月內(nèi)恢復(fù)，三分之二的患者在1年內(nèi)恢復(fù)，幾乎所有患者在2年內(nèi)恢復(fù)。?藥物的安全性較高，沒有患者因?yàn)榧毙圆涣际录Ｖ怪委?。并且長期用藥的安全性極好，沒有患者因?yàn)閲?yán)重的不良副作用而停止治療。另外停藥后沒有發(fā)現(xiàn)病情反彈的情況。該研究有2/3的患者用藥期間同時接受了死骨清除術(shù)，這樣更有利于傷口愈合。所有這些藥物都是很普通的，便宜，耐受性好，安全，值得臨床推廣應(yīng)用并驗(yàn)證。?參考：doi:10.1016/j.ijrobp.2010.03.029?

本篇文章已經(jīng)于2022年6月發(fā)表《北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》，如有朋友感興趣，可以在CNKI數(shù)據(jù)庫下載。藥物相關(guān)頜骨骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困擾口腔醫(yī)生的臨床難題，目前還沒有廣泛、公認(rèn)的有效治療方法[1]。目前治療方案主要分為保守治療（抗生素、漱口液和高壓氧等）和手術(shù)治療（頜骨刮治、頜骨區(qū)段截骨）兩大類，而手術(shù)治療的臨床效果要優(yōu)于保守治療[2,3]。手術(shù)治療MRONJ的方法大多基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少充分的支持證據(jù)[4]。本研究是一項(xiàng)關(guān)于MRONJ疾病的臨床回顧性研究，總結(jié)MRONJ病理特點(diǎn)，分析不同治療方法的病理表現(xiàn)及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為MRONJ疾病的治療提供思路。材料與方法1.病例資料：自2014年6月至2015年12月北京大學(xué)口腔醫(yī)院就診并采用手術(shù)治療（頜骨刮治和頜骨區(qū)段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會提出的定義：①以往或目前正在應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥物；②口內(nèi)、外骨暴露或經(jīng)過口內(nèi)、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合時間超過8周；③頜骨未曾接受過放療，或無明確的頜骨轉(zhuǎn)移灶[5]。需要全部滿足以上3條內(nèi)容才能診斷為MRONJ。MRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險期：患者有口服或靜脈應(yīng)用二膦酸鹽藥物史，沒有出現(xiàn)明顯頜骨壞死；0期：沒有發(fā)現(xiàn)臨床可見的頜骨壞死，但是有非特異性的臨床表現(xiàn)、影像變化和癥狀；Ⅰ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，但患者沒有明顯不適和感染癥狀；Ⅱ期：暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨；同時存在感染癥狀，如疼痛、骨暴露區(qū)皮膚/黏膜紅腫，可伴發(fā)或不伴膿液；Ⅲ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，同時存在感染癥狀（疼痛）外，還存在至少1項(xiàng)以下癥狀：壞死及暴露的死骨超過牙槽骨范圍（如達(dá)下頜骨下緣，下頜升支，上頜竇，顴骨），產(chǎn)生病理性骨折，口外皮膚瘺口，口腔上頜竇或口鼻腔相通，或者骨質(zhì)溶解達(dá)下頜骨下緣或上頜竇底。3.基線資料收集：收集患者臨床信息，包括原發(fā)疾??；二膦酸鹽、地舒單抗和/或抗血管生成藥物用藥時間，用藥方式，用藥途徑，頻率；是否長期用激素，共患疾??；牙齒不適時間，部位等。4.手術(shù)方法：頜骨刮治：于病變周圍2顆正常牙范圍設(shè)計(jì)梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病變表面疏松肉芽組織，如果有松動游離死骨也一并去除。根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ病灶范圍，以動力鉆行死骨搔刮或方塊截骨至頜骨斷面肉眼觀顏色正常，磨平骨創(chuàng)邊緣。如果傷口張力過大，可行骨膜切開減張，拉攏黏骨膜瓣嚴(yán)密縫合傷口。頜骨區(qū)段截骨：根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ頜骨病灶，于病灶外2cm行區(qū)段截骨，骨創(chuàng)面見正常血運(yùn)。這種方法主要用于下頜骨病變，尤其是接近下頜骨下緣的III期患者。5.