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劉德琰副主任醫(yī)師 河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院 造血干細(xì)胞移植科 NUP98基因定位于染色體11p15，編碼兩種經(jīng)剪切后分子質(zhì)量分別為98000和96000的核孔復(fù)合體成分蛋白，在控制細(xì)胞內(nèi)外的分子轉(zhuǎn)運(yùn)和髓系造血細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起著重要作用。NUP98相關(guān)的融合基因（NUP98?FGs）可見(jiàn)于多種白血病，1996年Nakamura首先在伴有t(7;11)(p15;p15)的AML中克隆了NUP98-HOXA9融合基因，隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，目前NUP98伙伴基因已鑒定有30余種。2019陸道培醫(yī)院王彤教授在中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章，顯示80例兒童AML,8例NUP98-NSD1陽(yáng)性，伴FLT3-ITD5例(62.5%)，3例化療NR，5例CR，但1-19月復(fù)發(fā)。2018年四川大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表國(guó)內(nèi)學(xué)者文章，197例成人AML（2014.7-2017.3），16例（8.1%）存在NUP98基因重排，NUP98-HOXA912例，NDS12例，DDX10/TOP1各1例，均未移植。中位OS為13月（3-50），LFS為5月（0-42）。伴FLT3-ITD31.25%（5/16）,死亡率80%（4/5）。由此可看，對(duì)于NUP98陽(yáng)性的AML單純的化療復(fù)發(fā)率極高，很難達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存。我院顏述教授結(jié)了我院異基因造血干細(xì)胞移植治療NUP98相關(guān)融合基因陽(yáng)性的急性白血病患者生存結(jié)果，并被EBMT錄用為摘要?；颊邽?018.7-2020.7移植病例，21例NUP98基因（+）AML，平均年齡21歲，男16例，女5例，兒童10例（<18y）,成人11例.12例（57.1%）伴FLT3-ITD突變，6例（28.5%）WT1表達(dá)，僅3例不伴有其他基因改變。17例NUP98-NSD1，3例NUP98-HOXA9，1例NUP98-HOXD13。中位隨訪時(shí)間13（3-29）個(gè)月，兩年的OS75±9%。結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，伴NUP98家族基因的急性白血病，預(yù)后差，單純依靠化療難以治愈，尤其同時(shí)合并FLT3-ITD突變組，而異基因造血干細(xì)胞移植更能改善NUP98融合基因AML患者預(yù)后。?04月17日
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要修訂要點(diǎn)：·在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病（AML）的治療原則中不再以年齡作為首要分層因素，而是以能否耐受強(qiáng)化療作為首要分層因素?！ぴ趶?qiáng)化療方案中新增靶向藥物聯(lián)合強(qiáng)化療相關(guān)方案?！ば略鰪?fù)發(fā)難治性AML診療流程圖。一、復(fù)發(fā)、難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)1．復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：AML完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞≥5%（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。2．難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩個(gè)療程無(wú)效的初治病例；CR后經(jīng)過(guò)鞏固強(qiáng)化治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；在12個(gè)月后復(fù)發(fā)且經(jīng)過(guò)常規(guī)化療無(wú)效者；兩次或兩次以上復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。二、復(fù)發(fā)、難治性AML預(yù)后評(píng)估AML復(fù)發(fā)后生存率低的相關(guān)因素包括持續(xù)緩解時(shí)間較短（6~12個(gè)月）、診斷時(shí)檢出預(yù)后不良核型或不良基因、年齡較大（>45歲）、既往造血干細(xì)胞移植治療史?[?1?]。此外，體能狀態(tài)差、共病存在等也與預(yù)后不良相關(guān)。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)該再次進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)異常的評(píng)估（如染色體分析、靶向外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等），以明確是否存在或新出現(xiàn)某些特殊染色體異常、基因突變或融合基因，為再次治療方案選擇提供幫助。三、復(fù)發(fā)、難治性AML治療原則復(fù)發(fā)難治性AML異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后極差，5年生存率約10%。符合條件的復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)首選參加臨床試驗(yàn)，其他治療選擇主要包括靶向治療或化療后序貫異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。靶向治療是近年來(lái)AML領(lǐng)域的熱點(diǎn)，不斷上市的靶向藥物為一些復(fù)發(fā)難治性AML患者帶來(lái)再次緩解的機(jī)會(huì)，對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)積極尋找可靶向的突變基因。