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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、概述髓外漿細胞瘤（extramedullaryplasmacytoma，EMP）是惡性漿細胞病的一種特殊類型，指發(fā)生于骨髓外的漿細胞惡性腫瘤，這類疾病最早在20世紀(jì)40年代報道。EMP表現(xiàn)復(fù)雜、異質(zhì)性強。目前對于EMP的定義和名稱尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分EMP預(yù)后差，也缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下的預(yù)后分層系統(tǒng)和理想的治療策略，無法滿足臨床需求。迄今為止國內(nèi)外尚無針對EMP的專家共識，為了提高對這類疾病的認識，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會漿細胞疾病學(xué)組和中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會匯集各專家智慧，基于有限的證據(jù)，編寫此共識，旨在規(guī)范EMP的臨床診治，最終改善漿細胞瘤患者的總體生存。二、EMP的分類、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后EMP可根據(jù)是否達到多發(fā)性骨髓瘤（MM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為孤立性漿細胞瘤（solitaryplasmacytoma，SP）和多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤（extramedullarymultiplemyeloma，EMM）。前者可根據(jù)受累部位、是否伴隨骨髓侵犯進一步分類；后者可根據(jù)受累部位、髓外病灶出現(xiàn)的時機等進行分類。具體分類見圖1?！鴪D1髓外漿細胞瘤的分類（一）孤立性漿細胞瘤孤立性漿細胞瘤指單個病灶的漿細胞瘤。單個骨骼的漿細胞瘤稱為孤立性骨漿細胞瘤（solitaryboneplasmacytoma，SBP），部分患者可能伴有孤立骨病灶周圍軟組織的延伸受累，這種情況也屬于SBP范疇。也有人將之命名為solitaryplasmacytomaofbone（SPB）。為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性骨漿細胞瘤伴或不伴周圍軟組織延伸統(tǒng)一簡稱為SBP。單個軟組織或器官的漿細胞瘤，稱為孤立性髓外漿細胞瘤（solitaryextramedullaryplasmacytoma，SEP），亦有人命名為骨外漿細胞瘤（extraosseousplasmacytoma），為統(tǒng)一命名，本共識將孤立性髓外漿細胞瘤統(tǒng)一簡稱為SEP。根據(jù)骨髓中是否存在克隆性漿細胞增殖，可進一步分為孤立性漿細胞瘤或孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓浸潤（solitaryplasmacytomawithminimalmarrowinvolvement），后者指骨髓中可以檢測到的極少克隆性漿細胞，但比例低于10%，未達到MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。1．流行病學(xué)：孤立性漿細胞瘤屬于罕見病，占所有漿細胞疾病約5%，以SBP多見。SBP占所有SP病例的70%，男女比例約為2∶1，歐美國家發(fā)病率為0.09～0.19/10萬人年，中位診斷年齡為55～65歲。SEP占所有孤立性漿細胞瘤病例的30%，男性較常見，中位診斷年齡為55～60歲，發(fā)病率為0.063～0.10/10萬人年。2．臨床表現(xiàn)：（1）SBP可累及任何骨骼，但最常見中軸骨（占83.1%～84.3%），尤其是脊椎；四肢骨發(fā)生率為15.7%～16.9%。主要表現(xiàn)是受累部位的骨痛、腫脹、病理性骨折等，部分患者早期無癥狀，僅通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。（2）SEP最常位于頭頸區(qū)域（73%～76%），特別是上呼吸道，包括鼻腔、口咽、唾液腺及喉部；也可見于胃腸道（3.6%～7.4%）、下呼吸道（7%）、淋巴結(jié)和脾臟（4.6%～5.3%）、皮膚和皮下區(qū)域（5.5%）、內(nèi)分泌腺（3%）以及其他罕見部位，包括睪丸、膀胱、尿道、卵巢等。大多數(shù)患者的癥狀與腫塊位置相關(guān)，部分患者早期無癥狀。（3）SBP和SEP均無漿細胞疾病引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全或溶骨性改變（SBP本身受累部位除外）。60%～70%的SBP患者和<25%的SEP患者在血清和（或）尿液中可檢測到少量單克隆免疫球蛋白，部分患者在骨髓中可檢測到<10%的克隆性漿細胞。3．