病理分析過程：手術(shù)標(biāo)本采用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）中性福爾馬林固定，標(biāo)本置于20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室溫?fù)u床脫鈣2~4周，脫鈣滿意后，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，進(jìn)行層厚5-7μm組織切片，再行H-E染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察并拍照。病理觀察由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理專業(yè)醫(yī)生完成，并明確病理特征。其分為兩個階段：第一階段：分析5例頜骨區(qū)段截骨患者標(biāo)本，確定MRONJ疾病整體病理特征。第二階段：分析18例頜骨刮治患者標(biāo)本，并將其病理表現(xiàn)與MRONJ疾病整體病理特征進(jìn)行比較分析，進(jìn)行病理特征分類。6.臨床隨訪：所有患者進(jìn)行定期隨訪，在術(shù)后3月，6月或根據(jù)臨床需要進(jìn)行影像復(fù)查。7.統(tǒng)計(jì)分析：采用Prism7.0軟件進(jìn)行分析MRONJ病理特征與分期和預(yù)后的關(guān)系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時間特點(diǎn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?結(jié)果1.臨床特征：本組患者共計(jì)23例，其中男性11例，女性12例，平均年齡61.04歲（介于44~81歲），小于50歲7例，大于等于50歲16例。最常見的腫瘤為乳腺癌（9例）和腎癌（6例），其他惡性腫瘤還包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多發(fā)性骨髓瘤共計(jì)8例。抗骨吸收藥物的平均用藥時間為41.13月（10-96月），最常見藥物為帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。多數(shù)患者還同時聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥（紫杉醇、順鉑、羥喜樹堿、環(huán)磷酰胺和卡培他濱）和抗血管生成靶向藥物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），應(yīng)用抗血管生成藥物患者發(fā)生頜骨骨髓炎時間較營養(yǎng)常規(guī)化療藥縮短（18例常規(guī)化療患者發(fā)生MRONJ時的用藥時間44.72±26.21月；5例抗血管生成藥患者發(fā)生MRONJ時的用藥時間28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙歷史。MRONJ發(fā)生在上頜骨8例，下頜骨11例，上下頜骨同時發(fā)生4例。MRONJ疾病臨床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用頜骨刮治方法治療18例患者，采用頜骨區(qū)段截骨方法治療5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整體病理特征（圖1）：經(jīng)過5例頜骨區(qū)段截骨手術(shù)標(biāo)本H-E染色觀察，MRONJ病理特征可以分為如下三個連續(xù)區(qū)域：1）炎癥區(qū)（inflammationregion,IR）：肉芽組織內(nèi)可見較多炎癥細(xì)胞、菌團(tuán)，可伴或不伴過度礦化的游離死骨，死骨塊內(nèi)無細(xì)胞核（圖1A）；2）骨硬化區(qū)（scleroticregion,SR）：炎癥區(qū)被骨硬化區(qū)包繞，可見至少連續(xù)8-140個空骨陷窩，提示此段區(qū)域內(nèi)無血運(yùn)或血運(yùn)極差（圖1B）[6,7]；3）骨反應(yīng)帶：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化區(qū)和正常骨之間可見骨反應(yīng)帶，靠近正常骨側(cè)可見較多細(xì)胞分布，推測可能為活躍的成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞（圖1C）。頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征：為更好分析頜骨刮治術(shù)的標(biāo)本病理表現(xiàn)特征，我們將僅包括炎癥區(qū)（IR）的表現(xiàn)定義為Ⅰ類特征（type1），包括炎癥區(qū)和骨硬化區(qū)的表現(xiàn)定義為Ⅱ類特征（type2），而包括炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)和骨反應(yīng)帶的表現(xiàn)定義為Ⅲ類特征（type3）（圖1D）。18例頜骨刮治術(shù)患者的病理表現(xiàn)特征如下：Ⅰ類特征38.9%（7/18）；Ⅱ類特征44.4%（8/18），Ⅲ類特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.