對(duì)于原發(fā)耐藥或者早期復(fù)發(fā)且無(wú)法緩解的患者，也可直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施。免疫治療（主要包括CAR-T細(xì)胞治療和雙靶點(diǎn)抗體治療）獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚不充分，仍處于試驗(yàn)階段。在選擇試驗(yàn)及治療方案時(shí)，應(yīng)充分考慮患者遺傳學(xué)異常特點(diǎn)、復(fù)發(fā)時(shí)間、個(gè)體因素（如年齡、體能狀態(tài)、合并癥、既往治療方案）等特點(diǎn)以及患方的治療意愿。復(fù)發(fā)難治性AML的診療流程見(jiàn)?圖1?。圖1.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療流程圖1．適合強(qiáng)化療的患者：患者一般狀態(tài)好，耐受性佳。（1）早期復(fù)發(fā)者（緩解后12個(gè)月以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)者）：①臨床試驗(yàn)；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合化療；③挽救化療；④直接進(jìn)行allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者（緩解后12個(gè)月以上復(fù)發(fā)者）：①重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案或在原有誘導(dǎo)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，再次緩解后建議行allo-HSCT；②臨床試驗(yàn)；③靶向藥物治療；④挽救化療。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。2．不適合強(qiáng)化療的患者：患者年齡≥75歲或因體能狀態(tài)、合并癥等因素不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療患者。（1）早期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗(yàn)；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強(qiáng)度治療；③最佳支持治療；④挽救化療，緩解后如體能狀態(tài)好轉(zhuǎn)可以考慮allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗(yàn)；②重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)方案或在原有誘導(dǎo)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物；③靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強(qiáng)度治療；④最佳支持治療（用于不能耐受或者不愿意進(jìn)一步治療的患者）。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。四、復(fù)發(fā)、難治性AML的治療方案在前述治療原則的基礎(chǔ)上，本指南延續(xù)上一版治療指南，突出新的靶向治療藥物的重要地位，并基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者耐受情況，推薦針對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療方案。需要注意的是，以下方案涉及藥物均為國(guó)內(nèi)已上市藥物，對(duì)于國(guó)內(nèi)未上市藥物的相關(guān)方案暫未列入其中。1．靶向藥物±去甲基化藥物：如患者檢測(cè)有FLT3突變或者IDH1突變，可使用針對(duì)特異性靶點(diǎn)的靶向藥物（如吉瑞替尼、索拉非尼、艾伏尼布等）。維奈克拉為BCL-2抑制劑，可廣泛用于AML患者。（1）靶向FLT3突變陽(yáng)性：①FLT3-ITD：吉瑞替尼（Gilteritinib）?[?2?,?3?]：Ⅰ型口服FLT3抑制劑，治療劑量為120mg/d；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級(jí)1a）。索拉菲尼（Sorafenib）：Ⅱ型口服FLT3抑制劑，治療效量為400mg，每日2次；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級(jí)2a）。②FLT3-TKD：吉瑞替尼：治療劑量120mg/d（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）靶向IDH1突變陽(yáng)性：艾伏尼布（Ivosidenib）?[?4?]：治療劑量為500mg/d；可聯(lián)合去甲基化藥物，去甲基化藥物劑量及用法同上（證據(jù)等級(jí)2a）（僅針對(duì)IDH1突變的患者）。（3）BCL-2抑制劑：①維奈克拉（Venetoclax）+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開(kāi)始400mg，直至第28天；合并使用唑類(lèi)藥物時(shí)需調(diào)整劑量；去甲基化藥物劑量及用法同上。②維奈克拉+其他靶向藥物±去甲基化藥物：目前不同的兩藥/三藥聯(lián)合的靶向治療方案在不斷的探索研究中，并且取得了良好的療效，如維奈克拉+吉瑞替尼?[?5?]（對(duì)于FLT3突變患者）、維奈克拉+阿扎胞苷+吉瑞替尼?[?6?]（對(duì)于FLT3突變患者）、維奈克拉+艾伏尼布±阿扎胞苷?[?7?]（對(duì)于IDH1突變患者）等。2．強(qiáng)化療方案：既往強(qiáng)化療方案主要包含以嘌呤類(lèi)似物（如氟達(dá)拉濱、克拉屈濱）為主的方案，緩解率為30%~45%，中位生存期8~9個(gè)月。近兩年在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用靶向藥物在復(fù)發(fā)難治性AML患者中顯示了較高的緩解率，可達(dá)40%~70%，成為臨床實(shí)踐的重要選擇。（1）化療藥物聯(lián)合靶向藥物：①維奈克拉+FLAG-IDA方案?[?8?]