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2024年11月06日
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李建輝主任醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 目前，中國不孕不育患者已超4000萬，成為一個不容忽視的問題，這一問題可占育齡夫婦的15%。其中，男性因素約占50%，大多數(shù)患者無法獲得明確的病因診斷。在這些患者之中，約有30%的患者由遺傳學(xué)因素導(dǎo)致。如果這部分患者沒有通過遺傳學(xué)檢查明確診斷，可能會繼續(xù)嘗試性用藥或手術(shù)治療，從而延誤病情、浪費醫(yī)療費用。精子生成相關(guān)的基因缺失、突變或表達(dá)異常，都可能導(dǎo)致精子生成障礙，形成少精子癥、弱精子癥或無精子癥，最終導(dǎo)致男性不育。精子的發(fā)生是一個受到精細(xì)調(diào)節(jié)的眾多基因共同參與的復(fù)雜而有序的過程。男性不育癥患者是否需要做基因檢測，應(yīng)該做哪些基因檢測呢？一．什么是基因檢測？基因，它們是人體內(nèi)那些神奇的密碼，掌控著我們的身高體重、皮膚顏色，甚至影響我們的美麗與丑陋。當(dāng)這些基因發(fā)生致病的變異時，它們就像電腦程序中的bug，可能導(dǎo)致各種遺傳性疾病，例如：輸精管缺如、畸形精子癥、少弱精等。這些疾病就像人生的絆腳石，阻礙著我們追求當(dāng)爸爸步伐。而當(dāng)這些基因發(fā)生變化影響到生育功能時，就像種子無法在貧瘠的土地中生長一樣，會導(dǎo)致不孕不育。基因檢測就像使用翻譯軟件的翻譯官，它能幫助我們識別出基因中的變異，為醫(yī)生提供治療疾病的線索和參考。通過基因檢測，我們可以更好地了解自己的身體，預(yù)防和治療一些遺傳性疾病，從而讓我們的生活更加健康、美好?；驒z測就像為我們打開了一扇通向未來的門，讓我們能夠更好地掌控自己的生命。二．什么是“生育基因檢測”？打個比方，把人體發(fā)育比喻成“蓋樓房”，基因則是一本藍(lán)圖，而蛋白質(zhì)、糖、微量元素等等則是磚瓦、水泥、鋼筋?；虺霈F(xiàn)變異，是藍(lán)圖出現(xiàn)錯誤，屬于“先天”問題。而“施工過程”出現(xiàn)的問題則屬于后天問題。不孕不育可以是“藍(lán)圖”問題，也可以是“施工”問題。例如，遺傳物質(zhì)產(chǎn)生改變，屬于先天問題；而抽煙、喝酒、接觸污染等環(huán)境問題屬于后天問題。對于后天問題，相對來說容易改善；而對于先天問題，目前較難改善，大多只能通過輔助生殖技術(shù)完成生育。不孕不育已證明和特定的基因有關(guān)系，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過100個基因和男性不育相關(guān)。基因檢測可以檢查與生育功能有關(guān)的基因是否發(fā)生了“突變”。三．男性不育為什么要做基因檢測呢？從本質(zhì)上講，基因變異導(dǎo)致的不孕不育也是一種遺傳病，致使患者生育功能受損，不能自然生育后代。近些年，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家對這些基因變異的理解越來越深入，發(fā)現(xiàn)遺傳變異是造成不孕不育非常重要的病因之一。據(jù)統(tǒng)計，男性不育中遺傳因素占比高達(dá)30-35%。通過基因檢測能夠明確是否存在已知致病基因變異，其中部分已知致病基因變異已有較好的臨床預(yù)后手段，這對于后續(xù)的治療尤為重要。四．測了有什么用？1、明確發(fā)病原因，減少嘗試性治療：很多患者經(jīng)過1年、2年，甚至長達(dá)10多年的治療，還是不能生育。非常希望搞清楚導(dǎo)致自身不育的原因到底是什么。通過基因檢測，明確是否是遺傳的原因，從而選擇合適的治療方案，減少嘗試性治療和過度治療。2、評估藥物治療是否有效果：如：畸形精子在、弱精子癥患者，通過基因檢測，評估是否是基因突變造成的，如果是，臨床再評估是否繼續(xù)藥物治療及后續(xù)輔助生殖方案。3、顯微手術(shù)取精前，預(yù)判是否能夠取到精子：《男性生殖相關(guān)基因檢測專家共識》指出，推薦對NOA（非梗阻性無精子癥）患者在手術(shù)取精前，使用NGS（高通量測序技術(shù)）對無精子癥相關(guān)致病基因進(jìn)行檢測。如：Tex11基因變異導(dǎo)致的無精子癥，臨床上通過手術(shù)獲得精子的成功率較低，及時告知患者風(fēng)險，減少患者的手術(shù)傷害及經(jīng)濟(jì)損失。4、遺傳阻斷，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育：部分遺傳原因致病的不育患者，有可能將致病基因傳遞給下一代，導(dǎo)致下一代不育，甚至有罹患其他的疾病風(fēng)險，這類患者需重視遺傳咨詢。如：CFTR基因變異導(dǎo)致的輸精管缺如患者，若配偶同樣攜帶CFTR致病變異，后代有不育的風(fēng)險，甚至有囊性纖維化的風(fēng)險，嚴(yán)重的會影響生命。5、輔助判斷輔助生殖技術(shù)治療預(yù)后如：基因突變也會導(dǎo)致精子的畸形，有頭部畸形、尾部畸形等，相關(guān)文獻(xiàn)報道，不同基因?qū)е碌幕尉影Y，輔助生殖技術(shù)治療預(yù)后不一樣。如：DNAH1基因突變導(dǎo)致的畸形精子癥患者，治療預(yù)后結(jié)局良好；DNAH17基因突變的患者治療預(yù)后結(jié)局不好。6、風(fēng)險提示，其他身體健康疾病管理：男性不育相關(guān)基因，除了導(dǎo)致不育之外，還有可能伴有其他的系統(tǒng)異常，明確診斷是否基因突變導(dǎo)致的，有利于自身健康管理。如PKD1基因變異，除導(dǎo)致男性少精子癥、無精子癥之外，還與多囊腎發(fā)生相關(guān)。五．對于男性因素不育的男性，建議進(jìn)行哪些基因檢查？