骨壞死

腕月骨缺血性壞死，又稱為Kienbock病，是月骨的缺血性壞死，可導(dǎo)致進(jìn)行性骨塌陷，進(jìn)而導(dǎo)致腕骨塌陷和繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎。病因和病史不祥，但被認(rèn)為是一種慢行進(jìn)行性紊亂。月骨缺血性壞死是腕關(guān)節(jié)痛的主要病因之一。多發(fā)于20歲-40歲青壯年男性體力勞動者，多為單側(cè)發(fā)病。以月骨缺血壞死為開始，繼發(fā)滑膜炎和創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎。晚期造成手握力降低、腕關(guān)節(jié)頑固性疼痛和功能喪失。LichtmanⅠ期：月骨的形狀與密度正常，其診斷依賴于MRI。LichtmanⅡ期：月骨密度增高，但其形狀正常。LichtmanⅢ期：月骨出現(xiàn)塌陷，頭狀骨向近端移位。IIIA期，舟骨相對于其它腕骨的位置正常。IIIB期，舟骨半脫位導(dǎo)致舟骨環(huán)形征象。LichtmanⅣ期：出現(xiàn)繼發(fā)性橈腕關(guān)節(jié)炎，或全腕關(guān)節(jié)退行性改變。1.手術(shù)示意圖2.手術(shù)效果

治療前右腕關(guān)節(jié)背側(cè)疼痛1年余，工作時疼痛加重。右腕關(guān)節(jié)屈伸活動受限，旋前選后活動度未見異常改變。該患者為裝修工人，年輕患者。術(shù)前診斷：右腕月骨缺血性壞死（IIIA期）。治療后治療后即刻治療：微創(chuàng)手術(shù)治療——關(guān)節(jié)鏡下頭狀骨短縮截骨空心螺釘內(nèi)固定術(shù)

????藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松等疾病使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物等所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病。在口服藥物治療骨質(zhì)疏松癥的患者中，MRONJ的發(fā)病率約為0.02%～0.04%；而通過靜脈注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中，MRONJ的發(fā)病率顯著升高，可達(dá)0.7%～9%。????藥物相關(guān)性頷骨壞死臨床診療專家共識中對MRONJ的定義為:①正在或曾經(jīng)接受過抗骨吸收藥物治療，以及單獨(dú)或合并使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物;②頜面部存在死骨暴露,或可通過口內(nèi)/外痿探及骨面持續(xù)8周以上;③無頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。引起MRONJ的常見藥物詳見下表。????目前關(guān)于MRONJ的發(fā)病機(jī)制有多種假說,包括骨重建抑制學(xué)說、血管生成抑制學(xué)說、口腔微生物感染學(xué)說、免疫抑制學(xué)說等。與以上假說相關(guān)的高危因素包括藥物相關(guān)性因素、口腔局部因素及全身因素等,這些因素可能單一作用,也可能協(xié)同作用。目前推斷可能的高危因素總結(jié)見下表。????MRONJ的主要臨床表現(xiàn)包括4:①灰黃或灰黑色骨質(zhì)暴露,邊緣光滑或參差不齊;②口外或口內(nèi)竇道;③粗糙骨質(zhì)表面邊緣的軟組織可能出現(xiàn)紅腫、疼痛、潰瘍或剝脫。隨著病變的發(fā)展,還可出現(xiàn)一系列典型體征:病變區(qū)疼痛、麻木、間隙感染、開口受限病變區(qū)牙松動脫落及病理性骨折，并可能進(jìn)一步引起全身癥狀。MRONJ的早期診斷相對困難,患者早期通常沒有明顯的MRONJ特征性臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和影像學(xué)改變,如上頷竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)炎等。????美國口腔頜面外科協(xié)會最新指南對MRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)。X線平片:①拔牙部位骨改建延遲或缺失;②與牙周疾病無關(guān)的牙槽骨缺損和吸收;③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化;④牙周韌帶增厚與模糊;⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁改變或死骨形成;⑥口腔-上頷竇痿等。CT:松質(zhì)骨放射密度值升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標(biāo)。磁共振成像(MRI):可評估骨髓變化,且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化。????MRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療史，無頭頸部放療史。②具有以下典型臨床癥狀及體征并持續(xù)8周以上:頜面部軟組織炎性腫脹、局部流膿、疼痛、下唇麻木、傷口長期不愈、竇道形成、頜骨外露、死骨形成、開口受限等。③排除惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。④影像學(xué)檢查具有MRONJ的典型表現(xiàn):X線平片表現(xiàn)為骨質(zhì)稀疏、骨質(zhì)破壞、缺損及死骨形成或病理性骨折。CT掃描顯示病灶內(nèi)彌漫性骨硬化、斑片狀、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞吸收區(qū)、骨皮質(zhì)破壞、骨膜增生或病理性骨折。下頜骨炎癥中心區(qū)表現(xiàn)以骨質(zhì)吸收為主，可出現(xiàn)死骨分離或不分離，外周骨質(zhì)增生,骨髓腔密度增加、下頜管影像不清等;上頜骨則易出現(xiàn)死骨分離及上頜竇內(nèi)軟組織炎癥等?⑤組織病理學(xué)表現(xiàn):死骨中心區(qū)域可見空虛骨陷窩、骨髓腔內(nèi)的骨髓組織有不同程度的纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤、變性骨周圍可見大量破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞電鏡下顯示骨細(xì)胞皺縮,細(xì)胞器消失,細(xì)胞核的染色質(zhì)凝集,骨基質(zhì)的膠原纖維溶解變性。同時具備①、②、③,以及④或⑤其中1項即可診斷為MRONJ。????為便于對MRONJ嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，2009年美國口腔頜面外科協(xié)會提出了經(jīng)典的4分期法,并在2014年意見書中對該分期進(jìn)行了修正，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診療，具體見下表。????MRONJ的治療目標(biāo)是消除疼痛,控制軟硬組織感染，并盡量防止病變范圍擴(kuò)大,同時配合癌癥等原發(fā)疾病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。一旦確診MRONJ,口腔頜面科醫(yī)師需要與內(nèi)科、腫瘤科、感染科等醫(yī)師共同協(xié)商，制定治療計劃。何悅,陳珩,安金剛,郭玉興,潘劍,田磊,劉冰,侯勁松,李勁松,蔣燦華,李萌宇,田臻,許潔,朱凌,孫長伏,郅克謙,瞿晴,宗春琳,孫晶晶,張志愿.藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識[J].中國口腔頜面外科雜志,2023,21(4):313-325.