預(yù)后：（1）SBP10年進展為MM的比例為43%～100%，10年總生存（OS）率為33%～84%，在診斷時有以下指標(biāo)往往提示預(yù)后不良：①骨髓有克隆性漿細胞浸潤的證據(jù)；②單克隆免疫球蛋白水平>5g/L；③血清游離輕鏈比例超出正常范圍（<0.26或>1.65）；④治療后血清單克隆免疫球蛋白水平持續(xù)≥5g/L。（2）SEP預(yù)后優(yōu)于SBP，進展為MM的比例明顯降低，10年進展為MM的比例為5%～36%，10年OS率為56%～94%。頭頸部受累者預(yù)后較好。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤在大多數(shù)MM患者中，漿細胞增殖僅局限于骨髓腔內(nèi)，但部分患者可生長在骨髓外，稱為多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤。主要見于兩種方式：①腫瘤破壞骨皮質(zhì)后直接向骨髓外生長，稱為骨旁浸潤（extramedullarybonerelated，EMB），亦有稱為paraskeletalwithtumormassesarisingfromskeletallesions（PS）或paraosseousplasmocytoma（PO）。為統(tǒng)一命名，本共識將骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EMB。②腫瘤脫離骨髓微環(huán)境，經(jīng)過血行播散后在軟組織或器官中生長，不與骨骼結(jié)構(gòu)接觸，稱為非骨旁浸潤（extramedullaryextraosseous，EME），亦有稱為extramedullarydisease（EMD）或extramedullarysofttissue（EMS）。為統(tǒng)一命名，本共識將非骨旁浸潤的EMM統(tǒng)一簡稱為EME。部分MM患者可以同時出現(xiàn)EMB和EME，這種情況，由于EME預(yù)后更差，診斷和治療上按EME處理。EMM還可以根據(jù)發(fā)生的時機分為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newlydiagnosedmultiplemyeloma，NDMM）伴髓外浸潤（或稱原發(fā)髓外浸潤）和復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（relapsedorrefractorymultiplemyeloma，R/RMM）伴髓外浸潤（或稱繼發(fā)髓外浸潤）。EMM的發(fā)生機制目前未明確，目前已知的有以下幾種可能機制。①各種細胞因子和趨化因子的改變，促使腫瘤細胞生長不再需要依賴于骨髓微環(huán)境，從而向骨髓外擴散，如趨化因子受體和黏附分子表達量降低、CD81/CD82低表達、肝素酶高表達、生長因子和缺氧導(dǎo)致CXCR4上調(diào)等，這些改變使骨髓瘤細胞獲得了EMM表型，容易發(fā)生髓外浸潤。②基因組結(jié)構(gòu)變異：有報道EMM患者中有80%發(fā)生MAPK通路突變；20%存在高頻突變，其中40%存在TP53缺失；40%獲得繼發(fā)性MYC/FGFR3/CCND2易位。此外，EMM患者還容易發(fā)生3q擴增、1q擴增、1p缺失、13q缺失等，這些分子改變促使腫瘤細胞容易發(fā)生髓外浸潤。③腫瘤細胞增殖、糖酵解和氧化磷酸化增加，提高腫瘤細胞的自主增殖能力。④細胞毒性T細胞和NK細胞抑制分子上調(diào)，促使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸并向骨髓外遷移。⑤骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細胞與骨髓瘤細胞相互作用，增加細胞遷移能力和細胞因子信號傳導(dǎo)，從而促進骨髓瘤細胞髓外浸潤。髓內(nèi)生長和髓外生長的漿細胞存在較大的差異，在不同部位的髓外病灶也有空間異質(zhì)性。EMM髓外病灶的增殖指數(shù)Ki-67抗原表達顯著高于髓內(nèi)漿細胞，且髓外漿細胞CD56和CD38表達水平降低。髓外漿細胞17p-、t（4;14）和1q21擴增發(fā)生頻率也更高。因此，骨髓內(nèi)的腫瘤細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)改變不能反映EMM的真實情況，建議行病灶及相關(guān)組織物活檢。隨著MM患者生存期的延長、對EMM認識的提高、以及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像（PET/CT）各種更精準(zhǔn)的檢測技術(shù)等的廣泛應(yīng)用，EMM的檢出率在逐漸增加。20世紀(jì)報道EMM在MM中報道發(fā)生率僅為4%～6%，而本世紀(jì)以來，EMM的發(fā)生率則逐漸升高。其中，新診斷EMB在MM中報道檢出率通常超過10%，復(fù)發(fā)難治EMB的檢出率更是可以高達30%以上。新診斷EME在MM中檢出率為1.75%～4.80%，復(fù)發(fā)難治EME的檢出率為3.4%～13.1%。檢出率的不同受到多種因素的影響，包括定義、檢測手段以及不同的人群等。1．臨床表現(xiàn)：EMM的臨床表現(xiàn)主要包括MM的臨床表現(xiàn)和髓外病灶的表現(xiàn)。前者可參照MM相關(guān)指南，但其病情趨向于快速，有些與受累部位相關(guān)。