圖1藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）病理特及分類3.頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與治療效果關(guān)系的分析根據(jù)我們以上病理特征的分類，可以反向推測Ⅰ類病理特征的病例手術(shù)刮治最淺，其次是Ⅱ類病理特征的病例，手術(shù)刮治最為深入的是Ⅲ類病理特征病例。18例頜骨刮治術(shù)患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例和Ⅱ類病理特征2例，沒有見到Ⅲ類病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例，Ⅱ類病理特征7例，Ⅲ類病理特征3例。這提示醫(yī)生處理Ⅱ期MRONJ病灶時，刮治深度相對也較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征），而處理Ⅲ期MRONJ病灶時，刮治深度也相應(yīng)的加深了（出現(xiàn)了Ⅲ類病理特征）。我們接下來分析了不同頜骨刮治深度后的治療效果，發(fā)現(xiàn)完全愈合的患者中病理特征分別為Ⅰ類2例，Ⅱ類和Ⅲ類各1例；而術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中病理特征分別為Ⅰ類5例，Ⅱ類7例，和Ⅲ類2例。這提示手術(shù)刮治深（Ⅲ類病理特征，2例）較手術(shù)刮治較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征，5例和7例）的患者復(fù)發(fā)可能性要小。我們進(jìn)一步利用Kaplan-Meier生存分析法比較了不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時間特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者復(fù)發(fā)的時間趨勢比較接近（P＞0.05）。討論目前在口腔臨床工作中MRONJ越來越常見，其主要是由長期應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物引起的口腔并發(fā)癥?；颊呖梢猿霈F(xiàn)口腔頜面部感染、頜骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次報(bào)道使用帕米膦酸二鈉或唑來膦酸后出現(xiàn)頜骨壞死，主要表現(xiàn)為頜骨疼痛，骨質(zhì)暴露，常規(guī)手術(shù)和藥物治療無效，此后有大量的文獻(xiàn)報(bào)道類似病例[9]。二膦酸鹽是人工合成的無機(jī)化焦磷酸鹽類似物，具有細(xì)胞毒性作用，通過抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨質(zhì)吸收，因而常用于治療骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，二膦酸鹽藥物可分為非含氮雙膦酸鹽藥物（依替膦酸鈉、氯膦酸鈉和替魯膦酸鹽）和含氮二膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉等），后者臨床應(yīng)用廣泛，作用機(jī)制為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸鹽藥物與骨組織結(jié)合后可在體內(nèi)聚集持續(xù)影響骨代謝，導(dǎo)致骨壞死，即使停止使用，其在骨內(nèi)仍將長期作用[10,11]。本組患者均有帕米膦酸二鈉或唑來膦酸用藥史，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成靶向藥物患者發(fā)生MRONJ時間較常規(guī)化療藥患者縮短，提示血管生成障礙在MRONJ發(fā)病過程中有重要作用。目前看有三個主要風(fēng)險因素可引起MRONJ：1）牙槽創(chuàng)傷；2）感染；3）免疫狀態(tài)紊亂。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)拔牙（牙槽創(chuàng)傷）是引起MRONJ的最為常見的危險因素，在發(fā)生MRONJ的患者中大多數(shù)有拔牙經(jīng)歷（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潛在風(fēng)險的拔牙患者中，拔牙指征主要為牙周炎和根尖周炎。最近一項(xiàng)臨床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、腫脹、流膿、瘺管等癥狀）MRONJ潛在患者中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（28/40）在拔牙時拔牙創(chuàng)周圍已經(jīng)存在死骨。[13]這些研究提示在抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物條件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始發(fā)因素，而牙槽創(chuàng)傷是促發(fā)因素。