對于無精子癥、嚴(yán)重少精子癥或者特殊精液狀態(tài)的患者，我們通常會要求患者進(jìn)行詳細(xì)的基因檢測分析?；颊呗牭健盎驒z測”四個字之后的第一反應(yīng)就是——陳醫(yī)生，這個染色體我們做過的！染色體三個字，基因檢測四個字，為什么非要混為一談?。∥覀円恢睍嬲]患者及其家屬，請不要用你對疾病的認(rèn)知，來衡量醫(yī)生對疾病的專業(yè)度！還有患者會說，基因檢測，不就是做過“Y染色體微缺失”嘛，我們都做過的！遺傳學(xué)評估里面，包括了：染色體核型分析、Y染色體微缺失等常規(guī)檢查以及基因突變檢測等特殊檢查。01核型（也稱為染色體分析）該測試檢查染色體的數(shù)量和``設(shè)置''，并可以檢測一個人是否缺失或擁有整個染色體的額外副本，或很大一部分遺傳密碼。02Y染色體微缺失測試Y染色體長臂上存在控制精子發(fā)生的基因，稱為無精子因子(azoospermiafactor，AZF)；1996年Vogot等將AZF分為AZFa、AZFb、AZFc3個區(qū)域，1999年Kent等認(rèn)為在AZFb區(qū)與c區(qū)之間還存在AZFd區(qū)。AZF的缺失或突變可能導(dǎo)致精子發(fā)生障礙，引起少精子癥或無精子癥。Y染色體微缺失目前主要是指AZF缺失，研究認(rèn)為，在無精子癥和少精子癥的患者中，AZF缺失者約占3%～29%，發(fā)生率僅次于Klinefelter綜合征，是居于第2位的遺傳因素。目前，Y染色體微缺失的常用檢測方法包括實時熒光定量PCR法、多重PCR-電泳法等。03基因突變檢測目前已知CFTR基因突變可引起囊性纖維化(CF；OMIM219700)和先天性雙側(cè)輸精管缺如(CBAVD；OMIM277180)。此外研究還發(fā)現(xiàn)它與慢性胰腺炎、睪丸生精功能障礙、精子受精功能障礙、女性生殖能力等多種疾病相關(guān)，甚至與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)存在CFTR基因突變的CBAVD患者ART時有更高的流產(chǎn)、死胎風(fēng)險。因此，有必要針對上述患者進(jìn)行特定基因突變篩查和遺傳咨詢，指導(dǎo)臨床治療。基因測試的結(jié)果可以幫助您的生育專家了解在睪丸中找到精子的可能性?；蚣膊？频尼t(yī)療保健提供者還可以向人們提供他們的基因檢測結(jié)果，并建議他們是否可能將遺傳異常傳給未來的孩子。六．測哪些基因？對哪些基因進(jìn)行檢測，需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)來判斷。臨床表現(xiàn)可大致分為性發(fā)育異常（如睪丸體積偏小、男性化不足等）、無精子癥、少/弱/畸形精子癥三類，每一類中均可進(jìn)一步細(xì)分。需要根據(jù)不同的表型類別，初步判斷臨床表現(xiàn)和哪些基因相關(guān)，從而選擇這些基因進(jìn)行測序。1.生精障礙65型根據(jù)ACMG指南,DNHD1:NM_144666.3:c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)為致病ACMG證據(jù)：PM2_Supporting,PVS1,PM3PM2_Supporting:gnomAD數(shù)據(jù)庫中正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異（或隱性遺傳病中極低頻位點）。PVS1:當(dāng)一個疾病的致病機制為功能喪失（LOF）時，檢出變異為無功能變異（無義突變、移碼突變、經(jīng)典±1或2的剪接突變、起始密碼子變異、單個或多個外顯子缺失）。PM3:在隱性遺傳病中，在反式位置上檢測到致病或疑似致病變異。?DNHD1基因與生精障礙65型（OMIM:619712）疾病相關(guān)，為常染色體隱性遺傳（AR），理論上1對常染色體上的等位基因發(fā)生致病變異可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。?本次檢測出DNHD1基因的變異，變異位點為c.522_525delGCAG(p.Arg174Serfs3)，為移碼變異。該變異最高人群頻率0.000032。該變異在ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄為致病變異，星級1星。據(jù)文獻(xiàn)報道，該變異在1例弱精癥患者中檢出復(fù)合雜合攜帶。依據(jù)ACMG標(biāo)準(zhǔn)，判定該變異的致病性為致病。具體情況請結(jié)合臨床相關(guān)資料綜合判斷。(PMID:34932939)生精障礙65型(Spermatogenicfailure65)：生精障礙65型是由無精子癥引起的男性不育癥。進(jìn)行性精子活力嚴(yán)重降低或缺失，患者表現(xiàn)出鞭毛的多種形態(tài)學(xué)異常，包括盤繞、口徑不規(guī)則、短而無鞭毛、鞭毛中段的異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，精子濃度降低，進(jìn)行性運動減少或缺乏，鞭毛的多種形態(tài)異常，卷曲鞭毛，不規(guī)則口徑鞭毛，短鞭毛，無鞭毛，畸形中段腫脹2.精子形成障礙39型精子形成障礙39型(Spermatogenicfailure39)：精子形成障礙39型是由于鞭毛（MMAF）的多種形態(tài)學(xué)異常而導(dǎo)致不育。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，少精癥，男性不育，精子活力降低，精子鞭毛缺失，精子鞭毛短，精子鞭毛卷曲，錐形精子頭。3.腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)(Leukodystrophyandacquiredmicrocephalywithorwithoutdystonia)：腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和獲得性小頭畸形伴或不伴張力失調(diào)是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征為極重度精神發(fā)育遲緩、肌張力失調(diào)、出生后的小頭畸形和與腦白質(zhì)營養(yǎng)不良一致的白質(zhì)異常。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，小頭畸形，眼球震顫，癲癇發(fā)作，全面發(fā)育遲緩，全身性肌張力減低，肌張力障礙，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，嬰兒期發(fā)病，出生后小頭畸形，彌漫性腦白質(zhì)異常，重度智力殘疾，嚴(yán)重的全腦發(fā)育遲緩4.精子形成障礙66型精子形成障礙66型(Spermatogenicfailure66)：精子形成障礙66型的特征是男性不育，因為所有精子都是圓頭的（球形精子）且頂體缺失。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，男性不育，青年發(fā)病，圓頭精子癥。5.Werner綜合征Werner綜合征(Wernersyndrome)：Werner綜合征，又稱成人早衰癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。平均發(fā)病時間是24歲，最早發(fā)病為6歲，死亡年齡中位數(shù)為47-48歲，平均死亡年齡54歲。主要的幾個臨床癥狀:毛發(fā)脫落、白內(nèi)障、萎縮或緊繃的皮膚、須發(fā)早白、軟組織鈣化、銳利的面部特征、聲音異常高亢、身材矮小、生育能力低下。目前無治愈方法，主要是針對并發(fā)癥做治療。最近有證據(jù)表明，SB203580可能對治療有所幫助。在美國發(fā)病約為1:200,000，在日本較高，為1:40,000-1:20,000。臨床表現(xiàn)：常染色體隱性遺傳，性腺功能減退癥，凸鼻嵴，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜變性，糖尿病，骨質(zhì)疏松，毛發(fā)異常，骨肉瘤，腦膜瘤，身材矮小，早發(fā)性動脈粥樣硬化，早衰面容，皮下鈣化，硬皮病。6.原發(fā)性纖毛運動障礙37型和精子生成障礙18型原發(fā)性纖毛運動障礙是由纖毛結(jié)構(gòu)缺陷導(dǎo)致的一種疾病，屬常染色體隱性遺傳病?？蓪?dǎo)致患者慢性支氣管炎、支氣管擴張、哮喘、慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性中耳炎等。女性患者輸卵管纖毛結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為生育力下降。男性精子尾部的鞭毛是一種特殊的纖毛，當(dāng)其結(jié)構(gòu)異常時，精子運動功能障礙，造成男性不育。部分患者由于胚胎期纖毛結(jié)構(gòu)異常，缺乏正常的纖毛擺動，可出現(xiàn)左右身體不對稱和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，形成kartagener綜合征。DNAH1基因變異引起的SPGF被稱為18型SPGF。男性患者的精子鞭毛通常發(fā)生形態(tài)學(xué)異常，可能出現(xiàn)精子尾部缺失、過短、彎曲盤繞或?qū)挾炔痪鶆?，?dǎo)致精子運動能力完全喪失或大幅下降，臨床上表現(xiàn)為少弱畸形精子癥，造成男性不育。DNAH1基因變異是MMAF最常見的遺傳因素，可解釋29%~57%的患者。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，DNAH1基因突變的患者通過卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（Intracytoplasmicsperminjection,ICSI）輔助生殖預(yù)后良好。2024年09月11日346
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趙世彬副主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科 那么什么樣的蛋蛋我們辣條法可以找到鏡子，什么樣的蛋蛋我們辣條法不太容易找到鏡子，今天給大家舉一個簡單的例子啊，我簡單的做做了一個小模型，打比方說這根管子就是我們蛋蛋里面的，叫做取細(xì)金管啊，打開蛋蛋之后，呃，都會有好處費，如果你的區(qū)域一管就是這么粗的，軍醫(yī)的死亡，那么它顱骨里邊有小口癥，那它是會順著這個區(qū)肌經(jīng)管這樣流出來啊，然后輸?shù)角?xì)精管，這會流到附睪啊，附睪頭部，附睪尾輸精管這樣排出來啊這種的呢，發(fā)小發(fā)燒精子呢就比較容易找到，那么還有一種的呢，就是這這是也是一個曲體的結(jié)，大家看這個部位是正常塑形的，這個地方呢，可能就塌陷啊，哎，那么這兒有一條小蝌蚪啊，這也是正常的，那這個地方呢也塌陷了，這兒有一個小蝌蚪，這個地方呢也塌陷了，小蝌蚪呢，它就可能被禁錮在這個地方了，它就不能排好的去通過這個水晶管道去這個。 啊把副高度頭高尾，然后然后這樣水一把這樣排出來，那么這種情況下就不太適合去用拉條法去抓小蝌豆，那么您到底是屬于哪一種方法呢？怎么去判斷呢？那么歡迎進(jìn)到我的直播間，我們來進(jìn)行給大家解答。2024年09月10日89