其中EMB常見累及部位為脊椎（57%～78%）和肋骨（46.1%～48.0%），其他的部位還包括胸骨、顱骨、骨盆等。EME常見累及部位為皮膚或軟組織（23%～40%）、淋巴結(jié)（10.2%～17.3%）、腹膜后臟器（4.0%～27.3%）、肺部及胸膜（3.6%～15.0%）、肝臟（5.8%～9.3%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（3.6%～10.1%）和生殖系統(tǒng)（1.8%～5.0%）。大多數(shù)患者（65%）僅有1個病灶出現(xiàn)，35%的患者存在多個病灶。2．預(yù)后：EMM患者若只行骨髓內(nèi)腫瘤細胞的細胞遺傳學(xué)檢查，往往會因腫瘤細胞少而趨于陰性；且骨髓內(nèi)外腫瘤細胞差異性較大，導(dǎo)致髓內(nèi)細胞遺傳學(xué)改變不能真實反映EMM預(yù)后；又由于早期EMM的β2-微球蛋白不高，白蛋白不低，ISS/R-ISS分期不適用于EMM患者。EMM是MM的獨立不良預(yù)后因素。EMM的預(yù)后與類型、腫物大小、數(shù)量、細胞遺傳學(xué)特征等相關(guān)?？傮w而言，EME的預(yù)后比EMB更差，復(fù)發(fā)難治EMM特別是EME是目前MM治療領(lǐng)域的難題。初治EMB的OS期為28.8～63.5個月，初治EME的OS期為19.2～30個月，復(fù)發(fā)難治EMB的OS期為16～28.8個月，復(fù)發(fā)難治EME的OS期為7～19.2個月。髓外病灶單個直徑超過5cm、個數(shù)大于2個均是EMM的不良預(yù)后因素。一些特殊部位的EMM預(yù)后極差，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸膜、睪丸等。此外，髓外病灶存在高危細胞遺傳學(xué)特征及Ki-67指數(shù)高的患者預(yù)后不良。（三）多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤是一種罕見的髓外浸潤，指通過常規(guī)細胞學(xué)和流式細胞術(shù)或直接組織取樣和（或）影像學(xué)（MRI、CT或PET-CT）證實的軟腦膜、硬腦膜或腦實質(zhì)受累，可以伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)異常癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤占所有MM的1%～6%，男女發(fā)病率類似，中位發(fā)病年齡53歲，預(yù)后極差，未經(jīng)治療的患者OS期為2個月，治療的患者OS期為8個月。漿細胞白血病（plasmacellleukemia，PCL）是一種特殊類型的髓外浸潤，侵襲性強，預(yù)后較差。我們將另文介紹。三、EMP的診斷（一）檢查項目1．血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、血清肌酐）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、β2-微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清游離輕鏈、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、血清免疫固定電泳。2．尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、尿M蛋白定量或尿輕鏈定量、尿免疫固定電泳。3．骨髓檢查：骨髓細胞學(xué)涂片、流式細胞術(shù)[抗體參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]、骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）、骨髓漿細胞FISH檢測，參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》。4．影像學(xué)檢查：推薦全身低劑量CT、全身MRI成像或全身PET-CT。其中，診斷EMM時PET-CT敏感度最佳。在評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)MM方面，MRI比頭顱CT具有更高的靈敏度。5．髓外病變部位的病理活檢：推薦在新診斷或復(fù)發(fā)難治時對懷疑髓外病變的部位進行穿刺或手術(shù)活檢，并完善免疫組化（檢測分子項目推薦同骨髓活檢，包括代表組織增殖指數(shù)的Ki-67）及細胞遺傳學(xué)等檢查。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)1．孤立性漿細胞瘤：（1）孤立性漿細胞瘤的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨或軟組織漿細胞瘤；②骨髓中沒有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)；③全身骨骼檢查（推薦全身PET-CT或全身MRI檢查）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷，包括SLiMCRAB[SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外詳見《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》]。