聯(lián)合免疫缺陷病

一、概述X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性變異引起的細胞與體液聯(lián)合免疫缺陷綜合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能導(dǎo)致幾乎是T細胞和自然殺傷細胞（NK）和非功能性B細胞的完全缺乏。常見癥狀是口腔/尿布念珠菌病，沒有扁桃體和淋巴結(jié)反應(yīng)，反復(fù)感染，機遇性生物感染如肺囊蟲，盡管常規(guī)治療仍然存在感染；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血、發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴重細菌感染。X-SCID在生命的頭兩年，幾乎全都是致命的。在無X-SCID家族史和實施X-SCID新生兒篩查之前，大多數(shù)有典型X-SCID癥狀的男性在3-6個月之間的治療，是沒有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失調(diào)和與自身免疫性有關(guān)的皮疹、胃腸道吸收不良和身材矮小。在新生兒X-SCID的發(fā)病率為1/5萬至10萬。通過骨髓移植或基因治療實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重建。二、臨床特征?（一）典型的X-SCID出生時受影響的男性表現(xiàn)正常。隨著通過胎盤傳送給胎兒的母體血清抗體濃度下降，患有X-SCID的嬰兒越來越容易感染。大多數(shù)嬰兒在3-6個月之間開始看病;然而，在3個月之前出現(xiàn)威脅生命的感染并不罕見。由于超過75％的州參加了新生兒篩查SCID，現(xiàn)在常見有這種病的個體是無癥狀，貌似健康的孩子。延遲診斷可導(dǎo)致諸如生長遲緩；早期的感染有鵝口瘡、中耳炎、呼吸道病毒感染及導(dǎo)致腹瀉的胃腸疾??；繼而出現(xiàn)口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃體和淋巴結(jié)，反復(fù)感染，機遇性生物體如肺囊蟲感染和持續(xù)感染等特征；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血，發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴重細菌感染。（二）非典型X-SCID這類患者比較少見。其致病性基因突變導(dǎo)致產(chǎn)生少量基因產(chǎn)物，或有殘余活性的蛋白質(zhì)。這些個體可能有以T+B+NK-為特征的非典型疾?。ㄅc典型的X-SCID相反，稱T-B+NK-）。如果懷疑非典型X-SCID時，進行功能檢測是至關(guān)重要。這些個體可能有與皮疹、脾腫大、胃腸道吸收不良和或身材矮小相關(guān)的免疫失調(diào)和自身免疫。（三）基因型-表型相關(guān)性導(dǎo)致典型X-SCID的大多數(shù)致病變異是無義突變，而錯義突變或其他潛在非功能喪失性變異的個體，表現(xiàn)的是非典型X-SCID?；蚪Y(jié)構(gòu)?IL2RG基因有8個外顯子。IL2RG編碼不變區(qū)γ(c)，這是白介素2、4、7、9、15和21的受體的重要組成部分。基因致病性基因有在8個外顯子，已超過200個致病性突變位點。主要的是單核苷酸的改變或一些核苷酸的改變有小的插入、缺失和剪切位點缺陷。三、診斷（一）遺傳學(xué)檢查在先證者確定X-SCID的診斷，通過分子檢測鑒定IL2RG中半合子的致病性變異。分子檢測方法可以包括單基因檢測，使用表型靶向檢測，以及更全面的基因組測試。1.單基因檢測?首先進行IL2RG的序列分析，如果沒有發(fā)現(xiàn)致病性變異，再進行基因靶向缺失/重復(fù)分析。2.表型靶向檢測?包括IL2RG和其他感興趣基因表型靶向檢測。3.全基因檢測?在有X-SCID特征的個體中，如果系列單基因檢測（或用包含IL2RG的表型靶向檢測）未能確定致病變異，則可考慮包括外顯子組測序、基因組測序和線粒體測序在內(nèi)的更全面的基因組測試進行診斷。（二）實驗室和影像學(xué)檢查1.