因此我們推測MRONJ的發(fā)病過程如下。一旦牙槽骨出現(xiàn)炎癥（如牙周炎和根尖周炎），在該炎癥范圍外周出現(xiàn)相應(yīng)的骨代謝活躍帶，而該活躍帶增多的破骨細(xì)胞會造成抗骨吸收藥物（主要是二膦酸鹽藥物）沉積（圖2a）。骨吸收作用受到抑制會造成致密的骨硬化區(qū)包繞軟組織炎癥，該層區(qū)域的特點(diǎn)為骨質(zhì)硬化、血管減少，成骨細(xì)胞數(shù)量減少甚至死亡（圖2b）。這個階段患者表現(xiàn)為I期MRONJ的臨床特點(diǎn)，雖然臨床上沒有明顯的感染（溢膿）癥狀，但是局部微弱炎癥可持續(xù)存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明顯不適，尤其齲壞導(dǎo)致的根尖周炎引起的壓力不如牙周炎容易得到釋放，而引起患者疼痛明顯，進(jìn)而尋求口腔醫(yī)生進(jìn)行拔牙。牙齒松動自然脫落或拔牙后骨創(chuàng)暴露，進(jìn)而細(xì)菌加劇炎癥侵犯骨硬化區(qū)，骨面暴露（或瘺管）出現(xiàn)，因外周骨硬化區(qū)對血運(yùn)的阻斷而不能發(fā)生骨愈合（圖2c）。因此我們推斷拔牙創(chuàng)不能愈合的根本原因是因?yàn)楣怯不瘏^(qū)阻斷了周圍血運(yùn)及成骨細(xì)胞活動。拔牙窩內(nèi)炎癥的進(jìn)一步加劇會促使軟組織炎癥突破骨硬化區(qū)，而造成死骨分離，但這時在這個混雜著死骨與軟組織炎癥的外周會進(jìn)一步被新的骨硬化區(qū)包裹（圖2d）。在骨硬化區(qū)與正常骨質(zhì)之間會有一層骨增生活躍帶（骨反應(yīng)帶），硬化區(qū)一側(cè)骨質(zhì)吸收受阻、骨質(zhì)形成加劇，而另一側(cè)則為健康骨質(zhì)。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.圖2牙源性感染引起藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）發(fā)病過程示意圖MRONJ病理標(biāo)本整體觀察可將MRONJ病變由淺入深分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶三個區(qū)域。隨著MRONJ進(jìn)展，位于牙窩側(cè)的細(xì)菌毒力逐步增強(qiáng)，會逐步侵蝕硬化區(qū)骨質(zhì)造成骨質(zhì)崩解，在病理切片上表現(xiàn)為細(xì)菌及死骨混雜的現(xiàn)象。這時患者可能會表現(xiàn)為II期MRONJ的特點(diǎn)，即口腔出現(xiàn)明顯感染癥狀（溢膿或瘺管不愈）。骨硬化區(qū)是為了自身防護(hù)而形成的一種保護(hù)機(jī)制，一旦這種保護(hù)無法抵抗細(xì)菌毒力，骨硬化區(qū)就會進(jìn)一步擴(kuò)大。MRONJ疾病如此頑固很有可能與藥物特點(diǎn)直接相關(guān)。臨床最為常用的二膦酸鹽藥物，在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，有報(bào)道說可存在10年以上[11]。因此此類患者即使停藥，MRONJ也不易緩解。目前臨床常用的MRONJ治療方法為頜骨刮治術(shù)和頜骨區(qū)段截骨術(shù)。我們發(fā)現(xiàn)區(qū)段截骨術(shù)效果理想，很少復(fù)發(fā)，而頜骨刮治術(shù)后常見復(fù)發(fā)。我們通過將頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與MRONJ整體病理特點(diǎn)比較，發(fā)現(xiàn)頜骨刮治時經(jīng)常將炎癥區(qū)的腐敗壞死組織進(jìn)行刮除，而骨硬化區(qū)多數(shù)沒有得到充分去除，骨愈合所需要的血運(yùn)及成骨、破骨細(xì)胞被骨硬化區(qū)阻斷，進(jìn)而出現(xiàn)MRONJ復(fù)發(fā)。為了解決骨硬化區(qū)去除不充分容易引起MRONJ復(fù)發(fā)，充分去除骨硬化區(qū)后擔(dān)心頜骨骨折的問題，我們借鑒了種植植骨手術(shù)中將植骨床進(jìn)行打孔制備骨管操作（corticalperforation）的思路，在臨床進(jìn)行頜骨刮治后對剩余健康骨質(zhì)進(jìn)行打孔操作，讓深面及頰舌側(cè)的骨膜血運(yùn)通過制備的骨管進(jìn)入骨創(chuàng)，促進(jìn)骨創(chuàng)的愈合。這樣的臨床處理技術(shù)我們已經(jīng)開始嘗試了一些病例，初步結(jié)果表明多數(shù)因應(yīng)用抗骨吸收藥物引起的MRONJ患者采用骨管技術(shù)后軟組織創(chuàng)口可以一期愈合，患者可以恢復(fù)正常的生活質(zhì)量[14]。同時，應(yīng)用以上分析結(jié)果制定的翻瓣聯(lián)合骨管技術(shù)拔牙方案對MRONJ潛在風(fēng)險患者進(jìn)行拔牙，初步結(jié)果證明可以安全、有效預(yù)防MRONJ的發(fā)生[15]。