（2）孤立性漿細胞瘤伴微小骨髓病變的診斷必須滿足以下4條：①活檢證實的骨（SBP伴微小骨髓浸潤）或軟組織/器官孤立性病變（SEP伴微小骨髓浸潤）；②骨髓中有克隆性漿細胞增殖的證據(jù)，但漿細胞比例小于10%；③脊柱和骨盆的骨骼影像學(xué)檢查（推薦全身PET-CT）未發(fā)現(xiàn)除原發(fā)孤立病灶外的其他病變；④無漿細胞疾病引起的終末器官損傷包括SLiMCRAB（SBP本身受累骨質(zhì)破壞部位除外）。2．多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤：多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤診斷必須滿足以下3條：①必須滿足2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②MRI或PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在骨旁或其他軟組織/器官的髓外病變；③病變組織部位活檢存在漿細胞瘤。四、EMP治療建議（一）孤立性漿細胞瘤（包括SBP和SEP）1．放療：放療是治療孤立性漿細胞瘤的首選方案。推薦放療劑量為35～50Gy，周期為4～5周。對于<5cm的腫瘤，可給予較低劑量（如35～40Gy）放療；但對于>5cm腫瘤，傾向給予較高劑量（如40～50Gy）放療。放療的局部緩解率超過80%～90%，對直徑<5cm的腫瘤放療效果更佳。2．手術(shù)：SP通常不需要手術(shù)切除，在大多數(shù)情況下，手術(shù)切除主要是在緊急減壓或病灶活檢時進行。即使因診斷已將漿細胞瘤部分或完全切除，也應(yīng)對腫瘤部位實施局部放療以減少復(fù)發(fā)機會。3．化療：對于腫瘤直徑>5cm或?qū)Ψ暖煼磻?yīng)差的患者，以及骨髓中出現(xiàn)克隆漿細胞等具有高風(fēng)險特征的SP患者，也可考慮聯(lián)合全身化療和（或）auto-HSCT。（二）多發(fā)性骨髓瘤髓外浸潤1．治療目標(biāo)：爭取最大程度血液學(xué)反應(yīng)和EMP緩解，改善器官的終末并發(fā)癥，防止早期復(fù)發(fā)或早期死亡，最終延長生存。2．治療方法或藥物選擇：當(dāng)前可用于EMM的治療藥物包括：蛋白酶體抑制劑（proteaseinhibitors，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatorydrugs，IMiD）、細胞毒藥物、免疫治療[如單克隆抗體、嵌合抗原受體T（chimericantigenreceptorT，CAR-T）細胞等]以及其他小分子靶向藥物等，或鼓勵患者參加新藥臨床試驗。（1）PI：①硼替佐米：硼替佐米是NDMM患者的一線用藥，且具有廣泛的組織滲透性。一個納入8項硼替佐米或IMiD治療NDMM患者（2332例）臨床研究的薈萃分析顯示，EMM（267例，其中EMB患者243例）患者和無EMM患者的中位無進展生存（PFS）期相似（25.3個月對25.2個月），該結(jié)論表明以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案對NDMM伴EMM的患者有益，尤其是對EMB患者有益。認為含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持聯(lián)合局部放療的整體方案已使EMB患者的生存與無EMM患者的生存相似。Mayo在2017年指南中也推薦含硼替佐米的方案治療EMM。②卡非佐米：一項使用卡非佐米治療45例患有EMM的R/RMM患者的回顧性研究中，髓外總體有效率（overallresponserate，ORR）為27%，初步顯示其在EMM中的作用。（2）IMiD：①來那度胺：相關(guān)文獻報道極少?？纱┩秆X屏障，個案顯示對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的髓外漿細胞瘤有效。②泊馬度胺：Short等報道了13例EMM患者，經(jīng)過硼替佐米、沙利度胺、來那度胺治療后復(fù)發(fā)難治的EMM患者應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療，2例患者達到完全緩解（CR），2例患者達到部分緩解（PR）。因此，含泊馬度胺的方案可能在EMM中有一定作用。（3）細胞毒藥物：①傳統(tǒng)化療方案：Huynh等回顧性分析了2006年至2018年采用PACE方案治療43例R/RMM伴EMM的患者，ORR為58%，中位PFS期為5個月，中位OS期為9個月。另有研究表明使用VDT-PACE方案及其類似方案治療的141例R/RMM患者，36%合并EMM，EMM與非EMM患者的ORR分別為57.1%和52.9%，提示VDT-PACE方案可能改善髓外浸潤患者不良預(yù)后的影響。Mayo發(fā)表的R/RMM治療指南中推薦，對于伴繼發(fā)性PCL或EMM的患者，若體能狀況較好，可使用2個周期的VDT-PACE方案治療以控制疾病，并盡可能通過自體或異基因造血干細胞移植鞏固療效。