新生兒篩查中，T細胞受體低于正常值，顯著的淋巴細胞減少癥（0-3個月<3400個細胞/mm3）或T細胞（CD3+）減少癥（<1500個細胞/mm3），對有絲分裂藥物PHA有嚴重T細胞增殖缺陷。2.胸腺功能明顯下降：CD4+CD45RA+幼稚T細胞或TRECs減少或缺失。3.胸部X光片缺乏胸腺影。4.在功能測試中，IL-21誘導(dǎo)的STAT3磷酸化與健康對照相比有降低，這表明B細胞中的共有γ鏈功能缺陷。陰性HIV病毒荷載測試（RNA/DNA測定）。四、治療原則治療目標(biāo)是在癥狀出現(xiàn)之前對感染的預(yù)防和骨髓移植。臨時治療感染和使用免疫球蛋白輸注和抗生素。1.骨髓移植（BMT）?對于X-SCID患兒的生存需及時的免疫重建，是免疫重建的標(biāo)準(zhǔn)手段。基因型的HLA相同的骨髓移植，超過90％的SCID個體可以重建T細胞免疫。2.注射免疫球蛋白?移植后未能發(fā)展同種異體功能性B淋巴細胞的患者，可能需要長期定期給予免疫球蛋白。3.基因治療?基因治療主要是BMT失敗后的個體。五、遺傳咨詢???1.遺傳方式?X-SCID以X連鎖（X-linked）的方式遺傳。超過一半的受累男性沒有母親家族中男性患兒早期死亡的家族史。如果先證者的母親是雜合子(攜帶者)，每次懷孕致病性基因遺傳男孩的概率是50％;致病性基因遺傳給女性是雜合體（攜帶者），一般不發(fā)病。X-SCID的男性患者傳遞給所有的女兒，不會遺傳給其兒子。如果家族性致病變異是已知的，產(chǎn)前檢測可用于這些高危妊娠。2.雜合子（攜帶者）檢測?如果在先證者確定了致病性變異，對高危家族中女性親屬進行分子基因檢測，以確定其遺傳狀態(tài)，是最有價值的。這種X連鎖的疾病（X-linked）來說，雜合的（攜帶者）女性不會發(fā)病。鑒定女性雜合子需要兩個條件：（1）先前確定了家族中患者IL2RG致病性變異；（2）如果沒有受累的男性可以做檢測，則首先做序列分析；如果未檢測出致病性變異，則通過基因-靶向缺失/重復(fù)分析。3.產(chǎn)前檢查和基因診斷?受累的家庭成員中確定了IL2RG致病性變異，要對有風(fēng)險的妊娠進行產(chǎn)前檢測和植入前遺傳診斷。妊娠臍帶血采樣（PUBS）因為母親的血液污染會產(chǎn)生誤診為正常結(jié)果。建議經(jīng)驗豐富的高危圍產(chǎn)期醫(yī)師，遺傳學(xué)專家和免疫學(xué)家共同參與處理。

一、概述重癥聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）是一組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺失的遺傳性疾病，機制是不能產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫應(yīng)答。50%～60%呈X-性連鎖隱性遺傳方式，大多數(shù)患者(95%)是男孩；也有常染色體隱性遺傳方式及散在病例；涉及到眾多個基因。重癥聯(lián)合免疫缺陷一般是指那些在生命的早期就有致命性的疾病。臨床上常見的SCID有性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病和腺苷脫氨酶缺陷癥（ADA-SCID）。這些缺陷作為一個整體，可能在出生的第一年內(nèi)是致死性的，而所有形式的疾病都伴隨有嚴重的T細胞分化障礙。該病的發(fā)病率為1/75000個新生兒。由于患病嬰兒的早期死亡，有可能被低估。在近親結(jié)婚的地區(qū)，發(fā)病率較高。多見于新生兒、嬰幼兒。二、臨床表型乳突炎；中耳炎；結(jié)膜炎；腦膜炎；關(guān)節(jié)炎；不能生長發(fā)有；腹瀉；肺炎；全丙種球蛋白減少血癥；重癥聯(lián)合免疫缺陷：反復(fù)機會性感T細細胞減少癥；反復(fù)感奕導(dǎo)致發(fā)有遲後；B細胞減少癥；化膿性鼻炎。典型癥狀有以下幾種。1.慢性腹瀉由于機體免疫功能缺乏，使腸道易受細菌威脅而導(dǎo)致慢性腹瀉。會出現(xiàn)小便次數(shù)增加，大便稀，肚子疼痛，幼兒容易重度失水。2.肺部感染由于細菌感染，容易引起肺膿腫。其會出現(xiàn)膿性痰液或血痰、呼吸窘迫等癥狀。3.口腔感染患者口腔由于缺乏細胞免疫，容易生瘡，表現(xiàn)為大面積潰爛。4.其他癥狀皮膚黏膜感染及慢性消耗癥狀（1）皮膚黏膜感染：該病患者易受念球菌等霉菌感染，引起皮膚紅腫潰爛，消化道感染形成紅斑，皰疹等。