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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓增生異常綜合征是一類以難治性血細(xì)胞減少、形態(tài)學(xué)病態(tài)造血為特征的異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆性疾病。2022年更新的第5版世界衛(wèi)生組織（WHO）髓系腫瘤分類引入“骨髓增生異常性腫瘤（myelodysplasticneoplasms，MDS）”名稱替代骨髓增生異常綜合征，強(qiáng)調(diào)和明確了此類疾病的腫瘤屬性。羅特西普（luspatercept）是一種能與TGFβ超家族配體高親和力結(jié)合，抑制Smad2/3信號通路，促進(jìn)骨髓紅系成熟的重組融合蛋白。近年來國際多中心臨床試驗(yàn)表明羅特西普可使40%左右的低危MDS伴難治性貧血患者脫離輸血依賴；攜帶SF3B1突變的患者對羅特西普反應(yīng)尤其良好。據(jù)此，2022年NCCN指南將羅特西普列為低危MDS伴≥15%RS（或伴≥5%RS和SF3B1突變）、血清EPO＞500mU/ml、無del(5q)患者的一線治療方案；而血清EPO≤500mU/ml的患者在ESA治療失敗后亦推薦使用羅特西普。臨床前研究表明，羅特西普通過與GDF11結(jié)合，強(qiáng)力抑制GDF11介導(dǎo)的Smad2/3通路，促進(jìn)早幼及以下階段紅細(xì)胞的成熟，在生理狀態(tài)和急性失血、化療、慢性腎臟病誘導(dǎo)的貧血動物模型中均能顯著提高紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白濃度。在NUP98-HOXD13誘導(dǎo)的MDS小鼠模型和β-地中海貧血小鼠模型中，羅特西普能有效改善紅系無效造血和病態(tài)造血，減輕鐵過載。羅特西普治療IPSS-R極低危、低危和中危、≥15%RS或≥5%RS和SF3B1突變、ESA失敗或血清EPO＞200U/L的輸血依賴MDSIII期臨床試驗(yàn)（MEDALIST）中，分別有52.9%和37.9%的患者獲得HI-E和脫離輸血。羅特西普除改善貧血外，還提高了中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。羅特西普聯(lián)合蘆可替尼治療骨髓纖維化相關(guān)貧血可使32%的患者脫離輸血，53%輸血負(fù)荷減少50%以上；治療β-地中海貧血使40.2%的患者輸血負(fù)荷下降1/2以上，70.5%下降1/3以上。在以上臨床試驗(yàn)中，羅特西普均表現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，主要不良反應(yīng)有乏力、腹瀉、肌痛等，3級不良反應(yīng)不超過5%，藥物相關(guān)的4級不良反應(yīng)甚至未觀察到。2023年04月02日
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萬理萍主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 血液科 患者男性，45歲，2017年因腹脹、乏力發(fā)現(xiàn)脾腫大、貧血，經(jīng)骨髓檢查診斷原發(fā)性骨髓纖維化。曾經(jīng)口服蘆可替尼，脾臟一度有所縮小，但貧血無明顯改善。先后用過干擾素、美卓樂、羥基脲等藥物治療，病情加重，血紅蛋白僅30~40g/L，每周都需要輸紅細(xì)胞和血小板，輸血依賴，2019年轉(zhuǎn)來我院。入院時(shí)患者腹部明顯膨隆，脾臟明顯增大，B超檢查為300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行異基因造血干細(xì)胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前預(yù)處理時(shí)，患者的脾臟逐漸縮小，腹脹明顯緩解。移植后2周患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，骨髓檢查提示供者細(xì)胞完全植入。但是，患者的紅細(xì)胞和血小板一直處于比較低的水平，還需要時(shí)不時(shí)的輸紅細(xì)胞和血小板。在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)患者血清鐵蛋白顯著增高。考慮鐵蛋白增高的原因是移植前大量輸注紅細(xì)胞，導(dǎo)致的鐵過載。給予患者祛鐵藥物地拉羅司治療后，患者的輸血間隔逐漸延長，直至脫離輸血，紅細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，血型轉(zhuǎn)換為供者血型。目前患者移植后2年多，脾臟明顯縮小，多次復(fù)查骨髓，骨髓的纖維化程度逐漸減輕至恢復(fù)正常，造血恢復(fù)正常，也重返工作崗位。原發(fā)性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤。在疾病早期，僅僅表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板等的增多，脾臟的輕度腫大。隨著骨髓纖維化程度的加重，骨髓造血功能喪失，脾臟替代骨髓造血，脾臟會進(jìn)行性腫大，病程長的患者，脾臟下緣甚至抵達(dá)盆腔，同時(shí)還會有肝臟腫大。在這個(gè)階段，患者常常伴有盜汗、消瘦等全身消耗性癥狀，而且由于脾臟無法完全替代骨髓造血，患者常合并嚴(yán)重的貧血、血小板減少，輸血的效果也很差。在疾病早期，可以通過糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼等藥物治療，改善貧血、脾腫大等相關(guān)癥狀；隨著疾病的發(fā)展，如果藥物治療無效，輸血依賴，或者有轉(zhuǎn)為急性白血病的趨勢，就需要實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植是目前可以治愈原發(fā)性骨髓纖維化的唯一有效方法。但是，發(fā)生植入失敗、移植物功能不良的情況比其他病種多。我院在國內(nèi)較早開展異基因造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化，在相關(guān)并發(fā)癥的處理上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。2021年03月21日3577