：維奈克拉400mg/d，14d；氟達(dá)拉濱（Fludarabine）30mg/m?2，第2~6天；阿糖胞苷（Ara-C）1.5~2.0g/m?2，第2~6天；去甲氧柔紅霉素（Idarubicin,IDA）6mg/m?2，第4~5天；G-CSF5μg/kg，第1~7天。②維奈克拉+阿扎胞苷+高三尖杉酯堿（Homoharringtonine,HHT）?[?9?]：維奈克拉100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~14天；阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；HHT1mg/m?2，第1~7天。此外，如維奈克拉+克拉屈濱+低劑量Ara-C（LDAC）?[?10?]、維奈克拉+阿扎胞苷+西達(dá)本胺?[?11?]、維奈克拉+阿扎胞苷+LDAC?[?12?]等多種聯(lián)合方案也在小隊(duì)列復(fù)發(fā)難治性AML患者的臨床探索中顯示良好的療效，等待后續(xù)更大隊(duì)列的療效驗(yàn)證。而維奈克拉+DA?[?13?]、維奈克拉+CLIA?[?14?]等維奈克拉與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合方案在初治AML患者中顯示良好的療效，在復(fù)發(fā)難治性AML中的療效等待后續(xù)的驗(yàn)證。（2）傳統(tǒng)化療方案：①HAA（HAD）：HHT2mg/m?2，第1~7天（或HHT4mg/m?2，分2次給藥，第1~3天）；Ara-C100~200mg/m?2，第1~7天；阿柔比星（Aclarubicin，Acla）20mg/d，第1~7天[或柔紅霉素（Daunorubicin,DNR）45mg/m?2?第1~3天]。②中大劑量Ara-C±蒽環(huán)類(lèi)藥物：Ara-C1~3g/m?2，每12h1次，第1、3、5天；聯(lián)合DNR45mg/m?2?或IDA10mg/m?2，第2、4、6天。或Ara-C（既往沒(méi)有用過(guò)大劑量Ara-C的患者可以選擇）3g/m?2，每12h1次，第1~3天。③CLAG±IDA/米托蒽醌（Mitox）方案：克拉屈濱5mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，克拉屈濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天（WBC>20×10?9/L暫停）；IDA10~12mg/m?2，第1~3天，或Mitox10~12mg/m?2，第1~3天。④FLAG±IDA：氟達(dá)拉濱30mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，氟達(dá)拉濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天；IDA10~12mg/m?2，第1~3天。⑤EA±Mitox：依托泊苷100mg/m?2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m?2，第1~7天；Mitox10mg/m?2，第1~5天。⑥CAG：G-CSF300μg/m?2，每12h1次，第0~14天；Acla20mg/d，第1~4天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。3．非強(qiáng)化療方案：①維奈克拉+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開(kāi)始每天400mg直至第28天；阿扎胞苷75mg/m?2，皮下注射，第1~7天或者地西他濱20mg/m?2，皮下注射，第1~5天，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者不可耐受（證據(jù)等級(jí)2a）。②維奈克拉+LDAC：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天400mg，第4天開(kāi)始每天600mg直至第28天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~10天，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者不可耐受（證據(jù)等級(jí)2a）。③去甲基化藥物（HMA）：阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天，28d為1個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天，28d為1個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)（證據(jù)等級(jí)2a）。④LDAC：Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天（證據(jù)等級(jí)2b）。4．a(chǎn)llo-HSCT：復(fù)發(fā)難治性AML患者獲得緩解后如條件許可應(yīng)盡早進(jìn)行allo-HSCT。對(duì)于某些患者，尤其是原發(fā)耐藥或早期復(fù)發(fā)且無(wú)法緩解的患者，也可以直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施（證據(jù)等級(jí)2b）。5．免疫治療：主要包括CAR-T細(xì)胞治療和雙靶點(diǎn)抗體治療。目前AML的CAR-T細(xì)胞治療已有多種作用靶點(diǎn)報(bào)道，如CD33、CD123、CLL-1、CD70等，但尚無(wú)大規(guī)模數(shù)據(jù)結(jié)果報(bào)道，且相關(guān)產(chǎn)品均在試驗(yàn)中。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中國(guó)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療指南（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(09)：713-716.展開(kāi)閱讀2024年12月09日830