（2）慢性消耗癥狀：由于長期的免疫缺失，使身體遭到反復(fù)感染，引起的面容憔悴，體力不支，生活能力低下等癥狀?；純簳a(chǎn)生貧血，且常為維生素B12和葉酸的大細胞貧血。5.并發(fā)癥淋巴組織腫瘤、生長發(fā)育遲緩及聽力減損。（1）淋巴組織腫瘤：由于機體產(chǎn)生各種炎癥，使淋巴結(jié)增生腫大。一般表現(xiàn)為頸部無痛性增大，會使患者出現(xiàn)經(jīng)常性的發(fā)熱，有時會出現(xiàn)皰疹。（2）生長發(fā)育遲緩：由于機體免疫功能不足，使身體各方面機能下降。會出現(xiàn)腸胃脆弱，器官發(fā)育緩慢，常表現(xiàn)為消瘦、面色憔悴。（3）聽力減損：耳部出現(xiàn)炎癥，較長時間無法治愈，使耳部神經(jīng)受損，聽力減弱甚至消失。三、檢查1.血常規(guī)評估淋巴細胞的數(shù)量和免疫蛋白的比例是否正常。2.淋巴亞群分析從減少細胞中，看減少T細胞所占的比例。3.淋巴細胞增殖實驗檢測淋巴細胞是否具備增殖能力。4.基因檢查涉及到X-性連鎖隱性遺傳的(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)公用受體γ鏈的基因突變，常染色體隱性遺傳的致病性基因有IL-7Rα、JAK3、PNP、RAG1、RAG2、ZAP-70、DNAPKcs、Coronin-1A等。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.血常規(guī)評估檢測淋巴細胞數(shù)量新生兒期絕對數(shù)＜3000/ul，或小于三歲兒童淋巴細胞＜1000/ul。2.淋巴亞群分析各細胞均減少，但是T細胞能看出明顯嚴重減少。3.淋巴細胞增殖實驗經(jīng)抗原刺激后T細胞無法增殖。4.有明確基因突變。四、治療重癥聯(lián)合免疫缺陷患者一般為1歲以內(nèi)的幼兒，若不及時發(fā)現(xiàn)，會導(dǎo)致死亡?；純撼霈F(xiàn)一系列異常情況時，需要及時就醫(yī)。在未進行造血干細胞移植的患者中，該疾病在嬰兒期都是致命的。如果移植在新生兒3個月前進行，成功率高達96%。在未來的兒十年內(nèi)，基因療法的應(yīng)用，這些疾病就可以被完全治愈。X、預(yù)防措施1.避免近親結(jié)婚。2.在有該病史的家庭中，孕育下一代時，進行遺傳咨詢。3.在胎兒時期可進行基因診斷，可判斷其是否為該病患者，進而做出下一步?jīng)Q定。

原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病01全世界有超過600萬人受到原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases,PID)影響，其中70%至90%仍未得到確診。目前已知超過430種不同類型的PID，可分為十大類疾病，原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病是其中一類。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一組以T細胞和B細胞缺陷為主，同時可伴有不同程度其他細胞缺陷，由多個不同的遺傳物質(zhì)改變所引起疾病。其中最為嚴重的類型稱為嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency,SCID)，臨床通常表現(xiàn)為出生后2～5個月內(nèi)出現(xiàn)生長發(fā)育停滯、持續(xù)性腹瀉、鵝口瘡、細菌感染、肺囊蟲肺炎、和播散性卡介苗感染等。CID總患病率為1/10萬～1/7.5萬，美國發(fā)病率為1/5.8萬。由于多數(shù)致病基因為常染色體隱性遺傳模式，中東地區(qū)近親結(jié)婚現(xiàn)象高發(fā)，因此發(fā)病率較高，約為1/1萬。目前亞洲人群和國內(nèi)尚缺乏大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病病因02CID由T細胞發(fā)育和(或)功能相關(guān)基因缺陷所致，由于B細胞的成熟依賴于T細胞的輔助，所以CID尤其是SCID患者B細胞即使數(shù)目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM產(chǎn)生低下或親和力降低或體液免疫記憶功能缺陷。