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 有很多男人在經(jīng)歷一番云雨后，取下套套會細(xì)心看看自己的精液，當(dāng)發(fā)現(xiàn)自己的精液量明顯減少時，會產(chǎn)生這樣的焦慮—怎么這次又少了，曾經(jīng)的自己可是戰(zhàn)果累累的！曾經(jīng)的雄風(fēng)哪去了？是不是身體有什么疾病了？那么精液為什么會變少？一．怎么判斷自己的精液量是否處于正常范圍？?要看數(shù)據(jù)！正常男性一次射精量為2~6毫升，平均3.5毫升。?一般來說，當(dāng)一份精液少于1.5毫升，就屬于少精液癥了。?首先，如果懷疑自己精液過少，你和妻子憑雙方的感覺來認(rèn)定精液多少是不準(zhǔn)確的，正確測量方法是，戴避孕套同房后，取得精液做檢查測量才較準(zhǔn)確。最好去醫(yī)院做個檢查，畢竟肉眼判斷不咋靠譜；?二．精液量為何過少？主要原因是：?1.射精管區(qū)域梗阻：包括射精管的閉鎖或狹窄，多見于射精管囊腫、射精管炎性梗阻、射精管先天性閉鎖等。動力性梗阻，見于糖尿病、盆腔器官手術(shù)創(chuàng)傷或藥物影響。?2.前列腺精囊腺功能障礙、缺如、切除術(shù)后或萎縮：精囊的分泌物占精液量的60%左右，因此前列腺精囊腺缺如、萎縮或切除術(shù)后及精囊腺前列腺發(fā)育不良的患者精液量多不足1ml。?3.雄激素減少：下丘腦、垂體、睪丸病變造成促性腺激素降低或雄激素減少，引起附睪、前列腺、精囊腺發(fā)育不良或精液分泌不足。另外，甲狀腺功能低下等內(nèi)分泌功能紊亂疾病亦可能導(dǎo)致精液量少。?4.尿道憩室或狹窄：尿道內(nèi)有憩室或尿道狹窄會使精液在排出時部分潴留于憩室內(nèi)而不能全部排出或被阻于狹窄區(qū)之上而不能全部排出，出現(xiàn)精液量少。?5.泌尿生殖系感染：各類細(xì)菌、病毒、支原體、寄生蟲、結(jié)核菌等均可引起泌尿生殖道急、慢性炎癥，造成附屬性腺功能損害，精液輸出管道梗阻，或者前列腺、精囊的分泌和排泄減少從而導(dǎo)致精液量減少。?6.采樣誤差：包括特殊的取精方式如性交體外排精、戴安全套性交取精等；取精時容器不標(biāo)準(zhǔn)（一般應(yīng)該采用具有刻度線的標(biāo)準(zhǔn)取精杯）；精液標(biāo)本部分遺失等。由于套套規(guī)格有差別，有時候精液還會黏在壁上，所以單單肉眼觀察可能會有誤差，如果只是少了一些，和之前觀察到的差距不大，一般沒有什么問題。7.禁欲時間不足：包括平時性生活過于頻繁、檢查時未按照禁欲時間要求。一個生精周期為3個月，當(dāng)性生活過于頻繁時，就會導(dǎo)致精子的生成速度趕不上消耗的速度，射精量隨之減少。盡量避免短時間內(nèi)把自己身體掏空，這是非常傷身體的行為，頻繁射精還可能引發(fā)前列腺炎等一系列男科疾病。如果是這種情況大可不必?fù)?dān)心，一旦延長排精間隔時間，就會不治而愈。?8.性刺激不足：采精室環(huán)境簡陋，造成患者精神緊張，手淫性刺激不足、未達(dá)到充分的高潮、境遇性勃起功能障礙所致勃起不堅不持久，射精不充分。?9.逆行射精：①逆行射精的先天因素：主要包括先天性膀胱頸關(guān)閉不全、先天性脊柱裂及先天性尿道瓣膜、膀胱憩室、膀胱頸攣縮等，這些先天性疾病都可能使膀胱頸關(guān)閉不全或尿道膜部阻力增加，以致在性生活時誘發(fā)逆行射精。②醫(yī)源性因素：主要包括各種膀胱頸部和前列腺手術(shù)、胸腰部交感神經(jīng)切除術(shù)、腹膜后廣泛淋巴結(jié)清除術(shù)及其他的盆腔手術(shù)，這些因素導(dǎo)致了神經(jīng)根切除或損傷，使膀胱頸部關(guān)閉不全，發(fā)生逆行射精。③機械性因素：是由于外傷及長期慢性炎癥造成尿道狹窄，尿道阻力增加，射精時精液受阻，從而導(dǎo)致部分或者全部逆行射精。④疾病因素：糖尿病、脊髓損傷、膀胱結(jié)石、膀胱炎、尿道炎等誘發(fā)逆行射精，糖尿病伴隨逆行射精發(fā)病率較高。⑤藥物因素：服用腎上腺素受體阻滯劑，如利血平、呱乙啶、鹽酸甲硫噠嗪、苯甲呱及溴芐胺等都可引起平滑肌收縮無力而出現(xiàn)逆行射精。?10.精神心理因素：長期負(fù)面的精神心理因素會導(dǎo)致大腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂（如多巴胺、五羥色胺等），影響性興奮、性欲及勃起狀態(tài)，也會導(dǎo)致射精不完整出現(xiàn)精液量減少。?11.環(huán)境的污染生活中的家用電器如：電腦、電視、微波爐、空調(diào)、冰箱、電熱毯、手機等電磁輻射會影響男性的生殖細(xì)胞，殺死精子。還有工業(yè)三廢污染食物，最終有毒物質(zhì)進(jìn)入人體內(nèi)，影響男性的生殖能力。如鉛、鎘、汞等重金屬的污染，化肥農(nóng)藥通過蔬菜水果等進(jìn)入人體內(nèi)，造成男性生殖器的退變萎縮。12.精索靜脈曲張精索靜脈曲張也會使睪丸的局部溫度升高，血管活性物質(zhì)增加，從而影響睪丸生精功能，出現(xiàn)精液變少的現(xiàn)象。13.還有年齡的原因，男性到50～60歲以后，精液量減少則屬于正?，F(xiàn)象。?14.其他因素：包皮口狹窄、尿道口狹窄造成射精受阻可導(dǎo)致精液量減少。??三．鑒別診斷1、不射精：是指陰莖勃起功能良好，能夠進(jìn)行性生活，但無性高潮，也不發(fā)生射精現(xiàn)象，沒有精液或僅有極少量液體流出，需要與精液量少相鑒別。2、遺精：遺精是在無性交狀態(tài)下出現(xiàn)精液遺泄的現(xiàn)象；對于頻繁遺精后出現(xiàn)精量少的情況，應(yīng)糾正遺精。3、少精液癥≠少精癥?少精癥指的是每毫升精液中精子數(shù)量少于2000萬，會造成男性不育。?但是，少精癥患者的精液量不一定少，甚至無精癥患者的精液量也可能正常。精液由精子和精漿組成，精液量的60%來自精囊腺、30%來自于前列腺、5%來自于尿道球腺，精子只占5%。?因此只要上述腺體的分泌功能正常，即便睪丸生精功能很差或沒有，精液量也可能是正常的。?四．精液量是不是越多越好？答案是否定的。精液量多說明附屬性腺的分泌量多，多數(shù)情況下沒有臨床意義。但當(dāng)精囊液和前列腺液分泌量顯著增多時，精液量明顯增加，提示可能存在附屬性腺的活動性炎癥，需要進(jìn)一步檢查、治療。另外，精液量與禁欲的時間常常有非常重要的關(guān)系，禁欲時間越長，精液量就越多。所以并不是精液量越多越好。?五．