綜上所述，MRONJ病變由淺入深的病理表現(xiàn)可分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶。頜骨刮治術(shù)治療MRONJ復(fù)發(fā)的常見原因?yàn)樾g(shù)中未充分去除骨硬化區(qū)，其阻斷了骨創(chuàng)愈合所需要的血運(yùn)及成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。MRONJ手術(shù)治療中對于骨硬化區(qū)的充分去除可提高手術(shù)效果，但對于下頜骨存在骨質(zhì)缺損過多引起骨折風(fēng)險。?參考文獻(xiàn)?[1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921.?[2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057.?[3]郭玉興，王佃燦，王洋，等.二膦酸鹽藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生頜骨壞死的臨床特點(diǎn)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2016,48(1):80-83.?[4]HayashidaS,SoutomeS,YanamotoS,etal.EvaluationoftheTreatmentStrategiesforMedication-RelatedOsteonecrosisoftheJaws(MRONJ)andtheFactorsAffectingTreatmentOutcome:AMulticenterRetrospectiveStudywithPropensityScoreMatchingAnalysis[J].JBoneMinerRes,2017,32(10):2022-2029.?[5]RuggieroSL,DodsonTB,FantasiaJ,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaw--2014update[J].JOralMaxillofacSurg,2014,72(10):1938-1956.?[6]BasiDL,HughesPJ,Thumbigere-MathV,etal.Matrixmetalloproteinase-9expressioninalveolarextractionsocketsofZoledronicacid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“啊！我的膝蓋好疼，一定是得膝骨關(guān)節(jié)炎了吧？”相信不少人在遇到這種情況時，也是如此考慮的。但其實(shí)能造成膝蓋疼痛的原因真的很多，膝骨關(guān)節(jié)炎只是其中之一。具體來看這些疾病1.?膝骨關(guān)節(jié)炎這是膝關(guān)節(jié)的常見疾病，它的主要特征包括軟骨退行性變和關(guān)節(jié)邊緣的骨贅形成。本病多發(fā)于中年以后人群，主要癥狀包括關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛；晨僵、關(guān)節(jié)活動受限等功能障礙；甚至發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。膝骨關(guān)節(jié)炎的病變最初發(fā)生于關(guān)節(jié)軟骨，會逐漸侵犯軟骨下骨板及滑膜等關(guān)節(jié)周圍組織，以關(guān)節(jié)面及其邊緣的軟骨變性以及骨贅形成為主要特征。嚴(yán)重的會導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾，影響我們的生活質(zhì)量。?2.?膝關(guān)節(jié)周圍畸形主要是指膝外翻（X型腿）或膝內(nèi)翻（O型腿），包括先天和后天的多種疾病都可以造成膝關(guān)節(jié)周圍畸形。正常的膝關(guān)節(jié)，壓力是平均分布在關(guān)節(jié)面上的，而膝外翻或膝內(nèi)翻的人，身體重量會過多集中于膝關(guān)節(jié)外/內(nèi)側(cè)的關(guān)節(jié)面上。過度的壓力和摩擦力，會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)外/內(nèi)側(cè)軟骨面磨損，繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎，就容易出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛，影響行走活動。?3.?膝關(guān)節(jié)滑膜炎膝蓋是人體滑膜最多的關(guān)節(jié)，由于其滑膜廣泛且部位較表淺，所以遭受損傷和感染的機(jī)會較多。在各種因素的作用下如外傷、外力、炎癥、滑膜組織增生、肥厚，大量滲出后形成滑膜炎。本病也會引起膝蓋的疼痛、腫脹，嚴(yán)重時合并感染，膝關(guān)節(jié)亦會出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)紅的表現(xiàn)。