當(dāng)前，隨著治療方法的不斷發(fā)展，腫瘤患者包括相當(dāng)部分晚期患者的生存時間越來越長，已被認(rèn)定為慢性疾病之一。但許多腫瘤患者需要長期用藥，而部分藥物可能誘發(fā)頜骨骨髓炎并形成頜骨壞死，造成患者局部疼痛、張口受限和遷延不愈的口內(nèi)粘膜或頸部皮膚的瘺口形成，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。1什么是藥物相關(guān)性頜骨壞死？簡單來說，頜骨就是我們牙齒附著的骨頭，分為上方的兩塊左右對稱的上頜骨和下方的一塊下頜骨，兩塊在中間融合，不能活動，而下頜骨與顳骨連接，可上下左右活動，發(fā)揮張口和咀嚼等功能；頜骨還是面部形態(tài)的主要支撐，與外觀密切相關(guān)。頜骨可能由于感染等因素發(fā)生頜骨骨髓炎，遷延不愈即可能形成慢性頜骨骨髓炎并導(dǎo)致骨質(zhì)壞死形成頜骨壞死；藥物相關(guān)性頜骨壞死特指應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成等生物靶向藥物引起的頜骨壞死并發(fā)癥。臨床上，診斷藥物相關(guān)性頜骨壞死需滿足這這三個條件：（1）既往或正在接受抗骨吸收或抗血管生成等靶向藥物治療；（2）明確的頜骨暴露或口內(nèi)外形成至可探查到頜骨的瘺道并持續(xù)8周以上；（3）該區(qū)域無放射治療史或排除腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移等。腫瘤患者并發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者常需要應(yīng)用抗骨吸收藥物，比如雙磷酸鹽類藥物；抗血管生成等生物靶向藥物是許多腫瘤尤其晚期患者的常用抗腫瘤治療藥物。因此許多腫瘤患者尤其晚期患者藥物相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)生率呈逐步上升趨勢，日益受到大家關(guān)注。從部位上來講，主要見于下頜骨壞死，較少見上頜骨壞死。2引起藥物相關(guān)性頜骨壞死的藥物有哪些？引起藥物相關(guān)性頜骨壞死的藥物主要包括：（1）抗骨吸收藥物，最常用的是抑制骨破壞吸收的雙磷酸鹽類藥物，目前臨床最常用的是第三代藥物唑來膦酸；近年來，特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptoractivatorofNF-kBligand,RANKL）的生物制劑地諾單抗已在中國上市，可以預(yù)見，由此引起的頜骨壞死也會逐步上升。（2）抗血管生成類藥物，此類藥物是臨床常用的抗腫瘤治療藥物，主要包括抗血管內(nèi)皮生長因子抗體如貝伐單抗，還包含已上市和逐步研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼、樂伐替尼、安羅替尼、阿帕替尼、伊馬替尼等。（3）免疫調(diào)節(jié)類藥物，這類藥物是否引起藥物相關(guān)性頜骨壞死尚無定論，但可見使用這類藥物引起頜骨壞死的報道，需要引起大家的注意，包括治療B細(xì)胞淋巴瘤的利妥昔單抗、治療乳腺癌的雷帕霉素抑制劑依維莫司等、免疫治療藥物伊匹木單抗等。3發(fā)生藥物相關(guān)性頜骨壞死的高危因素有哪些？促使藥物相關(guān)性頜骨壞死的因素有很多，既往研究發(fā)現(xiàn)，使用雙磷酸鹽類藥物出現(xiàn)頜骨壞死患者常有拔牙史，導(dǎo)致患者在使用上述藥物期間，臨床醫(yī)師不愿為其進(jìn)行拔牙等口腔治療進(jìn)一步加重口腔炎癥的局面。其次，不同的藥物導(dǎo)致頜骨壞死的幾率也有差異，如唑來膦酸發(fā)生頜骨壞死的概率高于帕米膦酸；而地諾單抗又略高于唑來膦酸，且發(fā)生時間更早；同時使用抗血管生成藥物和抗骨轉(zhuǎn)移藥物發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險又進(jìn)一步提高。此外，口腔局部的炎癥狀態(tài)、衛(wèi)生條件和全身狀態(tài)如糖尿病、營養(yǎng)狀況等也與頜骨壞死發(fā)生率有關(guān)。4如何預(yù)防藥物相關(guān)性頜骨壞死？根據(jù)上述高危因素，預(yù)防措施如下：（1）建議患者在進(jìn)行上述藥物治療前進(jìn)行口腔檢查，排除引起頜骨壞死的高危因素如殘牙、壞牙、牙周炎等疾病，需要進(jìn)行有創(chuàng)治療治療的，預(yù)先處理，進(jìn)來待粘膜愈合后再用藥，不能延緩用藥的也要采取合理預(yù)防措施；（2）治療期間定期檢查口腔情況，減少引起頜骨壞死的高危因素如局部炎癥等；（3）保證良好的全身狀態(tài)，如積極治療糖尿病，保證較好的營養(yǎng)狀態(tài)；（4）在使用上述藥物期間需要進(jìn)行口腔內(nèi)治療時，盡量找有相關(guān)經(jīng)驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生進(jìn)行處理，治療前及過程中消除口腔局部感染因素、采取誘發(fā)頜骨壞死的操作細(xì)節(jié)和技巧，優(yōu)先選擇非創(chuàng)傷性的牙周治療策略；（5）識別藥物相關(guān)性頜骨壞死的早期癥狀，積極進(jìn)行處理，包括使用暫停用藥策略，期間積極治療，降低進(jìn)一步進(jìn)展的機(jī)會。