精液量過少為何也會引起男性不育?1.進(jìn)不去：精液量過少，性交后不能在陰道后穹窿形成足夠的精液池，精子密度過多，精子擁擠運動緩慢，就像在羊腸小道上，擁擠著成千上萬的行路人而無法前進(jìn)一樣，精子難以闖入宮頸大門，大大地折扣了精子進(jìn)入輸卵管的機會，即使有幸運者獲得卵子的青睞，也常常因精子本身質(zhì)量不佳而發(fā)生流產(chǎn)。2.動不了：主要包括以下兩個方面：?①精液中含有果糖等營養(yǎng)成分，為精子的活動提供能量，如果精液量過少，那么就無法維持精子活動和新陳代謝的足夠營養(yǎng)，使精子無法上行，導(dǎo)致不育。?②因為精液是堿性的，如果精液量過少，已無法充分中和陰道中的酸性環(huán)境，那么精子就會在這種環(huán)境中失去活力，無法通過宮頸進(jìn)入輸卵管與卵子相遇受精卵，從而造成不育。?六．精液量過少如何治療呢？?正常男性每次射精能夠排出2到6毫升的精液，當(dāng)精液量小于1.5毫升的時候就可以認(rèn)為精液量少，但是精液量少不代表精子少。不必過于擔(dān)心，但應(yīng)積極到男科就診，尋找原因，針對不同原因采取不同的措施。（一）如果是因為性生活過于頻繁、長期精神緊張等原因引起，需要調(diào)整生活方式，規(guī)律作息，保持輕松愉悅的心情和平和的心態(tài)，性生活頻率適度。（二）合理飲食，平時要少吃辛辣、油膩、難消化的食物；戒煙戒酒；適當(dāng)運動，保持正常體重；避免穿緊身褲；避免放射性因素和高溫，盡量避免桑拿浴和蒸汽浴等。（三）積極前往生殖男科門診就診，尋找或排除病因，針對不同病因進(jìn)行治療。如果精液量1ml都不到，PH＜6.5，考慮輸精管、精囊腺缺如；如果精液量1ml也不到，PH正常，精漿果糖很低，精漿a-糖苷酶正常，考慮遠(yuǎn)端梗阻病變的部位在射精管或者精囊。1.治療的前提是首先排除遺傳學(xué)的異常，如果存在染色體或Y染色體微缺失異常的患者，在進(jìn)行遺傳學(xué)評估及遺傳咨詢后，建議直接行試管嬰兒助孕治療，藥物治療、手術(shù)治療都不可能解決遺傳學(xué)上的問題！有些醫(yī)療機構(gòu)因種種原因無法為患者進(jìn)行“經(jīng)實驗室檢查的遺傳學(xué)評估”，這會導(dǎo)致無法為患者找到真正的病因，其治療可能是盲目或是錯誤的。2.如果是生殖內(nèi)分泌因素所導(dǎo)致的少精子癥，根據(jù)內(nèi)分泌的結(jié)果分為2類：第一類：正?；虻痛傩韵偌に匦陨倬影Y此類患者的治療方案比較容易，一般需要3個月的藥物治療，目的是調(diào)節(jié)“下丘腦-垂體-睪丸軸”的功能促進(jìn)生精，使得精液指標(biāo)能夠達(dá)到正常水平后，可嘗試自然受孕。治療期間需要每月檢測內(nèi)分泌以及精液指標(biāo)的變化，調(diào)整用藥方案。一段時間的治療后，也有可能出現(xiàn)精液“未得到改善”或“改善仍不達(dá)標(biāo)”的情況。此時就需要根據(jù)精液特征選擇合適的助孕方式生育。第二類：高促性腺激素性少精子癥促性腺激素的升高提示生精功能的受損。產(chǎn)生精子的細(xì)胞屬于干細(xì)胞，一旦減少就不可再生，因此此類患者不推薦藥物治療，盡快根據(jù)精液特征選擇合適的助孕方式生育。3.如果是解剖性因素（如：精索靜脈曲張）所導(dǎo)致的少精子癥，可以嘗試手術(shù)治療！藥物治療也會有機會，但具體的情況需根據(jù)患者年齡，女方情況等綜合判斷后決定。所以，建議廣大患者發(fā)現(xiàn)精液量過少，不要盲目的去治療，首先要分清是哪種原因?qū)е拢缓?，才進(jìn)行對病因治療，少走彎路。2024年08月16日487
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黃智龍主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 泌尿外科 精液檢查是評價男性生育能力最常用的方法。山東省立醫(yī)院男科醫(yī)師敬告：合格地采集精液標(biāo)本，才能保證該檢查的準(zhǔn)確性。1.禁欲時間一般建議禁欲2-7天，是指距離最近一次排精（如性生活排精、手淫排精、遺精），已超過48小時，但尚在7天內(nèi)，此時就診檢查精液是最準(zhǔn)確的。如果需要復(fù)查精液，建議與前次禁欲時間相同。禁欲時間太短，可能精液量減少；禁欲時間太長，可能導(dǎo)致精子活力下降。有時禁欲時間需要遵照醫(yī)囑而調(diào)整。2.標(biāo)本的完整性每次取精，需要收集全部精液。如果精液未收集完整，一定告知醫(yī)生，必要時需要復(fù)查精液。3.取精方式最常用的是手淫取精，這樣可以最完整地收集精液標(biāo)本。如果手淫取精困難，請咨詢男科醫(yī)生。取精地點：院內(nèi)取精室。為保證檢測的及時性和準(zhǔn)確性，無特殊情況，不建議院外取精。4.提前凍精若男方存在如下情況，可考慮提前冷凍一份精液，以備后續(xù)使用：取精困難，難以保證進(jìn)行輔助生殖當(dāng)天順利取精。精液檢查結(jié)果不穩(wěn)定。預(yù)估進(jìn)行輔助生殖當(dāng)天，男方可能因出差、當(dāng)兵等原因無法及時來院的。其他情況，請遵醫(yī)囑。凍精需要提前預(yù)約，具體咨詢門診醫(yī)生。5.空腹與否是否空腹，不影響精液檢查結(jié)果。如果可能做其他血液檢查，建議您空腹就診。6.建議取精就診時間冬季（10月1日-5月1日）上午8:00-10:00下午13:30-15:00夏季（5月1日-10月1日）上午8:00-10:00下午14:00-15:307.領(lǐng)取精液報告的時間精液常規(guī)分析報告、精子形態(tài)分析報告，當(dāng)天可取。精液的其他分析報告（如精子DNA碎片率、精漿生化等），需詢問門診醫(yī)生。8.其他精液檢查前建議近期不要吸煙、酗酒、熬夜等。近期如有發(fā)熱（＞38.5℃），請告知門診醫(yī)生。男方常用檢查要求1．需上午空腹的檢查：肝功腎功血糖。2．