根據(jù)典型的膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動受限癥狀，再結(jié)合影像學(xué)和關(guān)節(jié)鏡檢查結(jié)果可確診本病。膝關(guān)節(jié)滑膜炎主要有下面兩種類型：(1)?急性膝關(guān)節(jié)滑膜炎：發(fā)作時膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，一般呈膨脹性疼痛或隱痛，當(dāng)腿完全伸直或完全屈曲時癥狀更為明顯?；颊叱Ｓ型鈧蚨唐谶^度運(yùn)動的情況。(2)?慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎：膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，下蹲困難或上下樓梯時膝關(guān)節(jié)疼痛，常于勞累后癥狀加重但休息后可緩解?；颊叱Ｓ邢リP(guān)節(jié)勞損或疼痛病史。隨著病程的發(fā)展，滑膜皺襞逐漸增厚，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)固而影響膝關(guān)節(jié)的正常功能。4.?半月板損傷半月板正好位于膝關(guān)節(jié)中間部位，其因外傷或退行性病變而出現(xiàn)的損傷稱為半月板損傷，是膝關(guān)節(jié)中最常見的損傷。本病多見于運(yùn)動量較大的青年人或體力勞動者，男性多于女性，30～40歲為高發(fā)期；50歲以后半月板損傷更多是由于退行性改變引起。患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動受限、關(guān)節(jié)交鎖、彈響等癥狀。?5.?膝關(guān)節(jié)韌帶損傷膝關(guān)節(jié)主要韌帶包括4條：前交叉韌帶、后交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶和外側(cè)副韌帶。當(dāng)膝關(guān)節(jié)強(qiáng)力過伸或強(qiáng)力外展時，可致前交叉韌帶損傷。當(dāng)膝關(guān)節(jié)屈膝位受到脛骨上端向后的暴力及膝過伸暴力均可致后交叉韌帶損傷。當(dāng)膝關(guān)節(jié)微屈時，突然受到外翻或內(nèi)翻應(yīng)力，即可引起內(nèi)側(cè)或外側(cè)副韌帶損傷。韌帶損傷的臨床表現(xiàn)為局部腫痛、壓痛或關(guān)節(jié)不穩(wěn)等；疼痛、不穩(wěn)定以及晚期創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎是韌帶損傷的主要后遺癥。?6.?骨壞死骨壞死是指人體骨骼活組織成分的壞死。骨壞死的原因很多，在臨床常以股骨頭壞死最多見，而其實(shí)人體在任何部位都有可能發(fā)生此病。如果發(fā)生于膝關(guān)節(jié)，如股骨髁出現(xiàn)軟骨下骨損傷或者髓內(nèi)水腫，就可能引起膝關(guān)節(jié)部位劇烈的疼痛。?7.?免疫系統(tǒng)疾病如風(fēng)濕性疾病、類風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織病等。它們都可以引起關(guān)節(jié)周圍的韌帶、肌腱、軟骨退變和破壞等病理改變；進(jìn)而引起包括膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的單個或多個關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、畸形和劇烈的疼痛等癥狀。所以，我們遇到膝蓋疼痛時，一定不要主觀立即下結(jié)論。及時去到正規(guī)醫(yī)院請醫(yī)生查體和進(jìn)行相關(guān)檢查，如X光片、CT、核磁等，由醫(yī)生做出診斷，選擇正確的治療方法才是明智之舉。

前面多期文章中，我們介紹了脛骨橫向骨搬移治療下肢缺血性疾病，特別時糖尿病足、脈管炎等。那么對于上肢的脈管炎、糖尿病手引起的潰爛，有誤效果呢？今天給大家介紹一下這樣一個成功的案例?；颊邽槟贻p男性，因?yàn)槊}管炎導(dǎo)致做個手指壞死，曾經(jīng)接受過手指截指手術(shù)。本次前來是因?yàn)榻诓∏榧又兀俅纬霈F(xiàn)手指將要壞死的表現(xiàn)?；颊呓?jīng)好大夫了解到我們團(tuán)隊(duì)在肢體缺血壞死性疾病的保肢治療上有成功的案例，遂前來我院就診?；颊咦笫质持敢呀?jīng)截指，拇指出現(xiàn)部分壞死，小指皮溫冰冷，麻木。根據(jù)入院的進(jìn)一步評估，我們發(fā)現(xiàn)患者的手部重要的動脈已經(jīng)閉塞。這種情況下我們通過一般的介入性手術(shù)已經(jīng)無法完成開通血管，經(jīng)過團(tuán)隊(duì)討論，我們借鑒脛骨橫向骨搬移的經(jīng)驗(yàn)，采用橈骨橫向骨搬移治療該例患者。該例患者經(jīng)過治療，手部拇指壞死得到愈合，手部溫度明顯改善。這是個非常有創(chuàng)新的手術(shù)，能夠?yàn)榻槿肟茻o法處理血管閉塞的患者提供一個治療的技術(shù)手段。