5如何治療藥物相關(guān)性頜骨壞死？治療前需要明確診斷，并進(jìn)行臨床分期，藥物相關(guān)性頜骨壞死常被分為危險期、0期、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。危險期和0期并未出現(xiàn)骨壞死，主要采用預(yù)防措施，避免進(jìn)一步進(jìn)展。Ⅰ期常采用保守治療措施如沖洗、預(yù)防和治療感染和全身狀況等。Ⅱ期和Ⅲ期常需要手術(shù)治療，手術(shù)治療策略包括刮除死骨、截除（摘除）死骨和擴(kuò)大切除等，對死骨未完全分離的患者常在治療后復(fù)發(fā)，需要再次甚至多次手術(shù)。對于切除范圍較大引起骨缺損的患者，可采取血管化組織瓣進(jìn)行修復(fù)，以保持良好外形、張口、咀嚼等功能。最常用的是腓骨瓣修復(fù)下頜骨缺損，其他骨瓣包括髂骨瓣、肩胛骨瓣等。對部分一般情況差或上頜骨壞死患者，也可以采取直接縫合或帶蒂、游離軟組織瓣進(jìn)行修復(fù)，如頜下腺瓣、胸大肌皮瓣和股前外側(cè)皮瓣等?？傊瑢τ谑褂秒p磷酸鹽、地諾單抗、抗血管生成藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物的患者，要警惕出現(xiàn)藥物相關(guān)性頜骨壞死的可能，在治療前積極處理口腔問題，治療期間也要定期行口腔檢查，避免這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生；若不幸被診斷為藥物相關(guān)性頜骨壞死，要找專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生積極診治，最大化減少由此引起的生活質(zhì)量下降。我院作為腫瘤?？漆t(yī)院，近年在臨床上見到越來越多藥物相關(guān)性頜骨壞死和因放射治療引起的放射性頜骨壞死的病人，通過保守治療和積極外科治療，總體有效率極高，解除了此類患者痛苦。其中，對部分反復(fù)發(fā)作進(jìn)展性或難治性患者，采用了血管化骨組織瓣如腓骨肌皮瓣進(jìn)行修復(fù)，起到了理想的治療效果。

下頜骨放射性骨壞死(ORN)是頭頸部腫瘤放療數(shù)年后骨愈合失敗而引起的一種遲發(fā)性放射損傷。嚴(yán)重的ORN可能危及生命并影響功能。盡管適形調(diào)強(qiáng)放療提高了治療增益比，降低了嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率，但仍有約10%的患者不可避免地發(fā)生ORN，特別是在拔牙之后。大部分ORN發(fā)生在照射后6個月至5年。?ORN的處理主要是加強(qiáng)口腔衛(wèi)生，控制感染，避免拔牙，死骨清除術(shù)。另外高壓氧(HBO)也是ORN的輔助治療手段。難治性的ORN?可能需要廣泛的手術(shù)切除或重建。但是對于ORN至今還沒有一種被普遍接受的治療方法。?Delanian教授2011年在紅皮雜志報道了應(yīng)用PENTOCLO方案治療難治性O(shè)RN的療效及安全性。?具體藥物治療方案：先給予4周的去滲出處理，強(qiáng)的松20mg?qd+?阿莫西林-克拉維酸1g?bid+?環(huán)丙沙星500mgbid+?氟康唑50mgqd，大約20%的患者疼痛和化膿癥狀改善。然后再給予己酮可可堿400mg?bid?+?維生素E500iu?bid和氯膦酸二鈉膠囊1600mg?qd，周一到周五服用，周末兩天服用潑尼松20mg?qd+?環(huán)丙沙星500mg?bid。兩種組合交替使用直至病灶完全修復(fù)。?結(jié)果顯示有一半的患者在6個月內(nèi)恢復(fù)，三分之二的患者在1年內(nèi)恢復(fù)，幾乎所有患者在2年內(nèi)恢復(fù)。?藥物的安全性較高，沒有患者因為急性不良事件而停止治療。并且長期用藥的安全性極好，沒有患者因為嚴(yán)重的不良副作用而停止治療。另外停藥后沒有發(fā)現(xiàn)病情反彈的情況。該研究有2/3的患者用藥期間同時接受了死骨清除術(shù)，這樣更有利于傷口愈合。所有這些藥物都是很普通的，便宜，耐受性好，安全，值得臨床推廣應(yīng)用并驗證。?參考：doi:10.1016/j.ijrobp.2010.03.029?