需禁欲48小時-7天的檢查：①精液常規(guī)+精子形態(tài)學(xué)：每日上午10:00前，下午15:30前就診。②精子頂體酶活性：僅限每周五上午10:00前就診。③精漿生化、精子DNA碎片率：檢查時間請咨詢門診醫(yī)生。3．無嚴(yán)格要求的檢查：血常規(guī)、凝血四項、傳染?。ㄒ腋巍⒈?、梅毒、艾滋?。?、血型、尿常規(guī)、抗精子抗體。注：有部分檢查可在微信公眾號山東省立醫(yī)院-診療體檢-報告查詢，查詢檢查結(jié)果。但是血型、支原體+衣原體+淋球菌檢測無法通過公眾號查詢，請您到表中指定打印機打印。精液質(zhì)量分析、外周血染色體核型分析等也無法通過公眾號查詢，請您來院領(lǐng)取紙質(zhì)報告。一、定義《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》(第5版)將精液中前向運動的精子比例低于參考值下限(32%)的病癥定義為弱精子癥。弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的常見原因，其病因復(fù)雜多樣，診斷和治療中有不少問題尚待明確和探討。為此，中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會組織男性生殖領(lǐng)域?qū)＜遥匝C醫(yī)學(xué)資料為依據(jù)，參考國內(nèi)外研究最新進(jìn)展，結(jié)合專家的診療經(jīng)驗向大家介紹２０２３年２月第３２卷第２期《生殖醫(yī)學(xué)雜志》的《弱精子癥病因及臨床診療專家共識》。不孕不育是影響夫婦雙方和家庭的全球性健康問題，大約有15%的夫婦受到不育癥的困擾。其中，約30%的不孕不育系因男性因素造成，而不孕不育夫婦中有50%的男性存在生殖指標(biāo)異常。弱精子癥是導(dǎo)致男性不育的常見原因，其病因復(fù)雜多樣，診斷和治療中有不少問題尚待明確和探討。精液中精子的運動可以分為快速前向運動(a級精子）、緩慢前向運動(b級精子）和非前向運動(c級精子）。不同時期世界衛(wèi)生組織精液檢驗手冊對弱精子癥的定義有所不同。《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》（第5版）不再區(qū)分a級和b級精子，統(tǒng)稱為前向運動精子，并將精液中前向運動的精子比例低于參考值下限(32%)的病癥定義為弱精子癥。第5版手冊同時給出了精子總活力（即前向運動和非前向運動精子總和）的參考值為40%；有的學(xué)者則將精子總活力小于40%的情況也定義為弱精子癥。但是，考慮到在自然情況下，真正能夠使女方受孕的是前向運動精子，因此，即使精子總活力正常，如果前向運動精子比例低于32%，仍須考慮診斷為弱精子癥；相反，如果前向運動精子達(dá)到32%，但總活力達(dá)不到40%時，雖然可以診斷為弱精子癥，但其實際臨床意義有限，更多的可能是用于療效觀察或判定存活精子。在從事研究或閱讀文獻(xiàn)時應(yīng)該首先明確該項研究或文獻(xiàn)中弱精子癥的定義，以免混淆。統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于臨床分類、處理及預(yù)后判斷。臨床上，弱精子癥患者常合并有精子數(shù)量的減少（精子總數(shù)少于39×106)和畸形精子的增加（正常形態(tài)精子占比<4%)，這種情況下，應(yīng)分別診斷為少弱精子癥、弱畸精子癥或少弱畸精子癥，其內(nèi)容不在本共識討論范圍內(nèi)。前向運動精子百分率是一項重要的精子質(zhì)量參數(shù)，對男性自然妊娠和輔助生殖助孕結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。專家共識1：弱精子癥定義所指的精子活力有兩種：前向運動精子百分率和精子總活力，但以前一種情形為多見。無論是臨床實踐還是研究結(jié)果發(fā)表，弱精子癥定義的內(nèi)涵要清晰明確。二、流行病學(xué)特征一般男性人群中弱精子癥的患病率尚不清楚。男性不育或不孕不育夫婦中男性弱精子癥的流行病學(xué)研究結(jié)果報道存在差異，患病率從10%至50%不等。專家共識2：弱精子癥是男性不育常見的病因，患病率高，患者人數(shù)多，應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)界的高度重視，在健康管理和臨床診治上給予積極應(yīng)對。三、病因／高危因素及發(fā)病機制弱精子癥是由單獨一種或多種原因聯(lián)合作用而導(dǎo)致的一種臨床表現(xiàn)。引起弱精子癥的病因眾多，歸納起來可分為先天性和獲得性兩大類。（一）先天性異常1.精子尾部異常精子運動是由精子尾部驅(qū)動的，精子尾部鞭毛結(jié)構(gòu)和功能正常是精子運動的必要條件，尾部結(jié)構(gòu)包括其超微結(jié)構(gòu)的改變可以導(dǎo)致弱精子癥。專家共識3：對存在精子發(fā)育異常的患者推薦接受全外顯子測序，尋找相應(yīng)致病基因；對于有意向選擇卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)獲得子代的患者，在接受此項技術(shù)前要充分做好遺傳咨詢，充分告知其相關(guān)風(fēng)險，并建議選擇做胚胎移植前診斷和酌情考慮產(chǎn)前胎兒篩查。2.膜離子通道蛋白改變精子細(xì)胞質(zhì)膜上的離子通道控制著精子膜勢能，調(diào)控精子細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+等的濃度，對于精子活動是至關(guān)重要的。專家共識4：以改善膜離子通道功能為靶向的弱精子癥藥物治療（包括中藥方劑）在動物實驗顯示一定的療效，但總體處于動物實驗階段，尚需要積累臨床資料，目前不建議臨床常規(guī)使用。3.線粒體基因及功能異常線粒體作為細(xì)胞器是精子運動的供能中心，其結(jié)構(gòu)的完整性和功能狀態(tài)直接影響精子的運動能力。