②苯達莫司?。?022年歐洲血液學(xué)年會曾報道一項苯達莫司汀、泊馬度胺聯(lián)合地塞米松（BPD）治療21例R/RMM合并EMM患者的臨床研究，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后所有首次復(fù)發(fā)患者在治療后ORR為100%，3例患者達到CR，7例患者達到非常好的部分緩解（verygoodpartialremission，VGPR）。另一個回顧性研究顯示BPD治療11例RRMM合并EMM，ORR為54%，2年P(guān)FS率為71.3%，2年OS率為81.8%。以上臨床數(shù)據(jù)顯示其對EMM有一定療效。但需注意的是苯達莫司汀對干細胞有一定抑制作用，需序貫auto-HSCT的患者慎用。（4）免疫治療：①達雷妥尤單抗（Daratumumab，Dara）：Meral報道了Dara-VCd治療新診斷以及首次復(fù)發(fā)的MM伴髓外病變患者的療效和安全性。共納入40例患者（72.5%為新診斷，27.5%為首次復(fù)發(fā)），65%為EME，45%為EMB（4例患者既有EME也有EMB）。中位隨訪12個月，初步結(jié)果顯示，CR率≥40%，中位PFS期為15.3個月。另一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗，納入32例R/RMM伴EMM患者接受Dara聯(lián)合DECP方案化療，結(jié)果顯示，既往接受過中位3線治療、100%硼替佐米暴露患者的ORR為67.7%，其中CR率為35.5%，且19.4%患者持續(xù)緩解。中位隨訪11個月，中位PFS期和中位OS期分別為5個月和10個月。②CAR-T：CAR-T細胞療法在既往接受多線治療的R/RMM治療上顯示出非常好的療效。近年來陸續(xù)有研究報道CAR-T細胞療法對EMM的治療效果顯著。靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T制劑bb2121（也稱為ide-cel）在伴髓外浸潤的R/RMM中顯示出良好的抗腫瘤活性，EMM（50例）和非EMM（78例）組的ORR分別為70%和76%，CR率分別為24%和39%，中位PFS期分別為7.9個月和10.4個月。但一項薈萃分析的結(jié)果表明，BCMACAR-T細胞療法對伴有EMM的患者ORR高達78%，但在360d內(nèi)，獲得應(yīng)答的EMM患者中有一半復(fù)發(fā)。另有一項薈萃分析的結(jié)果也顯示，雖然早期EMM組與非EMM組的ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.940），但EMM組的PFS期并未延長。以上結(jié)果表明，CAR-T細胞療法可以為EMM患者提供短期緩解，但長期療效可能并不理想。但近期有個案報道使用LCAR-B38MCAR-T治療多線復(fù)發(fā)EMM患者獲得5年無病生存，因此CAR-T細胞療法的長期療效還有待觀察。（5）其他小分子靶向藥物：塞利尼索（Selinexor）：STORM試驗中，27例基線伴髓外漿細胞瘤患者，其中5例患者髓外漿細胞瘤消失，2例患者腫瘤縮小，2例患者腫瘤代謝降低。該結(jié)果支持Sel-dex在EMM患者中具有活性。（6）放療：放療是SP患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但在MM患者中僅用于全身化療后或化療后殘余單個病灶的補充治療。目前較少有研究報道放療對EMM的治療效果。（7）移植：目前關(guān)于auto-HSCT能否克服EMM的不良預(yù)后尚存在爭議。對骨旁浸潤的EMM患者，含硼替佐米的誘導(dǎo)方案-auto-HSCT-維持治療并在移植后加局部放療已使這些患者PFS和OS與無EMM患者無差別。2005年至2014年間在歐洲血液和骨髓移植學(xué)會登記了3744例接受單次或雙次auto-HSCT的患者結(jié)局，結(jié)果顯示，接受auto-HSCT治療后，無EMM組和EMB組的3年P(guān)FS率分別為47.9%和50.0%，3年OS率分別為80.1%和77.7%，而EME患者的3年P(guān)FS率為39.9%，OS率為58.0%。上述結(jié)果表明，新藥年代，auto-HSCT可克服EMB不良預(yù)后，尤其是髓外病變僅累及一個部位的患者，可通過auto-HSCT及移植后放療獲益，但EME患者預(yù)后仍較差。一項多中心回顧性研究226例EMM（2010年至2017年），新診斷130例，復(fù)發(fā)96例，結(jié)果顯示EME也能從移植中獲益，在接受auto-HSCT的患者中，PFS期為49個月（EMB51.7個月，EME46.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。對于沒有接受移植的患者，中位PFS期為28.1個月（P<0.001），結(jié)果提示雖然EME患者接受auto-HSCT的預(yù)后仍較差，但仍然能從auto-HSCT中獲益。對于雙次auto-HSCT是否能獲益目前仍有爭議。有研究顯示與單次auto-HSCT相比，雙次auto-HSCT并不能改善EMM患者的總體預(yù)后；allo-HSCT對EMM的作用目前仍缺乏證據(jù)，但allo-HSCT仍可能是EMM的一種潛在治療選擇。3．