本篇文章已經(jīng)于2022年6月發(fā)表《北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）》，如有朋友感興趣，可以在CNKI數(shù)據(jù)庫下載。藥物相關(guān)頜骨骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困擾口腔醫(yī)生的臨床難題，目前還沒有廣泛、公認(rèn)的有效治療方法[1]。目前治療方案主要分為保守治療（抗生素、漱口液和高壓氧等）和手術(shù)治療（頜骨刮治、頜骨區(qū)段截骨）兩大類，而手術(shù)治療的臨床效果要優(yōu)于保守治療[2,3]。手術(shù)治療MRONJ的方法大多基于臨床經(jīng)驗，缺少充分的支持證據(jù)[4]。本研究是一項關(guān)于MRONJ疾病的臨床回顧性研究，總結(jié)MRONJ病理特點(diǎn)，分析不同治療方法的病理表現(xiàn)及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為MRONJ疾病的治療提供思路。材料與方法1.病例資料：自2014年6月至2015年12月北京大學(xué)口腔醫(yī)院就診并采用手術(shù)治療（頜骨刮治和頜骨區(qū)段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會提出的定義：①以往或目前正在應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥物；②口內(nèi)、外骨暴露或經(jīng)過口內(nèi)、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合時間超過8周；③頜骨未曾接受過放療，或無明確的頜骨轉(zhuǎn)移灶[5]。需要全部滿足以上3條內(nèi)容才能診斷為MRONJ。MRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險期：患者有口服或靜脈應(yīng)用二膦酸鹽藥物史，沒有出現(xiàn)明顯頜骨壞死；0期：沒有發(fā)現(xiàn)臨床可見的頜骨壞死，但是有非特異性的臨床表現(xiàn)、影像變化和癥狀；Ⅰ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，但患者沒有明顯不適和感染癥狀；Ⅱ期：暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨；同時存在感染癥狀，如疼痛、骨暴露區(qū)皮膚/黏膜紅腫，可伴發(fā)或不伴膿液；Ⅲ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，同時存在感染癥狀（疼痛）外，還存在至少1項以下癥狀：壞死及暴露的死骨超過牙槽骨范圍（如達(dá)下頜骨下緣，下頜升支，上頜竇，顴骨），產(chǎn)生病理性骨折，口外皮膚瘺口，口腔上頜竇或口鼻腔相通，或者骨質(zhì)溶解達(dá)下頜骨下緣或上頜竇底。3.基線資料收集：收集患者臨床信息，包括原發(fā)疾??；二膦酸鹽、地舒單抗和/或抗血管生成藥物用藥時間，用藥方式，用藥途徑，頻率；是否長期用激素，共患疾??；牙齒不適時間，部位等。4.手術(shù)方法：頜骨刮治：于病變周圍2顆正常牙范圍設(shè)計梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病變表面疏松肉芽組織，如果有松動游離死骨也一并去除。根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ病灶范圍，以動力鉆行死骨搔刮或方塊截骨至頜骨斷面肉眼觀顏色正常，磨平骨創(chuàng)邊緣。如果傷口張力過大，可行骨膜切開減張，拉攏黏骨膜瓣嚴(yán)密縫合傷口。頜骨區(qū)段截骨：根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ頜骨病灶，于病灶外2cm行區(qū)段截骨，骨創(chuàng)面見正常血運(yùn)。這種方法主要用于下頜骨病變，尤其是接近下頜骨下緣的III期患者。5.病理分析過程：手術(shù)標(biāo)本采用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）中性福爾馬林固定，標(biāo)本置于20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室溫?fù)u床脫鈣2~4周，脫鈣滿意后，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，進(jìn)行層厚5-7μm組織切片，再行H-E染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察并拍照。病理觀察由經(jīng)驗豐富的病理專業(yè)醫(yī)生完成，并明確病理特征。其分為兩個階段：第一階段：分析5例頜骨區(qū)段截骨患者標(biāo)本，確定MRONJ疾病整體病理特征。第二階段：分析18例頜骨刮治患者標(biāo)本，并將其病理表現(xiàn)與MRONJ疾病整體病理特征進(jìn)行比較分析，進(jìn)行病理特征分類。6.臨床隨訪：所有患者進(jìn)行定期隨訪，在術(shù)后3月，6月或根據(jù)臨床需要進(jìn)行影像復(fù)查。7.統(tǒng)計分析：采用Prism7.0軟件進(jìn)行分析MRONJ病理特征與分期和預(yù)后的關(guān)系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時間特點(diǎn)，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。?結(jié)果1.