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要修訂要點(diǎn)：·初診急性髓系白血?。ˋML）增加BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變的分子學(xué)檢測(cè)?！ML患者危險(xiǎn)度在預(yù)后良好組中CEBPA雙突變更新為CEBPAbZIP框內(nèi)突變，預(yù)后不良組中增加了BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變及t（8；16）（p11;p13）/KAT6A::CREBBP和11p15/NUP98基因易位?！ぴ黾盈熜гu(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?！ML治療由以年齡為分層主要標(biāo)準(zhǔn)，更新為綜合多種因素評(píng)估能夠耐受化療為分層主要標(biāo)準(zhǔn)?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML中，增加了化療聯(lián)合靶向藥物作為初始誘導(dǎo)治療方案?！た蓹z測(cè)殘留?。∕RD）指導(dǎo)分層治療中給出了MRD分層的監(jiān)測(cè)方法、時(shí)間點(diǎn)及閾值?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML鞏固治療中，有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML維持治療中，強(qiáng)調(diào)中高危組患者可用去甲基化藥物進(jìn)行維持治療。·不耐受強(qiáng)化療AML治療方案增加IDH1和FLT3突變AML可以應(yīng)用IDH1或FLT3抑制劑的治療方案。第一部分 初診患者入院檢查及診斷一、病史采集及重要體征·年齡·此前有無(wú)血液病病史，主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等·是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）·有無(wú)重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）·有無(wú)髓外浸潤(rùn)[主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤]·有無(wú)白血病或者腫瘤家族史，有無(wú)遺傳代謝性疾病病史二、實(shí)驗(yàn)室檢查·血常規(guī)、血生化、出凝血檢查·骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）·免疫分型·細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體核型），必要時(shí)熒光原位雜交（FISH）·分子學(xué)檢測(cè)PML::RARα、RUNX1::RUNX1T1、CBFβ::MYH11、KMT2A重排、BCR::ABL1、C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2、IDH1、IDH2、DNMT3a基因突變，這些檢查是AML分型、危險(xiǎn)度分層及指導(dǎo)治療方案的基礎(chǔ)?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?]（證據(jù)等級(jí)1a）?！?duì)于有CEBPA、RUNX1、DDX41、GATA2等基因突變的患者，建議進(jìn)行同一基因的胚系突變檢查以除外胚系易感急性髓系白血?。ˋML）·有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植的患者行HLA配型三、診斷及分類(lèi)AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2016造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，外周血或骨髓原始細(xì)胞≥20%是診斷AML的必要條件。但當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15;17）（q24;q21）時(shí)，即使原始細(xì)胞<20%，也應(yīng)診斷為AML?[?2?]。2022年WHO更新了造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（WHO2022）?[?6?]，同時(shí)國(guó)際上一個(gè)由臨床、病理及遺傳學(xué)方面專(zhuān)家組成的小組發(fā)布了國(guó)際共識(shí)分類(lèi)（InternationalConsensusClassification，ICC）?[?7?]。本指南制定專(zhuān)家組注意到這些國(guó)際上新的標(biāo)準(zhǔn)建議，兩個(gè)最新的國(guó)際分類(lèi)有關(guān)AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)有部分不同，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家都期待國(guó)際上能夠統(tǒng)一造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步評(píng)估這些新的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在這一版國(guó)內(nèi)AML指南中，我們?nèi)圆捎肳HO2016造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。四、AML的預(yù)后和分層因素1．AML不良預(yù)后因素：·年齡≥60歲·有MDS或MPN病史·治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML·高白細(xì)胞（WBC≥100×10?9/L）·合并CNSL·合并髓外浸潤(rùn)（除外肝、脾、淋巴結(jié)受累）2．細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級(jí)：目前國(guó)內(nèi)主要是根據(jù)初診時(shí)AML細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變進(jìn)行AML遺傳學(xué)預(yù)后分組，具體分組見(jiàn)?表1?[?3?,?4?,?5?,?8?,?9?]。表1.急性髓系白血?。ˋML）患者的預(yù)后危險(xiǎn)度第二部分 AML（非急性早幼粒細(xì)胞白血病）患者的治療所有AML患者，在能夠參加臨床研究的情況下，均建議首選參加臨床研究。缺乏臨床研究者，可以參照下述建議進(jìn)行治療。