SCID患者根據(jù)是否存在B淋巴細胞和NK細胞缺陷，目前發(fā)現(xiàn)的能引起SCID的突變基因主要有17個。其中X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病最常見，占所有SCID患者總數(shù)的50％左右，其次為ADA缺陷，約占SCID患者總數(shù)的20％，其他常染色體隱性遺傳SCID占40％左右。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病癥狀03感染癥狀CID患者均有不同程度的感染。典型SCID患兒出生時一般沒有特別表現(xiàn)，由于患兒存在細胞免疫異常，感染部位及病原多種多樣，包括反復(fù)肺炎，反復(fù)鵝口瘡，持續(xù)腹瀉，反復(fù)中耳炎，持續(xù)病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊蟲等條件致病菌感染也較常見。SCID患者多在2歲內(nèi)出現(xiàn)致死性感染，危及生命。一般CID感染頻率及嚴重度較SCID輕。疫苗病癥狀SCID免疫功能極度低下，可發(fā)生減毒活疫苗感染和播散。我國計劃免疫均需接種卡介苗，且接種往往在患者出現(xiàn)臨床癥狀前按計劃接種卡介苗，可能造成SCID患兒發(fā)生嚴重播散性卡介苗病，造成移植困難。減毒脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種后可發(fā)生小兒麻痹癥，且長期排毒，可能造成病毒變異而復(fù)毒，危害公共衛(wèi)生安全。SCID患兒接種減毒輪狀病毒疫苗也可發(fā)生嚴重腹瀉。發(fā)育癥狀CID顯著特征是生長發(fā)育落后或停滯。尤其SCID患者表現(xiàn)更突出。均與患兒反復(fù)感染、腹瀉和相應(yīng)基因缺陷有關(guān)。極少患兒于生后1歲才出現(xiàn)生長發(fā)育落后的報道。其它癥狀SCID患兒還可伴有皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大類似紅皮病表現(xiàn)，另一部分患兒可出現(xiàn)類似紅皮病、肝脾腫大、脂溢性皮炎、血細胞減少癥，硬化性膽管炎。部分CID也可有自身免疫性表現(xiàn)、血管炎、壞疽性膿皮病、炎癥、過敏、特殊面容、畸形及腫瘤等。CID患兒癥狀一般比SCID稍輕，存活時間較長。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病檢查04CID一般會通過血常規(guī)、免疫蛋白、基因測定等分析診斷。血常規(guī)檢測SCID患者淋巴細胞絕對計數(shù)可明顯降低，而其他CID患者淋巴細胞比例可無明顯差別，對診斷具有提示意義。淋巴細胞分類根據(jù)不同的基因突變可呈現(xiàn)不同的淋巴細胞表型分析，可以初步對CID患者的類型進行判斷。免疫球蛋白測定SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生時IgG可正常，3月齡后逐漸下降。需注意進行血清IgG水平評估時須除外丙種球蛋白輸注的影響。部分CID患兒免疫球蛋白水平可正常。免疫功能檢測通過分析特異性抗體反應(yīng)結(jié)果及T細胞增殖反應(yīng)是否存在異常，判斷患者的細胞/體液免疫功能，對診斷具有重要意義。T細胞受體檢測通過定量PCR的方法進行TREC檢測，可早期發(fā)現(xiàn)SCID患兒。該手段可用于新生兒篩查，敏感性高，可早期發(fā)現(xiàn)SCID。母源性細胞植入測定幾乎所有X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病均存在母源性淋巴細胞植入，因此，通過HLA分型、DNA多態(tài)性標(biāo)記檢測等方法，可以確定患者體內(nèi)是否存在母源性細胞植入，對診斷具有重要提示意義。基因分析表型明確的患者可采用Sanger測序，表型不明患者可采用高通量測序。鑒別：需要排除繼發(fā)性免疫缺陷病，尤其是繼發(fā)性免疫缺陷綜合征(AIDS)，和其它類似CID臨床表現(xiàn)的免疫缺陷病相鑒別。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病治療05對于SCID患者一旦確診，應(yīng)積極防治感染和并發(fā)癥。