臨床特征：本組患者共計23例，其中男性11例，女性12例，平均年齡61.04歲（介于44~81歲），小于50歲7例，大于等于50歲16例。最常見的腫瘤為乳腺癌（9例）和腎癌（6例），其他惡性腫瘤還包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多發(fā)性骨髓瘤共計8例。抗骨吸收藥物的平均用藥時間為41.13月（10-96月），最常見藥物為帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。多數(shù)患者還同時聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥（紫杉醇、順鉑、羥喜樹堿、環(huán)磷酰胺和卡培他濱）和抗血管生成靶向藥物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），應(yīng)用抗血管生成藥物患者發(fā)生頜骨骨髓炎時間較營養(yǎng)常規(guī)化療藥縮短（18例常規(guī)化療患者發(fā)生MRONJ時的用藥時間44.72±26.21月；5例抗血管生成藥患者發(fā)生MRONJ時的用藥時間28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙歷史。MRONJ發(fā)生在上頜骨8例，下頜骨11例，上下頜骨同時發(fā)生4例。MRONJ疾病臨床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用頜骨刮治方法治療18例患者，采用頜骨區(qū)段截骨方法治療5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整體病理特征（圖1）：經(jīng)過5例頜骨區(qū)段截骨手術(shù)標(biāo)本H-E染色觀察，MRONJ病理特征可以分為如下三個連續(xù)區(qū)域：1）炎癥區(qū)（inflammationregion,IR）：肉芽組織內(nèi)可見較多炎癥細(xì)胞、菌團(tuán)，可伴或不伴過度礦化的游離死骨，死骨塊內(nèi)無細(xì)胞核（圖1A）；2）骨硬化區(qū)（scleroticregion,SR）：炎癥區(qū)被骨硬化區(qū)包繞，可見至少連續(xù)8-140個空骨陷窩，提示此段區(qū)域內(nèi)無血運(yùn)或血運(yùn)極差（圖1B）[6,7]；3）骨反應(yīng)帶：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化區(qū)和正常骨之間可見骨反應(yīng)帶，靠近正常骨側(cè)可見較多細(xì)胞分布，推測可能為活躍的成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞（圖1C）。頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征：為更好分析頜骨刮治術(shù)的標(biāo)本病理表現(xiàn)特征，我們將僅包括炎癥區(qū)（IR）的表現(xiàn)定義為Ⅰ類特征（type1），包括炎癥區(qū)和骨硬化區(qū)的表現(xiàn)定義為Ⅱ類特征（type2），而包括炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)和骨反應(yīng)帶的表現(xiàn)定義為Ⅲ類特征（type3）（圖1D）。18例頜骨刮治術(shù)患者的病理表現(xiàn)特征如下：Ⅰ類特征38.9%（7/18）；Ⅱ類特征44.4%（8/18），Ⅲ類特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.圖1藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）病理特及分類3.頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與治療效果關(guān)系的分析根據(jù)我們以上病理特征的分類，可以反向推測Ⅰ類病理特征的病例手術(shù)刮治最淺，其次是Ⅱ類病理特征的病例，手術(shù)刮治最為深入的是Ⅲ類病理特征病例。18例頜骨刮治術(shù)患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例和Ⅱ類病理特征2例，沒有見到Ⅲ類病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例，Ⅱ類病理特征7例，Ⅲ類病理特征3例。這提示醫(yī)生處理Ⅱ期MRONJ病灶時，刮治深度相對也較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征），而處理Ⅲ期MRONJ病灶時，刮治深度也相應(yīng)的加深了（出現(xiàn)了Ⅲ類病理特征）。我們接下來分析了不同頜骨刮治深度后的治療效果，發(fā)現(xiàn)完全愈合的患者中病理特征分別為Ⅰ類2例，Ⅱ類和Ⅲ類各1例；而術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中病理特征分別為Ⅰ類5例，Ⅱ類7例，和Ⅲ類2例。這提示手術(shù)刮治深（Ⅲ類病理特征，2例）較手術(shù)刮治較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征，5例和7例）的患者復(fù)發(fā)可能性要小。我們進(jìn)一步利用Kaplan-Meier生存分析法比較了不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時間特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者復(fù)發(fā)的時間趨勢比較接近（P＞0.05）。