AML的治療以化療、造血干細(xì)胞移植及聯(lián)合新近出現(xiàn)的靶向治療為主要治療方法，目前強(qiáng)化療仍然是可以耐受化療AML患者的推薦治療方案。AML患者化療的耐受性要根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素進(jìn)行綜合評(píng)估，且在治療過(guò)程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，調(diào)整治療策略。對(duì)于不耐受化療患者的評(píng)估，指南推薦參照Ferrara2013標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，具體篩選標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)?表2?。初診不能耐受強(qiáng)烈治療的患者經(jīng)過(guò)低強(qiáng)度誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解后，如果可以耐受強(qiáng)化療，應(yīng)按照可以耐受強(qiáng)化療患者的治療方案選擇。表2.急性髓系白血病不適合進(jìn)行強(qiáng)化療標(biāo)準(zhǔn)一、可以耐受強(qiáng)化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．常規(guī)的誘導(dǎo)治療方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）100~200mg·m?-2·d?-1×7d聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg·m?-2·d?-1×3d或柔紅霉素（DNR）60~90mg·m?-2·d?-1×3d?[?10?,?11?,?12?]（證據(jù)等級(jí)1a）。2．含中劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m?-2·d?-1×7d，DNR40mg·m?-2·d?-1×3d，Ara-C前4d為100mg·m?-2·d?-1，第5、6、7天為1g·m?-2·12h?-1?[?13?,?14?]（證據(jù)等級(jí)1a）。3．其他化療方案：IA、DA、MA及HA+蒽環(huán)類(lèi)藥物組成的方案，如HAA（HA+阿克拉霉素）、HAD（HA+DNR）等?[?15?]。HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的方案（HA）?；熕幬锿扑]使用劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C100~200mg·m?-2·d?-1×7d。IDA10~12mg·m?-2·d?-1×3d、DNR45~90mg·m?-2·d?-1×3d、米托蒽醌（Mitox）6~10mg·m?-2·d?-1×3d、阿克拉霉素（Acla）20mg/d×7d、HHT2~2.5mg·m?-2·d?-1×7d（或4mg·m?-2·d?-1×3d）。臨床工作中可以參照上述方案，具體藥物劑量可根據(jù)患者情況調(diào)整。對(duì)于有嚴(yán)重合并癥患者，參照老年不耐受強(qiáng)烈化療患者的治療方案。4．聯(lián)合靶向藥物的治療方案：研究顯示在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以提高緩解率及MRD轉(zhuǎn)陰比例?[?16?,?17?,?18?]，因此，可以酌情考慮在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，中高危組聯(lián)合維奈克拉（1~2周）；高危組接受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化誘導(dǎo)治療緩解率低于低中危組，亦可采用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物誘導(dǎo)治療；FLT3突變患者可以聯(lián)合FLT3抑制劑；IDH突變患者可以聯(lián)合IDH抑制劑（證據(jù)等級(jí)2b）。（二）誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)治療后恢復(fù)期（?；熀蟮?1~28天左右）復(fù)查骨髓以評(píng)價(jià)療效，根據(jù)骨髓情況決定下一步的治療方案。對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)劑量，特別是低強(qiáng)度誘導(dǎo)治療的患者，可以在誘導(dǎo)治療過(guò)程骨髓抑制期（停化療后第7~14天）復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓原始細(xì)胞殘留情況，調(diào)整治療方案。1．標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：（1）?；熀蟮?~14天復(fù)查骨髓：①存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（≥10%），可以考慮雙誘導(dǎo)治療，建議方案：·標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類(lèi)等藥物（IDA或DNR、Mitox等）·含G-CSF的預(yù)激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）·等待觀察（尤其是處于骨髓增生低下時(shí)）②殘留白血病細(xì)胞<10%，但無(wú)增生低下，可給予雙誘導(dǎo)治療，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+IDA或DNR、Mitox等；或等待恢復(fù)。③增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。（2）?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象：①完全緩解，進(jìn)入緩解后治療。②增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。③骨髓已恢復(fù)，未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的，按治療失敗對(duì)待。2．含中大劑量Ara-C方案的誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象。