造血干細胞移植是有望根治本病的最有效治療方法。另外，基因新療法也已經(jīng)進入臨床試驗階段。對癥治療SCID為兒科急診，一旦確診，應(yīng)迅速完成對患兒的評估，包括詳細病史、生長發(fā)育狀況、感染情況等。同時患者宜嚴格保護性隔離、限制不必要外出，防止交叉感染，積極支持治療，1月齡以上宜以復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲，發(fā)生感染時，需注意SCID患者感染往往嚴重、遷延、難治，宜早期經(jīng)驗性強有力聯(lián)合殺菌劑清除感染。另外，特別注意真菌、結(jié)核、EBV、CMV、卡氏肺囊蟲、原蟲的篩查和治療。禁止接種一切減毒活疫苗，輸注血液制品應(yīng)經(jīng)過輻照清除具有增殖能力的細胞。盡量延長患者壽命，保護臟器功能，盡可能為移植準(zhǔn)備。替代治療積極規(guī)律靜注人免疫球蛋白（IVIG）替代治療。注意免疫球蛋白代謝個體差異較大，宜根據(jù)患者輸注前的谷濃度調(diào)整免疫球蛋白替代劑量及間隔時間。干細胞移植異基因造血干細胞移植是目前可根治各型SCID的唯一方法，已廣泛應(yīng)用于臨床，目的在于實現(xiàn)T、B、NK細胞免疫功能的長期重建。移植的預(yù)后可能受多種因素的影響。研究顯示B+SCID患者移植后具有更好的免疫重建質(zhì)量，存活率高于B-患者。基因治療目前SCID的基因治療主要針對IL2RG缺乏(X1-SCID)的患者，并已取得了一定成效。盡管該領(lǐng)域仍然存在未解決的問題和許多挑戰(zhàn)，但是基因編輯在原發(fā)性免疫缺陷病根治中具有巨大的潛力毋庸置疑。相關(guān)藥物人免疫球蛋白部分診療機構(gòu)06重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院趙曉東?主任醫(yī)師、教授擅長：小兒免疫缺陷、風(fēng)濕性疾病、過敏性疾病和腎炎、腎病診治?！境鲈\科室】腎病免疫科【出診時間】周一上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川?主任醫(yī)師、教授擅長領(lǐng)域：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治。【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周三上午周五下午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風(fēng)濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復(fù)感染、反復(fù)發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等?！境鲈\科室】風(fēng)濕免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）?深圳市兒童醫(yī)院楊軍副主任醫(yī)師擅長領(lǐng)域：擅長兒童腎臟及免疫系統(tǒng)疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,急性腎炎,狼瘡性腎炎,小兒腎病綜合癥等.【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周一周二下午周三上午周五周日全天（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）相關(guān)組織PID加油寶貝關(guān)愛中心簡介PID加油寶貝關(guān)愛中心成立于2017年2月8日，由熱心公益事業(yè)的患者及家屬組成。網(wǎng)址：http://www.chinapid.org.cn日常1.嚴格遵循醫(yī)囑用藥，不可以擅自停藥或自行調(diào)整藥量，也不能擅自加用其他藥物或保健品。一旦發(fā)生不適反應(yīng)，要及時就醫(yī)，按醫(yī)生調(diào)整劑量或改變的方案治療。2.避免接種麻疹、風(fēng)疹、水痘等減毒活疫苗或菌苗，以防發(fā)生嚴重感染。3.要注意室內(nèi)清潔，定期消毒，保持皮膚清潔、干燥，勤洗手、洗澡和更換衣物，養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣。4.患者可以適當(dāng)?shù)倪M行體育鍛煉，有助于增強體質(zhì)，提高機體的抗病能力，但要注意勞逸結(jié)合，避免做劇烈運動。5.進行針對新生兒篩查的可以改變疾病狀況，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