討論目前在口腔臨床工作中MRONJ越來越常見，其主要是由長期應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物引起的口腔并發(fā)癥?；颊呖梢猿霈F(xiàn)口腔頜面部感染、頜骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次報道使用帕米膦酸二鈉或唑來膦酸后出現(xiàn)頜骨壞死，主要表現(xiàn)為頜骨疼痛，骨質(zhì)暴露，常規(guī)手術(shù)和藥物治療無效，此后有大量的文獻(xiàn)報道類似病例[9]。二膦酸鹽是人工合成的無機(jī)化焦磷酸鹽類似物，具有細(xì)胞毒性作用，通過抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨質(zhì)吸收，因而常用于治療骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，二膦酸鹽藥物可分為非含氮雙膦酸鹽藥物（依替膦酸鈉、氯膦酸鈉和替魯膦酸鹽）和含氮二膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉等），后者臨床應(yīng)用廣泛，作用機(jī)制為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸鹽藥物與骨組織結(jié)合后可在體內(nèi)聚集持續(xù)影響骨代謝，導(dǎo)致骨壞死，即使停止使用，其在骨內(nèi)仍將長期作用[10,11]。本組患者均有帕米膦酸二鈉或唑來膦酸用藥史，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成靶向藥物患者發(fā)生MRONJ時間較常規(guī)化療藥患者縮短，提示血管生成障礙在MRONJ發(fā)病過程中有重要作用。目前看有三個主要風(fēng)險因素可引起MRONJ：1）牙槽創(chuàng)傷；2）感染；3）免疫狀態(tài)紊亂。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)拔牙（牙槽創(chuàng)傷）是引起MRONJ的最為常見的危險因素，在發(fā)生MRONJ的患者中大多數(shù)有拔牙經(jīng)歷（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潛在風(fēng)險的拔牙患者中，拔牙指征主要為牙周炎和根尖周炎。最近一項臨床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、腫脹、流膿、瘺管等癥狀）MRONJ潛在患者中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（28/40）在拔牙時拔牙創(chuàng)周圍已經(jīng)存在死骨。[13]這些研究提示在抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物條件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始發(fā)因素，而牙槽創(chuàng)傷是促發(fā)因素。因此我們推測MRONJ的發(fā)病過程如下。一旦牙槽骨出現(xiàn)炎癥（如牙周炎和根尖周炎），在該炎癥范圍外周出現(xiàn)相應(yīng)的骨代謝活躍帶，而該活躍帶增多的破骨細(xì)胞會造成抗骨吸收藥物（主要是二膦酸鹽藥物）沉積（圖2a）。骨吸收作用受到抑制會造成致密的骨硬化區(qū)包繞軟組織炎癥，該層區(qū)域的特點(diǎn)為骨質(zhì)硬化、血管減少，成骨細(xì)胞數(shù)量減少甚至死亡（圖2b）。這個階段患者表現(xiàn)為I期MRONJ的臨床特點(diǎn)，雖然臨床上沒有明顯的感染（溢膿）癥狀，但是局部微弱炎癥可持續(xù)存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明顯不適，尤其齲壞導(dǎo)致的根尖周炎引起的壓力不如牙周炎容易得到釋放，而引起患者疼痛明顯，進(jìn)而尋求口腔醫(yī)生進(jìn)行拔牙。牙齒松動自然脫落或拔牙后骨創(chuàng)暴露，進(jìn)而細(xì)菌加劇炎癥侵犯骨硬化區(qū)，骨面暴露（或瘺管）出現(xiàn)，因外周骨硬化區(qū)對血運(yùn)的阻斷而不能發(fā)生骨愈合（圖2c）。因此我們推斷拔牙創(chuàng)不能愈合的根本原因是因為骨硬化區(qū)阻斷了周圍血運(yùn)及成骨細(xì)胞活動。拔牙窩內(nèi)炎癥的進(jìn)一步加劇會促使軟組織炎癥突破骨硬化區(qū)，而造成死骨分離，但這時在這個混雜著死骨與軟組織炎癥的外周會進(jìn)一步被新的骨硬化區(qū)包裹（圖2d）。在骨硬化區(qū)與正常骨質(zhì)之間會有一層骨增生活躍帶（骨反應(yīng)帶），硬化區(qū)一側(cè)骨質(zhì)吸收受阻、骨質(zhì)形成加劇，而另一側(cè)則為健康骨質(zhì)。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.圖2牙源性感染引起藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）發(fā)病過程示意圖MRONJ病理標(biāo)本整體觀察可將MRONJ病變由淺入深分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶三個區(qū)域。隨著MRONJ進(jìn)展，位于牙窩側(cè)的細(xì)菌毒力逐步增強(qiáng)，會逐步侵蝕硬化區(qū)骨質(zhì)造成骨質(zhì)崩解，在病理切片上表現(xiàn)為細(xì)菌及死骨混雜的現(xiàn)象。這時患者可能會表現(xiàn)為II期MRONJ的特點(diǎn)，即口腔出現(xiàn)明顯感染癥狀（溢膿或瘺管不愈）。