（1）完全緩解，進(jìn)入緩解后治療。（2）增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。（3）骨髓已恢復(fù)，未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的，按治療失敗對(duì)待。（三）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L。完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞≥0.5×10?9/L，PLT≥50×10?9/L。完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞<1×10?9/L，或PLT<100×10?9/L。如果同時(shí)使用CRh和CRi，CRi只包括不符合CRh的患者。骨髓無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，對(duì)血象恢復(fù)沒(méi)有要求。部分緩解：中性粒細(xì)胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L，骨髓原始細(xì)胞百分比下降≥50%，并且原始細(xì)胞比例為5%~25%。（四）完全緩解后治療的選擇按對(duì)化療的耐受性、遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度及可檢測(cè)殘留?。∕easurableresidualdisease,MRD）相結(jié)合分層治療，MRD既往稱(chēng)微小殘留?。∕inimalresidualdisease,MRD）。伴有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑。對(duì)化療的耐受性應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，緩解后應(yīng)再次綜合年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素評(píng)估其耐受性。對(duì)強(qiáng)化療耐受好、從化療中獲益大的患者可以積極進(jìn)行大劑量化療；對(duì)強(qiáng)化療耐受好、從化療中獲益不大的高危組患者可以積極進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植；對(duì)強(qiáng)化療耐受差、從化療中獲益不大的患者可以選擇新的靶向及免疫治療策略。MRD可以采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR等方法進(jìn)行檢測(cè)。在進(jìn)行危險(xiǎn)度分層時(shí)，除按照治療前遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)度分層外，可根據(jù)治療后MRD檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)度分層調(diào)整。對(duì)于MRD持續(xù)陽(yáng)性，或MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，尤其是鞏固治療完成后MRD陽(yáng)性的患者，雖然遺傳學(xué)分層屬于預(yù)后中低危組，仍然建議進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。核心結(jié)合因子（CBF）白血病2個(gè)療程化療后，融合基因下降<3個(gè)log，建議行異基因造血干細(xì)胞移植，無(wú)初診融合基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，以>0.1%為閾值?[?8?,?19?]。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行MRD檢測(cè)時(shí)，初診預(yù)后低危組2個(gè)療程化療后，MRD陽(yáng)性患者，建議行異基因造血干細(xì)胞移植；預(yù)后中等組1個(gè)療程化療后，MRD陽(yáng)性患者，建議行異基因造血干細(xì)胞移植。1．預(yù)后良好組：（1）多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）其他緩解后治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，2~3個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個(gè)療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②2~3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?,?26?]（證據(jù)等級(jí)1b）。③標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)、HHT、鬼臼類(lèi)等），總的緩解后化療周期≥6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個(gè)療程后行（或不行）自體造血干細(xì)胞移植?[?26?,?27?]（證據(jù)等級(jí)2b）。2．預(yù)后中等組：（1）異基因造血干細(xì)胞移植。尋找供者期間行1~2個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）多療程的中大劑量Ara-C。中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級(jí)1a）。（3）2~3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?,?29?]（證據(jù)等級(jí)1b）。（4）其他鞏固治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)等藥物聯(lián)合應(yīng)用，2~3個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個(gè)療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)、HHT、鬼臼類(lèi)等），總的緩解后化療周期≥6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個(gè)療程后行（或不行）自體造血干細(xì)胞移植?