專家共識5：檢測精子線粒體功能可能有助于查找弱精子癥的病因或解釋發(fā)病機制，但其臨床有效性尚待證實。（二）獲得性病因1.生殖道感染男性生殖道感染會影響精子質(zhì)量，有可能造成ROS升高、精子細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而影響精子活力。感染部位主要包括附睪、前列腺、精囊；有時，感染可以累及睪丸，導(dǎo)致睪丸生精功能受損及精子活力減弱。(1)附睪炎：急性附睪炎表現(xiàn)為附睪腫脹、疼痛，陰囊紅腫、皮溫升高，有時可伴有睪丸炎，引起睪丸腫脹，嚴(yán)重者可有全身膿毒血癥。但臨床上慢性附睪炎更常見，可由急性附睪炎治療不徹底轉(zhuǎn)變而來，但更多的慢性附睪炎起病過程癥狀不明顯。體格檢查可有附睪及／或睪丸觸痛、附睪頭部或尾部硬結(jié)等。慢性炎癥損傷可能導(dǎo)致附睪分泌功能下降，導(dǎo)致精子成熟及獲能障礙，繼而導(dǎo)致弱精子癥的發(fā)生。病情可僅表現(xiàn)為弱精子癥，也可表現(xiàn)為免疫性不育，少數(shù)情況下甚至可引起梗阻性無精子癥。(2)精囊炎：精囊是一對高度迂曲的盲管狀腺體，由卷曲的管道及其分支構(gòu)成，位于前列腺的后上方，介于膀胱與直腸之間。精囊液約占精液量的70%左右，含有果糖及各類蛋白質(zhì)等，為運送和儲存精子提供載體和營養(yǎng)物質(zhì)。患精囊炎時，精囊內(nèi)壁炎癥充血、血管破裂，可以表現(xiàn)為血精、射精痛等，長期炎癥還會導(dǎo)致精囊結(jié)石的形成。精囊炎癥可以導(dǎo)致精囊分泌功能受損、精漿成分比例改變、pH值變化等，精液常規(guī)分析可表現(xiàn)為精液量少、精液不液化、精子活力弱等；精漿生化分析中可能出現(xiàn)果糖水平下降、彈性蛋白酶升高。(3)前列腺炎：前列腺炎是非常常見的男性泌尿生殖道疾病，平均發(fā)病率為8.2%。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)將前列腺炎分為以下4型：Ⅰ型為急性細(xì)菌性前列腺炎(ABP),Ⅱ型慢性細(xì)菌性前列腺炎(CBP),Ⅲ型慢性非細(xì)菌性前列腺炎／慢性盆腔疼痛綜合征(CP/CPPS)，以及Ⅳ型無癥狀炎癥性前列腺炎(AIP)。其中CP/CPPS是最常見的一種，表現(xiàn)為至少3個月的慢性骨盆疼痛癥狀，無泌尿道細(xì)菌感染，但會存在泌尿系統(tǒng)癥狀或性功能障礙。前列腺液是精液的重要組成部分，約占精液量的20%，對于精液的pH值、精液的液化有著重要作用。前列腺炎可以由于精漿中致病微生物的增加影響精子質(zhì)量，導(dǎo)致弱精子癥。長期的慢性前列腺炎還可以導(dǎo)致前列腺小管的堵塞、前列腺分泌功能異常、精漿成分及pH值改變等。例如，精漿鋅具有抗菌和抗氧化作用，能維持精子染色質(zhì)完整性，并參與一些重要蛋白的構(gòu)成，前列腺炎則可降低精漿鋅水平。同時，前列腺炎可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加、炎癥因子增加以及精子自身抗體升高，進(jìn)一步造成弱精子癥。炎癥還有可能引起精液不液化或黏稠度高，影響精子的運動能力而導(dǎo)致不育。生殖道感染的病原微生物可以是病毒、支原體/衣原體、細(xì)菌甚至是原蟲。不同人群、不同感染部位對病原微生物的易感性不同。例如引起附睪炎的病原微生物在青年人多為性傳播疾病引起，如淋球菌(NG)、沙眼衣原體(CT)或生殖支原體(MG)等；而在35歲以上成年人發(fā)生大腸桿菌感染較為多見。能夠?qū)е氯蹙影Y等男性不育的病毒較多，例如HPV感染可使精子活力下降；同樣，原蟲如陰道毛滴蟲和弓形蟲等引起的感染也可以導(dǎo)致精子活動減弱。專家共識6：生殖道感染可以通過病原微生物的直接作用或通過炎癥反應(yīng)因子和過氧化物的過量產(chǎn)生損傷精子膜等細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致精子運動障礙，是弱精子癥的重要病因。2.精索靜脈曲張精索靜脈曲張(varicocele)是指精索內(nèi)蔓狀靜脈叢的異常擴張、伸長和迂曲，可造成睪丸疼痛以及睪丸功能下降。精索靜脈曲張是弱精子癥的常見原因，精索靜脈曲張合并不育男性患者中弱精子癥可達(dá)17.9%。精索靜脈曲張既可以造成精子活力下降，也可以影響精子發(fā)生，導(dǎo)致男性不育。其機理可能是由于曲張靜脈的血液滯留使睪丸溫度增加，有害代謝物堆積，微循環(huán)障礙致營養(yǎng)供應(yīng)缺乏和氧分壓降低、能量生成不足和內(nèi)分泌功能障礙等。精索靜脈曲張患者精液中氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，可直接或間接影響非生精細(xì)胞以及曲細(xì)精管基底膜，引起細(xì)胞凋亡。氧化與抗氧化失衡還可以導(dǎo)致精子膜脂肪酸的氧化，影響精子的活動力。專家共識7：精索靜脈曲張可以造成睪丸局部微環(huán)境的改變和氧化應(yīng)激反應(yīng)水平過高而損傷精子膜的結(jié)構(gòu)和功能，影響精子活力，是弱精子癥的常見原因。3.內(nèi)分泌異常內(nèi)分泌激素除了對精子的發(fā)生和成熟有作用外，還可能影響精子的運動能力。研究顯示，高泌乳素血癥與弱精子癥相關(guān)，但溴隱亭治療高泌乳素血癥對弱精子癥改善的效果并不明顯。血清促性腺激素(LH、FSH)和性激素（睪酮、雌二醇）水平與精子活力無明顯關(guān)系，但精漿中睪酮低值或睪酮／雌二醇比值低與弱精子癥有關(guān)。同樣，特發(fā)性弱精子癥患者中，精子活力與精漿中瘦素水平呈負(fù)相關(guān)。甲狀腺素與精子活力有關(guān)，甲亢患者的精子活力明顯低于甲狀腺功能正常的對照組，而且，甲亢經(jīng)治療后，大多數(shù)病例精子活力可以恢復(fù)正常。4.不良生活習(xí)慣(1)吸煙：煙草中含有的大量尼古丁、重金屬、致癌物等，可隨吸煙過程進(jìn)入人體血液循環(huán)中，影響睪丸功能。