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 血液內(nèi)科 真性紅細(xì)胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動源。骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化是PV患者重要的并發(fā)癥，進(jìn)展為骨髓纖維化后的PV，將會有近40%發(fā)生疾病加速進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病（AML）。因此對于PPMF的早期診斷及合理治療十分重要！早在2015年，我們的研究團(tuán)隊(duì)對PV進(jìn)展為MF的危險(xiǎn)因素做出了高水平的研究。我們發(fā)現(xiàn)血小板增高、高年齡、高JAK2V617F負(fù)荷和脾大是PPMF發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此要盡量將患者的血細(xì)胞控制在安全的水平,盡可能采取能夠降低JAK2V617F負(fù)荷的治療方法延緩PPMF的發(fā)生勢在必行。PV患者發(fā)生了PPMF后，臨床醫(yī)生需要更加注重分層治療。因影響PPMF的高危因素比較復(fù)雜，如患者的年齡、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表觀遺傳學(xué)相關(guān)基因突變以及其負(fù)荷。高危因素越多，疾病發(fā)展越快，生存期越短。通過對高危因素進(jìn)行積分統(tǒng)計(jì)和分?jǐn)?shù)的分層，可以預(yù)判出患者的疾病進(jìn)展速度和生存期，從而制定更精確的治療方式。干擾素-α（IFN-α）特別是長效干擾素對于細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高的早期的PPMF患者，能夠使其血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常化，同樣可以縮小脾臟，在一定程度上，對早期PPMF患者的纖維化進(jìn)展起到一定的抑制作用。深入研究顯示，IFN-α直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段的作用是明確的，因此，其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長效干擾素的聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著，且一旦起效，部分患者會出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。因此，在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測和預(yù)測下，才有可能把控時(shí)機(jī)，避免誤判、誤治。在靶向藥物時(shí)代，對于中高危險(xiǎn)組的PPMF患者，推薦應(yīng)該JAK2抑制劑。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號。蘆可替尼是中國唯一批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化的藥物，可用于治療: 中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化(PMF)，PPMF，原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化(PTMF)。蘆可替尼不論JAK2V617F基因狀況如何，均能給患者帶來四大獲益：第一、顯著縮脾，97%患者在用藥過程中出現(xiàn)脾臟縮小，一半以上患者治療12周時(shí)脾臟長度縮短超過50%，治療5年時(shí)絕大多數(shù)患者相比基線時(shí)脾臟仍有縮??；第二、改善癥狀，幾乎所有患者癥狀均有改善，且長期隨訪中癥狀改善療效持續(xù)；第三、延緩病程，改善或穩(wěn)定骨髓纖維化程度；第四、生存獲益，蘆可替尼明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率而且對于高齡的PV后骨髓纖維化患者，同胞患者異基因造血干細(xì)胞移植的供者寥寥無幾。除了PPMF患者常規(guī)治療之外，目前對于高危組患者推薦臨床試驗(yàn)。新型、更有效的JAK2抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中。對于PPMF患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，向AML發(fā)展時(shí)，可以考慮考慮加用去甲基化藥物治療，來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使進(jìn)展期MPN患者生存期延長，并改善生活質(zhì)量。目前，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科正在應(yīng)用蘆可替尼加地西他濱橋接臍血微移植對進(jìn)展期和高危組的PPMF進(jìn)行雞尾酒式的綜合治療，取得了較好的療效?？傊?，對高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為PPMF的患者要進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測序，的定期檢測，及早診斷。一旦進(jìn)展為PPMF，需要根據(jù)危險(xiǎn)模型，進(jìn)行危險(xiǎn)分組。對中、高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。對進(jìn)展為AML的患者，應(yīng)用個(gè)體化的去甲基化治療橋接合理的造血干細(xì)胞移植方式，將為患者獲得長期生存贏得可貴的時(shí)機(jī)！2020年11月16日3184
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