[?27?,?29?]（證據(jù)等級(jí)2b）。3．預(yù)后不良組：（1）盡早行異基因造血干細(xì)胞移植。尋找供者期間行1~2個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）無(wú)條件移植者予中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（3）其他鞏固治療方案：①2~3個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療，或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固（≥6個(gè)療程）?[?27?]（證據(jù)等級(jí)1a）。③維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）或者去甲基化藥物單藥治療，直至疾病進(jìn)展?[?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]（證據(jù)等級(jí)2b）。4．未進(jìn)行染色體核型及相關(guān)基因等檢查、無(wú)法進(jìn)行危險(xiǎn)度分層者：參考預(yù)后中等細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常組患者治療。若診斷時(shí)WBC≥100×10?9/L，則按預(yù)后不良組治療（證據(jù)等級(jí)5）。（五）維持治療1．經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)和鞏固治療后，中高危組患者可用去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展?[?35?,?36?]（證據(jù)等級(jí)1b）。2．異基因造血干細(xì)胞移植后，視復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及造血重建狀態(tài)，F(xiàn)LT3-ITD陽(yáng)性患者可以選擇FLT3抑制劑維持，其他患者可以選擇去甲基化藥物維持治療?[?37?,?38?]（證據(jù)等級(jí)1b）。二、不耐受強(qiáng)化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．低強(qiáng)度治療方案：（1）維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d），每28d1個(gè)周期?[?33?,?34?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d）?[?30?,?31?,?32?]。（3）阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌）?[?39?,?40?]（證據(jù)等級(jí)2b）。2．IDH1突變AML：除前述治療方案，可以選擇艾伏尼布（500mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個(gè)周期（證據(jù)等級(jí)1a）或艾伏尼布單藥治療?[?41?]（證據(jù)等級(jí)2b）。3．FLT3突變AML：除前述治療方案，可以選擇吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天），每28d1個(gè)周期，或吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個(gè)周期?[?42?,?43?]（證據(jù)等級(jí)2b）。4．支持治療。（二）完全緩解后的治療選擇1．繼續(xù)前期的低強(qiáng)度治療方案。2．對(duì)于預(yù)后良好患者，達(dá)到完全緩解后，能夠耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，可以按照可耐受強(qiáng)化療AML部分提供的方案進(jìn)行治療，包括減劑量/減毒性預(yù)處理方案的造血干細(xì)胞移植。三、AML患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），一般不到3%。參考NCCN的意見(jiàn)，在診斷時(shí)對(duì)無(wú)癥狀的患者不建議常規(guī)行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神癥狀、感覺(jué)異常的患者應(yīng)先行影像學(xué)檢查（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或占位。這些癥狀也可能由于白細(xì)胞淤滯引起，可通過(guò)白細(xì)胞分離去除等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的措施解決。若體征持續(xù)存在、無(wú)顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（40~50mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，5~15mg/次）+地塞米松（5~10mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無(wú)異常，應(yīng)復(fù)查放射學(xué)檢查及腦脊液。（一）診斷時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首先應(yīng)進(jìn)行CT/MRI檢查，除外顱內(nèi)出血或占位。1．沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊者，進(jìn)行腰穿及腦脊液檢查。（1）腦脊液正常者：觀察。如果癥狀持續(xù)存在，可以再次腰穿檢查。（2）腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者：鞘注化療藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。2．發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊或顱壓增高者：建議先行放射治療；然后鞘注藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。