治療推薦：EMM患者的治療方案需根據(jù)患者的年齡、體能狀況和髓外病變情況制定，治療推薦如下（圖2）：注?SBP：孤立性骨漿細胞瘤；SEP：孤立性髓外漿細胞瘤；EMB：骨旁浸潤；Dara：達雷妥尤單抗；PAD：硼替佐米、阿霉素、地塞米松；VRD：硼替佐米、來那度胺、地塞米松；KAD：卡非佐米、阿霉素、地塞米松；V（K）DT：硼替佐米（卡非佐米）、地塞米松、沙利度胺；PACE：順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷；EME：非骨旁浸潤；PI：蛋白酶體抑制劑；IMiD：免疫調(diào)節(jié)劑；CAR-T：嵌合抗原受體T細胞；R/RMM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；NDMM：新診斷多發(fā)性骨髓瘤；DECP：地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑▲圖2?髓外漿細胞瘤的治療（1）NDMM伴髓外浸潤：①適合移植的患者：EMB：推薦含蛋白酶體抑制劑藥物的三藥或四藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)（可聯(lián)合IMiD）后進行auto-HSCT和維持治療，并且在移植后聯(lián)合放療進一步提高治療療效。誘導(dǎo)治療方案可選擇PAD、VRD、KAD等，考慮到達雷妥尤單抗可能提高療效，在誘導(dǎo)治療方案中可以聯(lián)合達雷妥尤單抗?；蜻x擇含細胞毒藥物的誘導(dǎo)方案，如V（K）DT-PACE等。除此之外，也可考慮臨床試驗。維持治療方案推薦使用兩藥聯(lián)合方案，如PI+IMiD，維持前是否對髓外病灶行局部放療目前尚無頭對頭臨床試驗。有報道對于治療后仍有明顯腫塊或代謝增高的病灶進行放療可減少復(fù)發(fā)機會。EME：推薦使用強化的抗骨髓瘤治療方案[例如達雷妥尤單抗聯(lián)合VDT-PACE誘導(dǎo)治療以達到迅速減輕腫瘤負荷的目的，后序貫allo-HSCT和維持治療。如果有條件，推薦臨床試驗（如CAR-T）]。②不適合移植的患者：建議EMB或EME患者接受多周期誘導(dǎo)治療，因不移植患者整體預(yù)后較差，誘導(dǎo)方案建議選擇含PI和（或）CD38單抗的三藥或四藥聯(lián)合方案，或者CAR-T在內(nèi)的免疫治療等。若治療有效，可繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進入維持治療。（2）R/RMM伴髓外浸潤：①單一髓外復(fù)發(fā)：較為罕見，如骨髓明確無受累且病灶單一，可行局部放療。②髓內(nèi)伴髓外復(fù)發(fā)，包括EMB和EME復(fù)發(fā)，可選擇的治療方案包括：可參考《中國首次復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2022年》相關(guān)診斷與治療原則并同時考慮對髓外病灶有效的治療方案，如包含卡非佐米或泊馬度胺的治療方案，可選擇CAR-T細胞療效；或細胞毒藥物：如PACE（順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）、DECP（地塞米松、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和順鉑）、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）；或新型機制藥物如塞利尼索等；或進入臨床試驗。（3）特殊部位髓外浸潤（中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤MM患者首先推薦進入臨床試驗。除此之外，推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤放療，鞘內(nèi)化療（糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和基于IMiDs的全身化療。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤的患者，全身化療的困難在于大多數(shù)MM化療藥物穿過血腦屏障的滲透性差，但泊馬度胺在腦脊液濃度可達39%，可以首選。對于腦實質(zhì)病變的患者，可進行多學(xué)科團隊討論，必要時可考慮手術(shù)切除或局部放療。五、療效評估及隨訪1．SP療效評估及隨訪：尚無針對SP療效評估的指南，歐洲專家小組提出結(jié)合實體瘤（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）和IMWG關(guān)于MM的療效標(biāo)準(zhǔn)建立的SP的評估體系，目前并未廣泛應(yīng)用。對于接受放療的患者，應(yīng)定期隨訪并監(jiān)測實驗室及影像學(xué)指標(biāo)；在放療后的前2年，應(yīng)每3個月進行1次評估，包括尿液和血清蛋白電泳及免疫固定電泳、血清游離輕鏈檢測、全血細胞計數(shù)、血清肌酐和血清鈣測定等，2年后若病情穩(wěn)定可每6個月進行1次。PET-CT（有或無MRI）應(yīng)在治療完成后3個月進行，此后每6～12個月進行1次。必要時行骨髓穿刺術(shù)。2．EMM療效評估及隨訪：目前EMM的療效評估多采用MM和髓外病灶聯(lián)合評估。