X-SCID為一種由IL2RG基因變異致外周血T細胞和NK細胞缺失，雖有B細胞但功能障礙的疾病。絕大部分病例免疫學(xué)表型為T-B+NK-。X-SCID是PID中最嚴重的類型，病死率極高。 1.臨床表現(xiàn)：本病以反復(fù)嚴重多病原感染和生長落后為主要表現(xiàn)，可有母系男性早期死亡家族史。患兒通常在3~6月齡出現(xiàn)嚴重感染，但也可新生兒期發(fā)病。表現(xiàn)為與抗菌藥物無關(guān)的口腔念珠菌病，持續(xù)性腹瀉，呼吸道各種細菌、病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒、巨細胞病毒等）、卡氏肺囊蟲、真菌、卡介苗與結(jié)核、寄生蟲等廣泛病原和機會感染。感染部位以呼吸道為主，但其他組織部位甚至全身型感染也常見。如果不進行造血干細胞移植，X-SCID患兒通常在生后2歲內(nèi)死亡。患兒由于長期感染、腹瀉等，大多有明顯生長落后。部分非典型X-SCID患兒起病偏晚，臨床表現(xiàn)相對較輕，具有相當(dāng)數(shù)量的T淋巴細胞，可能與IL2RG基因輕型錯義變異有關(guān)。另外部分患兒由于母體細胞植入，可發(fā)生植物抗宿主病表現(xiàn)，如皮疹、腹瀉等。 2.實驗室檢查與診斷：絕大部分患兒外周血淋巴細胞絕對計數(shù)

2017年，我門診上遇到一個非常罕見的嬰兒腹瀉病例，今天分享給大家。1.那天上午，我門診來了一個患兒家長，好像是孩子的奶奶，她拿著厚厚的病歷資料前來咨詢病情。孩子還在當(dāng)?shù)厥和t(yī)院ICU，因為病情危重暫時過不來。這個老太太好不容易得了一個大胖孫子奇奇，一家人視作掌上明珠。但是好景不長，厄運開始降臨了。就在奇奇出生13天的時候無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，排黃色稀水樣便，每天7-8次，量中等。家人就帶他到村衛(wèi)生室，醫(yī)生開了些蒙脫石散和益生菌吃，效果不佳。在奇奇出生26天的時候無明顯誘因大便帶少量血絲，1 ~ 2次/d。家人又帶他到了村衛(wèi)生室，醫(yī)生開了頭孢吃了一個禮拜，沒有什么效果。奇奇出生40天時候，出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度為39.0℃，予以口服布洛芬后體溫能降至正常，但易反復(fù)。家人急壞了，就帶著他去了縣人民醫(yī)院兒科就診，兒科醫(yī)生診斷為“出血性腸炎”，把奇奇收入院，予以頭孢、磺芐西林等抗生素抗感染，炎琥寧抗病毒，酚磺乙胺、維生素K1止血，補液等對癥治療，住院治療了4天癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。奇奇還是不斷的發(fā)熱，大便還是粘液血便，一家人快要急瘋了，帶著奇奇去了省兒童醫(yī)院消化科。兒科醫(yī)生詢問了孩子的病史，發(fā)現(xiàn)除了奇奇出生后8天因"臍部炎癥反應(yīng)"住院治療3 天外，其他出生史、生長發(fā)育史、家族史均無特殊情況。門診醫(yī)生幫奇奇做了入院體格檢查：孩子神志是清楚的，精神欠佳，無皮疹、皮下出血、皮下結(jié)節(jié)、瘢痕，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，頸軟，心肺檢查無異常，腹平坦，腹部柔軟，腹部無包塊，肝臟未觸及，脾臟未觸及，腸鳴音活躍，肛周無病變。入院初步診斷“慢性腹瀉”，于是完善檢查，尋找病因。2.我打開孩子厚厚的化驗單一張一張看了起來。血常規(guī)白細胞計數(shù)：12.13×10^9/L(參考值4.0-10.0×10^9/L)，淋巴細胞計數(shù)：0.89×10^9/L（參考值4.0-8.4×10^9/L)大便常規(guī)白細胞2 ~ 4/HP，隱血試驗陽性。肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高:116.30 IU/L（參考值：7 ~ 40.0 IU/L）谷草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶高：125.90 IU/L（參考范圍13.0 ~ 35.0 IU/L）其他檢查血電解質(zhì)、腎功能、心肌酶、凝血功能在正常范圍，風(fēng)濕全套、結(jié)核抗體檢查陰性。TORCH優(yōu)生優(yōu)育五項檢測正常，血EB病毒、巨細胞病毒均在正常范圍。大便細菌培養(yǎng)、血培養(yǎng)普通及高滲培養(yǎng)陰性免疫功能體液免疫：免疫球蛋白IgG2.61g/L（3.20 ~ 7.20 g/L）、IgM0.08g/L（0.23 ~ 0.91 g/L）、IgA0.07g/L（1.60 ~ 2.20 g/L）細胞免疫：總T淋巴細胞為1.19%（64% ~ 73%）、輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細胞為0.16%（29% ~ 36%）、抑制性/細胞毒性T淋巴細胞為0.99%（24% ~ 34%）、CD4/CD8比值為0.17（1.60 ~ 2.20）、B淋巴細胞6.15%（14% ~ 21%）我看這孩子血常規(guī)淋巴細胞低，免疫功能細胞免疫和體液免疫都低，可能存在聯(lián)合免疫缺陷的可能，這種免疫缺陷容易引起極早發(fā)型炎癥性腸病。3.什么是極早發(fā)型炎癥性腸病極早發(fā)型炎癥性腸病見于6歲以下兒童，尤其是嬰幼兒。加拿大多倫多大學(xué)sickkids兒童醫(yī)院Muise教授首先命名該病。這個病存在于特定基因缺陷的患兒中，出生后很快出現(xiàn)口腔潰瘍、腹瀉、發(fā)熱，部分還伴有肛周膿腫等，且極易發(fā)展為敗血癥，甚至導(dǎo)致死亡。更不幸的是，由于這類疾病伴有較強家族史，患兒的同胞兄長、姐姐可能已因類似疾病去世，對于一個家庭而言，更是雪上加霜。一般來說，通過腸鏡檢查，會發(fā)現(xiàn)這部分患兒腸道有多發(fā)潰瘍，極早發(fā)型炎癥性腸病患兒發(fā)病年齡早、具有較強家族史，多由單基因缺陷所致，與兒童及青少年炎癥性腸病的發(fā)病機制不同，而且患兒的消化道及全身癥狀更重，具有較高的病死率。我們醫(yī)院診治這個病在國內(nèi)甚至國際上都非常出名。部分患兒通過造血干細胞移植治愈。奇奇在外地ICU住院，來不了上海，我和他們醫(yī)生聯(lián)系了一下，做了腸鏡檢查。發(fā)現(xiàn)奇奇的橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜充血、水腫、點狀糜爛出血，乙狀結(jié)腸及直腸多發(fā)大小約0.5 ~ 1.0 cm潰瘍，周邊充血水腫。4.我建議奇奇家長再給孩子做一個基因檢測，明確一下病因。奇奇家長很為難，因為他們來自農(nóng)村，看病已經(jīng)花了好多錢了，現(xiàn)在測基因又需要一筆費用，一下子拿不出來。我當(dāng)時還有一點科研經(jīng)費，就對奇奇家長說，要不血樣郵寄過來，我們出錢幫奇奇免費測一下基因，奇奇家長同意了。很快孩子和父母的血樣郵寄到上海。我叮囑基因檢測的老師一定要抓緊時間，因為一般需要3個月才能出結(jié)果，孩子疾病根本等不起。2周后測序分析發(fā)現(xiàn)了問題。奇奇的病是白細胞介素2 受體γ（IL2RG）基因突變引起的。媽媽是攜帶者，爸爸是正常的。IL2RG位于性染色體，多個數(shù)據(jù)庫已報道與嚴重的聯(lián)合免疫缺陷相關(guān)。男性染色體是XY，女性染色體XX。家系驗證分析結(jié)果顯示，在母親的兩條XX性染色體上有一條X染色染上的IL2RG基因突了，這個有IL1RG基因突變的壞染色體遺傳給了兒子奇奇，然后奇奇有上述臨床表現(xiàn)，該變異為致病性變異。奇奇爸媽結(jié)婚有25%概率生個有病的兒子，25%的概率生個攜帶致病基因但不發(fā)病的女兒，25%的概率生個正常的女兒，25%的概率生個正常的兒子。這樣的媽媽以后再懷孕，可以通過抽羊水測孩子脫落的上皮細胞或者抽孩子臍帶血可以檢測到孩子是否有問題。奇奇目前診斷為1.嬰兒極早發(fā)型炎癥性腸??；2.重癥聯(lián)合免疫缺陷（IL2RG基因突變）。目前造血干細胞移植可以治療這個病。