（二）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者2次/周鞘注化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。若患者接受大劑量Ara-C治療，應(yīng)于治療完成后復(fù)查腦脊液（證實(shí)腦脊液正常）；也可以配合腰穿、鞘注，至腦脊液恢復(fù)正常。（三）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液正常者已達(dá)完全緩解的患者，建議行腰穿及預(yù)防性鞘注，進(jìn)行CNSL的篩查。無(wú)CNSL患者建議進(jìn)行4次鞘注治療。特別是對(duì)治療前WBC≥40×10?9/L或單核細(xì)胞白血病（M?4和M?5）、FLT3-ITD、t（8;21）/RUNX1::RUNX1T1、inv（16）及治療過(guò)程中有顱內(nèi)出血患者。四、特別說(shuō)明在AML的整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)特別注意化療藥物的心臟毒性問(wèn)題，注意監(jiān)測(cè)心功能（包括心電圖、心肌酶、超聲心動(dòng)圖等）。DNR的最大累積劑量550mg/m?2。對(duì)于具有活動(dòng)性或隱匿性心血管疾病、目前或既往接受過(guò)縱隔/心臟周?chē)鷧^(qū)域放療、既往使用其他蒽環(huán)類(lèi)或蒽二酮類(lèi)藥物治療、同時(shí)使用其他抑制心肌收縮功能藥物或具有心臟毒性藥物（如曲妥珠單抗）的患者，累積劑量一般不超過(guò)400mg/m?2。IDA的最大累積劑量290mg/m?2，Mitox的最大累積劑量160mg/m?2。計(jì)算累積劑量時(shí)還應(yīng)考慮整個(gè)治療周期的持續(xù)時(shí)間、同類(lèi)藥物（如不同的蒽環(huán)類(lèi)藥物）的使用情況。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┲袊?guó)診療指南（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(09)：705-712.展開(kāi)閱讀2024年12月09日136
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周浩主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 目前國(guó)內(nèi)外均有某些臨床試驗(yàn)中在嘗試以氯法拉賓替代阿糖胞苷。氯法拉賓是第二代嘌呤核苷類(lèi)似物。核苷酸類(lèi)似物常與正常代謝中的一些代謝物具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以可以與正常代謝物競(jìng)爭(zhēng)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前氯法拉賓被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。但一些臨床試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用氯法拉賓對(duì)急性髓系白血?。ˋML）也是有效的，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能確定氯法拉賓是否是比阿糖胞苷具有更高療效的方案。此外，還有新型脂質(zhì)體化療藥物CPX-351(Vyxeos)，是將兩種常用的化療藥物阿糖胞苷和柔紅霉素以5:1的分子比例混合起來(lái)的脂質(zhì)體形式的制劑。近年在權(quán)威期刊《Blood》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于CPX-351療效的臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于難治型AML的患者群體，其總體存活率有所提高。目前，納入更大樣本數(shù)和更多研究中心的CPX-351與“7+3”方案相比較的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2020年09月26日2033
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周慶兵副主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 老年病科 骨髓增生異常綜合征（MDS）為血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，該病發(fā)病率越來(lái)越高。研究發(fā)現(xiàn)，有近30%的MDS患者最終會(huì)轉(zhuǎn)為白血病，并且其中大部分患者將在短期內(nèi)死亡。目前，無(wú)論是中藥還是西藥，對(duì)于這種由MDS轉(zhuǎn)化的繼發(fā)白血病的治療效果不盡如人意。中醫(yī)藥具有數(shù)千年的歷史，近年來(lái)，我們從中醫(yī)藥寶庫(kù)中不斷探求能夠有效治療白血病的中藥，并且取得了一些研究成果。最近，我們以雄黃處理繼發(fā)白血病細(xì)胞株F-36P細(xì)胞 48小時(shí)，發(fā)現(xiàn)雄黃能夠顯著抑制F-36P細(xì)胞的生長(zhǎng)，結(jié)果如下圖： 從上圖可以發(fā)現(xiàn)，雄黃能夠顯著抑制F-36P細(xì)胞的增長(zhǎng)，濃度越高，抑制效率越強(qiáng)，提示雄黃可能是治療繼發(fā)性白血病的有效藥物。特別提醒，上述研究結(jié)論僅僅是體外的實(shí)驗(yàn)研究，是否臨床有效還需要進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以進(jìn)行驗(yàn)證。上述研究?jī)H僅是初步研究，供同行們參考以進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：周慶兵（導(dǎo)師：麻柔）.含砷中藥對(duì)骨髓增生異常綜合征異常基因甲基化調(diào)控作用研究[D].北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2014.2020年03月20日1918
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急性白血病相關(guān)科普號(hào)
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