骨硬化區(qū)是為了自身防護(hù)而形成的一種保護(hù)機(jī)制，一旦這種保護(hù)無法抵抗細(xì)菌毒力，骨硬化區(qū)就會進(jìn)一步擴(kuò)大。MRONJ疾病如此頑固很有可能與藥物特點(diǎn)直接相關(guān)。臨床最為常用的二膦酸鹽藥物，在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時，但其與骨組織結(jié)合后，有報道說可存在10年以上[11]。因此此類患者即使停藥，MRONJ也不易緩解。目前臨床常用的MRONJ治療方法為頜骨刮治術(shù)和頜骨區(qū)段截骨術(shù)。我們發(fā)現(xiàn)區(qū)段截骨術(shù)效果理想，很少復(fù)發(fā)，而頜骨刮治術(shù)后常見復(fù)發(fā)。我們通過將頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與MRONJ整體病理特點(diǎn)比較，發(fā)現(xiàn)頜骨刮治時經(jīng)常將炎癥區(qū)的腐敗壞死組織進(jìn)行刮除，而骨硬化區(qū)多數(shù)沒有得到充分去除，骨愈合所需要的血運(yùn)及成骨、破骨細(xì)胞被骨硬化區(qū)阻斷，進(jìn)而出現(xiàn)MRONJ復(fù)發(fā)。為了解決骨硬化區(qū)去除不充分容易引起MRONJ復(fù)發(fā)，充分去除骨硬化區(qū)后擔(dān)心頜骨骨折的問題，我們借鑒了種植植骨手術(shù)中將植骨床進(jìn)行打孔制備骨管操作（corticalperforation）的思路，在臨床進(jìn)行頜骨刮治后對剩余健康骨質(zhì)進(jìn)行打孔操作，讓深面及頰舌側(cè)的骨膜血運(yùn)通過制備的骨管進(jìn)入骨創(chuàng)，促進(jìn)骨創(chuàng)的愈合。這樣的臨床處理技術(shù)我們已經(jīng)開始嘗試了一些病例，初步結(jié)果表明多數(shù)因應(yīng)用抗骨吸收藥物引起的MRONJ患者采用骨管技術(shù)后軟組織創(chuàng)口可以一期愈合，患者可以恢復(fù)正常的生活質(zhì)量[14]。同時，應(yīng)用以上分析結(jié)果制定的翻瓣聯(lián)合骨管技術(shù)拔牙方案對MRONJ潛在風(fēng)險患者進(jìn)行拔牙，初步結(jié)果證明可以安全、有效預(yù)防MRONJ的發(fā)生[15]。綜上所述，MRONJ病變由淺入深的病理表現(xiàn)可分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶。頜骨刮治術(shù)治療MRONJ復(fù)發(fā)的常見原因為術(shù)中未充分去除骨硬化區(qū)，其阻斷了骨創(chuàng)愈合所需要的血運(yùn)及成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。MRONJ手術(shù)治療中對于骨硬化區(qū)的充分去除可提高手術(shù)效果，但對于下頜骨存在骨質(zhì)缺損過多引起骨折風(fēng)險。?參考文獻(xiàn)?[1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921.?[2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057.?[3]郭玉興，王佃燦，王洋，等.二膦酸鹽藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生頜骨壞死的臨床特點(diǎn)[J].北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2016,48(1):80-83.?[4]HayashidaS,SoutomeS,YanamotoS,etal.EvaluationoftheTreatmentStrategiesforMedication-RelatedOsteonecrosisoftheJaws(MRONJ)andtheFactorsAffectingTreatmentOutcome:AMulticenterRetrospectiveStudywithPropensityScoreMatchingAnalysis[J].JBoneMinerRes,2017,32(10):2022-2029.?[5]RuggieroSL,DodsonTB,FantasiaJ,etal.AmericanAssociationofOralandMaxillofacialSurgeonspositionpaperonmedication-relatedosteonecrosisofthejaw--2014update[J].JOralMaxillofacSurg,2014,72(10):1938-1956.?[6]BasiDL,HughesPJ,Thumbigere-MathV,etal.Matrixmetalloproteinase-9expressioninalveolarextractionsocketsofZoledronicacid-treatedrats[J].JOralMaxillofacSurg,2011,69(11):2698-2707.?[7]YamashitaJ,KoiK,YangDY,e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“??！我的膝蓋好疼，一定是得膝骨關(guān)節(jié)炎了吧？”相信不少人在遇到這種情況時，也是如此考慮的。但其實能造成膝蓋疼痛的原因真的很多，膝骨關(guān)節(jié)炎只是其中之一。具體來看這些疾病1.?膝骨關(guān)節(jié)炎這是膝關(guān)節(jié)的常見疾病，它的主要特征包括軟骨退行性變和關(guān)節(jié)邊緣的骨贅形成。