這個病例太罕見了，我們科室在2019年《中華炎癥性腸病雜志》首次報道該病，這是后話。我趕緊打電話奇奇所在醫(yī)院的主治醫(yī)師，告訴他基因檢測結(jié)果。那里的兒科醫(yī)生說，奇奇仍有腹瀉、反復(fù)發(fā)熱，后來出現(xiàn)了膿毒癥，多臟器功能衰竭，家屬放棄治療出院了，出院1周后死亡了。我愣在那里，心里非常的難過。參考文獻：1.L2RG基因突變致嬰兒類炎癥性腸病結(jié)腸炎一例報道并文獻復(fù)習(xí),中華炎性腸病雜志, 2019,3(2): 149-153.2. X－連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病一家系突變分析及產(chǎn)前診斷研究，中華兒科雜志，2012,50(11): 851-854

原發(fā)性免疫缺陷PID患兒容易發(fā)生各種病原微生物的感染，而且一旦感染病情往往較嚴重，甚至可以致死。美國免疫實施咨詢委員會和許多國際組織均建議PID應(yīng)根據(jù)情況接種疫苗。 PID的預(yù)防接種 PID患者原則上可接種滅活疫苗，與免疫功能正常者通常具有相同的安全性；然而，PID患者的免疫保護的強度和持久性會降低。PID患兒是否可接種活疫苗，需根據(jù)不同的PID種類決定。 聯(lián)合免疫缺陷（CID） CID是指T細胞和B細胞功能聯(lián)合缺陷引起的PID。CID細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和產(chǎn)生抗體均有嚴重缺陷。根據(jù)病情輕重分為重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）和臨床癥狀輕于SCID的CID兩大類。 接種建議　可以接種： CID患兒可接種任何滅活疫苗。禁忌接種： CID患兒禁忌接種各類減毒活疫苗， 如卡介苗（BCG）、 脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗（OPV）、 麻疹疫苗、 風(fēng)疹疫苗、 腮腺炎疫苗、 水痘疫苗等。SCID患兒恢復(fù)免疫接種應(yīng)在干細胞移植治療成功， 并已停止對移植物抗宿主病治療1年后。

原發(fā)性免疫缺陷病是一種遺傳性疾病。到目前為止已經(jīng)明確的原發(fā)性免疫缺陷病種類已達到150多種，并且還在以每年發(fā)現(xiàn)1到2種新的原發(fā)性免疫缺陷病的速度發(fā)展。一般多在嬰兒期和兒童期發(fā)病，但是有些類型的原發(fā)性免疫缺陷病可在較晚的年齡甚至成人發(fā)病，大約40%的病例發(fā)病于1歲以內(nèi)，40%發(fā)病于5歲以內(nèi)，15%發(fā)病于16歲以內(nèi)，僅5%發(fā)病于成人期。孩子出現(xiàn)什么表現(xiàn)時，家長要懷疑原發(fā)性免疫缺陷病并及時求醫(yī)？美國Jeffrey Modell基金會提出了原發(fā)性免疫缺陷病的預(yù)警癥狀。其一是孩子的病史，一年中有8次以上中耳炎，或2次以上嚴重鼻竇炎，或2次以上肺炎，或在非常見部位發(fā)生深部感染2次以上，或反復(fù)發(fā)生深部皮膚或臟器感染，或需用靜脈注射抗生素才能清除感染，或由非常見或條件性致病菌感染，或家庭有原發(fā)性免疫缺陷病病史的孩子；其二是孩子的癥狀，孩子出現(xiàn)生長發(fā)育停滯，缺乏淋巴結(jié)和扁桃體，見有皮膚病變?nèi)缑氀軘U張，出血點等，發(fā)生皮膚真菌感染，紅斑性狼瘡樣皮疹，出現(xiàn)共濟失調(diào)（這是家長最易發(fā)現(xiàn)的跡象，如孩子走路不協(xié)調(diào)，寫字不穩(wěn)），一歲以后還出現(xiàn)鵝口瘡和口腔潰瘍。對以上兩類孩子則需要懷疑可能患有原發(fā)性免疫缺陷病。一旦家長懷疑孩子患有原發(fā)性免疫缺陷病，應(yīng)及時攜帶孩子到醫(yī)院免疫病?？凭驮\。醫(yī)生有可能選擇檢測幾項免疫學(xué)指標(biāo)，如血清免疫球蛋白水平、血清IgG亞類水平、血清補體水平、T細胞亞群、B細胞數(shù)量、NK 細胞數(shù)量、吞噬細胞功能、細胞表面分子、拍胸片檢查有無胸腺等。必要時可檢測細胞因子，甚至還可以采取基因檢測，明確疾病基因定位。確診后，就可開始作相應(yīng)治療，家長應(yīng)耐心配合醫(yī)生，共同幫助患兒與疾病作抗?fàn)帯?/p>