MM療效評估參照2016IMWG療效評估標(biāo)準(zhǔn)：包括嚴格意義的完全緩解、CR、VGPR、PR、微小緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展、臨床復(fù)發(fā)和CR后復(fù)發(fā)，并包括微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）評估。髓外病灶CR的評判要求軟組織腫塊消失，PR要求軟組織腫塊最大垂直徑乘積之和縮小>50%。針對MRD陰性，不僅包含了骨髓MRD陰性，同時要求原有PET-CT所有高代謝病灶消失。由于EMM患者的血清學(xué)反應(yīng)與髓外疾病的緩解程度之間存在差異，因此必須定期使用影像學(xué)方法評估EMM患者的髓外緩解情況。血液學(xué)療效評估應(yīng)在每個治療周期開始時進行，而首次通過PET/CT和（或）MRI確定的EMM評估應(yīng)在啟動治療后3個月時進行，此后建議1年復(fù)檢1次。建議基線和隨訪評估應(yīng)使用相同的影像學(xué)技術(shù)。如果懷疑髓外復(fù)發(fā)或疾病進展，任何時候都可以進行影像學(xué)檢查。進展的定義為出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變或原有1個以上的可測量的軟組織病變最大垂直徑乘積之和從最低點增加≥50%，或原有的>1cm的病變長軸增加>50%。2024年05月22日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 孤立性骨骼漿細胞瘤(SBP)的放射治療-TOMO放療為主的綜合治療1例（男/61歲）骨（胸椎/Th11））原發(fā)性淋巴瘤根治性放療-TOMO放療髓外漿細胞瘤-綜述髓外漿細胞瘤（EMP）概述曾輝博士參編-CACA指南之-神經(jīng)保護熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療孤立性骨骼漿細胞瘤(solitaryboneplasmacytoma,SBP)是一種原發(fā)于骨骼、單個孤立的漿細胞瘤,發(fā)生率較低,以局部骨骼疼痛為主要臨床表現(xiàn),多累及中軸骨骼,尤其是脊椎骨。診斷主要靠組織學(xué)證據(jù)。治療上以放療為主。一、流行病學(xué)孤立性骨骼漿細胞瘤占全部惡性漿細胞病的3%~5%。男女發(fā)病比例為1.87:1,發(fā)病的中位年齡為60歲二、臨床表現(xiàn)表現(xiàn)以局部骨骼疼痛為特征,最常侵犯的部位是脊椎骨骼,也可出現(xiàn)脊髓或脊神經(jīng)根壓迫癥狀,若侵犯顱底神經(jīng)可出現(xiàn)顱神經(jīng)受累的相應(yīng)癥狀。其他好發(fā)部位還包括骨盆、股骨、臟骨、肋骨等,罕見累及終末的四肢骨,如膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)以下部位。嚴重的疼痛和脊髓壓迫癥狀提示可能發(fā)生了病理性骨折。也可因腫瘤向軟組織浸潤而出現(xiàn)骨骼腫塊。孤立性骨骼漿細胞瘤的患者一般沒有多發(fā)性骨髓瘤引起的貧血、高鈣血癥、腎功能不全等。三、實驗室檢查24%~72%的患者在血清或尿中可以發(fā)現(xiàn)少量的M蛋白,gG型的M蛋白通常少于10/L,這些M蛋白隨治療而減少或消失。正常免疫球蛋白多不受抑制。血清游離輕鏈比值可正?？僧惓?異常者容易進展為MM。Dengi等人回顧了116例SBP,其中47%存在游離輕鏈比值異常,并且發(fā)現(xiàn)這是進展為MM的一個高危因素(p=0.039)和預(yù)后不良因素(p=0.033)。SBP在骨骼X線、MRI影像上星單個溶骨性病變。要診斷孤立性骨骼漿細胞瘤還必須會成全身骨骼入線檢查,包括顱骨、頸椎、胸椎、腰椎、骨盆、四肢骨的前后位檢查,以及胸腰雄的MRI檢查。PET/CT由于可以進行全身掃描,更敏感地發(fā)現(xiàn)骨骼破壞部位,有助于骨髓的分型,近年來在漿細胞惡性腫瘤中的應(yīng)用也逐漸受到重視。診斷SBP需要行骨髓穿刺術(shù)及流式細胞術(shù)檢查。68%的患者在起病時可以發(fā)現(xiàn)骨髓中有克隆性漿細胞,這些患者更容易進展為多發(fā)性骨髓瘤。確診孤立性骨骼漿細胞瘤主要靠組織學(xué)證據(jù),不推薦用細針穿刺方法取得病理組織。免疫組化可發(fā)現(xiàn)單克隆和/或異常漿細胸組織,免疫組化CD38(+),CD138大部分(+),CD79a(+),K(+)或入(+),CD20(-)。骨髓檢查漿細胞正?；蜉p度增多(＜5%)。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷要求符合以下幾點:單一骨病變部位活檢病理證實有克隆性漿細胞增殖的證;骨髓檢查沒有克隆性漿細胞的證據(jù);椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒有現(xiàn)因淋巴細胞/漿細胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞。SBP伴骨髓微小浸潤指單一骨病變部位活檢病理證實有單一部位克隆性漿細胞增殖的據(jù):骨髓克隆性漿細胞＜10%;椎體和骨盆MRI或CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞;沒有出現(xiàn)因淋細胞/漿細胞增殖性疾病引起的高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨質(zhì)破壞五、治療(一)放療治療以根治性放療為首選。由于本病發(fā)病率低,目前治療的根據(jù)大部分是通過對少數(shù)者的回顧性研究得出的。目前較一致的觀點是采用40~50Gy的劑量進行放療。腫瘤大是影響SBP局部控制率的最主要因素:當(dāng)瘤塊≤5cm時,局部控制率為100%;當(dāng)瘤塊5cm時,局部控制率僅為38%。因此他們建議,當(dāng)瘤塊＞5cm時要采用高劑量放療。Tourni--Rangeard等人回顧了17例SBP患者的治療效果,發(fā)現(xiàn)接受放療劑量≥40Gy的患者5年局部控制率為90%,而＜40Gy的僅為40%(p=0.031);接受放療劑量≥45Gy的患者5年局部控制率為100%,但與≥40Gy組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.39);5年無病生存率為64.1%接受劑量≥45Gy的患者5年生存率高于＜45Gy組的患者(87.5%s37.5%,p=0.056)。放療范圍應(yīng)包括所見邊緣外至少2cm;對于小的骨骼如椎骨,應(yīng)包括受累的整個骨骼及其上下各一個未被侵犯的骨骼;對于大一點的骨骼則不必包括整個骨骼,因為這樣將導(dǎo)致正常組織受到不必要的放射。(二)手術(shù)治療在沒有結(jié)構(gòu)功能損傷或神經(jīng)根損傷表現(xiàn)時,不推薦手術(shù)治療。若出現(xiàn)椎體不穩(wěn)、椎體壓迫、神經(jīng)根損傷等表現(xiàn),可考慮與脊柱外科或神經(jīng)外科合作,選擇合適的手術(shù)治療,同時結(jié)合放療。若出現(xiàn)結(jié)構(gòu)完整性的喪失,需要采用一些固定措施進行加固,一般常采用椎弓根后加固的螺釘裝置實現(xiàn)。對神經(jīng)性損害的患者,可采用減壓術(shù),避免神經(jīng)嚴重壓迫無法修復(fù)。但需要注意的是,一些手術(shù)方案的實施可能影響放療的效果,比如放置金屬固定物等可能屏蔽放療的照射范圍,從而影響療效。因此,在制訂手術(shù)方案時需要血液科、放療科和外科醫(yī)生共同參與。(三)化療在放療的同時予以輔助化療,對孤立性骨骼漿細胞瘤向骨髓瘤轉(zhuǎn)化的影響還不能確定。因此，僅在以下情況推薦輔助化療:①瘤體超過5cm,尤其有骨髓浸潤的患者;②放療后無后應(yīng)的患者;③大的溶骨性損害。(四)二磷酸酸鹽/地諾單抗對有溶骨性損害的患者推薦使用六、療效評價及監(jiān)測療效評價依靠單克隆免疫球蛋白水平的改變、臨床癥狀是否出現(xiàn)加重或減輕,以及影像學(xué)檢查中是否出現(xiàn)新的病灶。治療后若M蛋白消失,表明有治愈的可能,若治療1年后M蛋白仍持續(xù)存在,多數(shù)患者將進展為多發(fā)性骨髓瘤。而影像學(xué)的異常則較難評價,因為這些異常往往是持久恒定的,難以完全修復(fù),但如果出現(xiàn)新的影像學(xué)異常則提示疾病進展。一些患者在治療后轉(zhuǎn)歸為明顯穩(wěn)定的、意義未明的單克隆丙種球蛋白增多癥。約50%的患者會進展為MM,因此,這些患者在治療過程中需要接受嚴密監(jiān)測,建議6個月內(nèi)每6周復(fù)查一次各項指標(biāo),以評估是否出現(xiàn)擴散。放療后的療效觀察評價主要是癥狀的改善或進展、M蛋白水平的變化及影像學(xué)檢查的變化。若治療有效,M蛋白水平會迅速下降,但快到底線時則下降很慢,且持續(xù)時間很長M蛋白的持續(xù)存在和濃度不是繼續(xù)治療的指征,但要密切監(jiān)測疾病進展的相關(guān)指標(biāo)。影像學(xué)的病灶常持續(xù)存在,難以消失,其改善與否和預(yù)后無關(guān);但若發(fā)現(xiàn)新的骨損害表現(xiàn),則提示可能進展為MM,需行進一步相關(guān)檢查若放療無反應(yīng)的患者,如M蛋白持續(xù)存在或骨痛癥狀持續(xù)存在,建議再次行組織活檢因為部分患者并非有殘留病灶,可能是由于骨破壞本身或放射性損傷而出現(xiàn)癥狀,而M蛋白的存在可能反映身體其他部位的疾病。七、預(yù)后本病中大部分患者可進展為多發(fā)性骨髓瘤,進展中位時間為2~4年,中位存活時間為7.5~12年。2006年,David等人回顧了206例孤立性骨骼漿細胞瘤,其5年總生存率和無病生存率分別為70%和46%,中位進展為多發(fā)性骨髓瘤的時間為21個月(2~135個月),5年和10年進展為MM的比例分別為51%和72%。其預(yù)后優(yōu)于多發(fā)性骨髓瘤,約50%的患者可以生存10年,50%的患者可以發(fā)展為明顯的骨髓瘤。疾病進展最晚可以發(fā)生在15~20年以后。起病時骨髓中有微小克隆性漿細胞、游離輕鏈比值異常、PET/CT≥2個高代謝灶、放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進展為放療后M蛋白持續(xù)存在是SBP進展為MM的預(yù)后不良因素。2023年08月23日109
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