本病多發(fā)于中年以后人群，主要癥狀包括關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛；晨僵、關(guān)節(jié)活動受限等功能障礙；甚至發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。膝骨關(guān)節(jié)炎的病變最初發(fā)生于關(guān)節(jié)軟骨，會逐漸侵犯軟骨下骨板及滑膜等關(guān)節(jié)周圍組織，以關(guān)節(jié)面及其邊緣的軟骨變性以及骨贅形成為主要特征。嚴(yán)重的會導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾，影響我們的生活質(zhì)量。?2.?膝關(guān)節(jié)周圍畸形主要是指膝外翻（X型腿）或膝內(nèi)翻（O型腿），包括先天和后天的多種疾病都可以造成膝關(guān)節(jié)周圍畸形。正常的膝關(guān)節(jié)，壓力是平均分布在關(guān)節(jié)面上的，而膝外翻或膝內(nèi)翻的人，身體重量會過多集中于膝關(guān)節(jié)外/內(nèi)側(cè)的關(guān)節(jié)面上。過度的壓力和摩擦力，會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)外/內(nèi)側(cè)軟骨面磨損，繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎，就容易出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)痛，影響行走活動。?3.?膝關(guān)節(jié)滑膜炎膝蓋是人體滑膜最多的關(guān)節(jié)，由于其滑膜廣泛且部位較表淺，所以遭受損傷和感染的機(jī)會較多。在各種因素的作用下如外傷、外力、炎癥、滑膜組織增生、肥厚，大量滲出后形成滑膜炎。本病也會引起膝蓋的疼痛、腫脹，嚴(yán)重時合并感染，膝關(guān)節(jié)亦會出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)紅的表現(xiàn)。根據(jù)典型的膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動受限癥狀，再結(jié)合影像學(xué)和關(guān)節(jié)鏡檢查結(jié)果可確診本病。膝關(guān)節(jié)滑膜炎主要有下面兩種類型：(1)?急性膝關(guān)節(jié)滑膜炎：發(fā)作時膝關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，一般呈膨脹性疼痛或隱痛，當(dāng)腿完全伸直或完全屈曲時癥狀更為明顯?；颊叱Ｓ型鈧蚨唐谶^度運(yùn)動的情況。(2)?慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎：膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，下蹲困難或上下樓梯時膝關(guān)節(jié)疼痛，常于勞累后癥狀加重但休息后可緩解。患者常有膝關(guān)節(jié)勞損或疼痛病史。隨著病程的發(fā)展，滑膜皺襞逐漸增厚，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)固而影響膝關(guān)節(jié)的正常功能。4.?半月板損傷半月板正好位于膝關(guān)節(jié)中間部位，其因外傷或退行性病變而出現(xiàn)的損傷稱為半月板損傷，是膝關(guān)節(jié)中最常見的損傷。本病多見于運(yùn)動量較大的青年人或體力勞動者，男性多于女性，30～40歲為高發(fā)期；50歲以后半月板損傷更多是由于退行性改變引起?；颊呖沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動受限、關(guān)節(jié)交鎖、彈響等癥狀。?5.?膝關(guān)節(jié)韌帶損傷膝關(guān)節(jié)主要韌帶包括4條：前交叉韌帶、后交叉韌帶、內(nèi)側(cè)副韌帶和外側(cè)副韌帶。當(dāng)膝關(guān)節(jié)強(qiáng)力過伸或強(qiáng)力外展時，可致前交叉韌帶損傷。當(dāng)膝關(guān)節(jié)屈膝位受到脛骨上端向后的暴力及膝過伸暴力均可致后交叉韌帶損傷。當(dāng)膝關(guān)節(jié)微屈時，突然受到外翻或內(nèi)翻應(yīng)力，即可引起內(nèi)側(cè)或外側(cè)副韌帶損傷。韌帶損傷的臨床表現(xiàn)為局部腫痛、壓痛或關(guān)節(jié)不穩(wěn)等；疼痛、不穩(wěn)定以及晚期創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎是韌帶損傷的主要后遺癥。?6.?骨壞死骨壞死是指人體骨骼活組織成分的壞死。骨壞死的原因很多，在臨床常以股骨頭壞死最多見，而其實人體在任何部位都有可能發(fā)生此病。如果發(fā)生于膝關(guān)節(jié)，如股骨髁出現(xiàn)軟骨下骨損傷或者髓內(nèi)水腫，就可能引起膝關(guān)節(jié)部位劇烈的疼痛。?7.?免疫系統(tǒng)疾病如風(fēng)濕性疾病、類風(fēng)濕性疾病、結(jié)締組織病等。它們都可以引起關(guān)節(jié)周圍的韌帶、肌腱、軟骨退變和破壞等病理改變；進(jìn)而引起包括膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的單個或多個關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、畸形和劇烈的疼痛等癥狀。所以，我們遇到膝蓋疼痛時，一定不要主觀立即下結(jié)論。及時去到正規(guī)醫(yī)院請醫(yī)生查體和進(jìn)行相關(guān)檢查，如X光片、CT、核磁等，由醫(yī)生做出診斷，選擇正確的治療方法才是明智之舉。