雖然偶有爭議，但大量研究證實吸煙可以影響精子活力。例如，一項包括5865名男性的系統(tǒng)評述和薈萃分析顯示，吸煙與精子數(shù)量和活動力減弱有關(guān)；而且，精液質(zhì)量的惡化在中重度吸煙者中更為明顯。(2)飲酒：已有研究指出飲酒可能造成精子活力下降。一項納入15個研究的薈萃分析，針對16395人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偶爾飲酒并不會造成精液質(zhì)量下降，但每日飲酒會造成精子活力下降。(3)缺乏運動：一項由746名正常男性供精者參加的研究顯示，缺乏運動男性精液中前向運動精子百分率和總精子活力明顯低于經(jīng)常運動男性。(4)不合理飲食：一項病例對照研究顯示，加工肉類以及甜食可以增加弱精子癥的風(fēng)險，而蔬菜水果、深綠色蔬菜、脫脂牛奶、禽肉及海產(chǎn)品等則會降低該風(fēng)險。(5)睡眠不規(guī)律：睡眠與精子活力相關(guān)。一項納入981名健康男性的前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與規(guī)律睡眠男性（平均7～8h)比較，睡眠時間不足(<6h)或過長(>9h)男性的精子活動力減弱；入睡時間過晚（超過午夜）者，精子活力降低。睡眠質(zhì)量也可能影響精子質(zhì)量。一項納入842名精子庫捐精應(yīng)征者的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差的男性其總精子活力和前向運動精子百分率分別比睡眠質(zhì)量正常組低出3.9%和4.0%。有橫斷面觀察研究也發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量影響精子活力的現(xiàn)象在生殖醫(yī)學(xué)中心就診的門診男性患者中同樣存在。專家共識8：不良生活習(xí)慣是弱精子癥或精子活力下降的危險因素，詢問病史排查弱精子癥病因時不應(yīng)被遺漏。5.肥胖隨著生活水平的提高，肥胖發(fā)生率逐漸升高，成為公共健康問題。肥胖的并發(fā)癥包括心血管疾病、2型糖尿病、惡性腫瘤、神經(jīng)退行性變和老化過程加速等。在男性，肥胖可能通過高胰島素血癥、高瘦素血癥、慢性炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)影響生殖系統(tǒng)；特別是通過干擾下丘腦－垂體－性腺軸，影響睪丸生精功能和代謝，從而對精液參數(shù)包括精子活力產(chǎn)生負(fù)面影響。6.維生素及微量元素缺乏維生素與精子活力有關(guān)。最近一份系統(tǒng)評述研究顯示，雖然維生素D對精子數(shù)量和精子形態(tài)的作用目前仍存在爭議，但與精子活力相關(guān)，血循環(huán)中的25-羥基維生素D3在精子活力調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，維生素D缺乏患者精子活力減弱。同樣，微量元素鋅也與精液精子活力有關(guān)。鋅是人體必需的微量元素，研究顯示鋅可通過影響下丘腦－垂體－睪丸軸的功能在人類的生殖中發(fā)揮重要作用。鋅可延緩細(xì)胞膜的脂質(zhì)氧化，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和通透性，并可減少環(huán)境中重金屬可能引起的精子損傷，維護(hù)精子活動力。精漿中鋅含量是血中含量的100倍以上，精子活力低下患者精漿中鋅含量顯著低于活力正常的健康男子。系統(tǒng)評述和薈萃分析顯示，不育患者的精漿鋅水平低于生育力正常者，而補充鋅可提高不育患者的精子質(zhì)量。7.環(huán)境污染弱精子癥有許多不能用肥胖、遺傳學(xué)、感染、精索靜脈曲張、生活習(xí)慣等來解釋，稱為原因不明或特發(fā)性弱精子癥。這種情況下應(yīng)該考慮環(huán)境生殖毒性物質(zhì)暴露問題。事實上，人們環(huán)境暴露的化學(xué)合成物質(zhì)越來越多，新產(chǎn)生的化合物每年都會以成千上萬的速度增加，而許多環(huán)境污染物可以干擾下丘腦-垂體－性腺軸，影響精子功能。例如，已知環(huán)境中的殺蟲劑（如有機磷酸酯類）和除草劑（如莠去津）、塑料復(fù)合物（如鄰苯二甲酸鹽、雙酚A)以及部分重金屬（如鎘、鉛）都可以通過干擾內(nèi)分泌、降低抗氧化能力和增加細(xì)胞毒性等機制來降低精子活力。此外，有些空氣污染物也與精子活力減弱有關(guān)。臨床實踐中檢測這些環(huán)境污染物比較困難，但應(yīng)該提醒患者有意識地減少或避免這些生殖毒素的暴露。8.電離輻射研究表明，手機、微波爐、Wi-Fi和使用Wi-Fi的筆記本電腦暴露可能對睪丸產(chǎn)生有害影響，使精子活力等參數(shù)下降和DNA損傷，影響基因組的穩(wěn)定性，干擾蛋白激酶、激素和抗氧化酶功能，并由于ROS的過度產(chǎn)生引起不育。射頻電磁波暴露產(chǎn)生的傷害取決于物理參數(shù)，如暴露時間、與輻射源的距離、輻射的強度及穿透的深度。目前射頻電磁輻射對男性生殖系統(tǒng)影響的確切機制尚未研究透徹，相應(yīng)防護(hù)措施的研究仍然有限。專家共識9：環(huán)境污染及射頻電離輻射等危險因素盡管普遍存在，但不易被察覺。推薦不育癥患者或?qū)で筝o助生育的男性增強保護(hù)意識，盡可能減少生殖毒性物質(zhì)和射頻電離輻射暴露，以避免其對精子質(zhì)量的潛在影響。9.精神壓力動物實驗顯示，壓力應(yīng)激可以損害睪丸功能。急性壓力應(yīng)激時，睪丸組織中皮質(zhì)醇水平升高，生精細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞凋亡；而慢性應(yīng)激時，機體會長期產(chǎn)生高水平糖皮質(zhì)激素，除導(dǎo)致生精細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞死亡外，也可導(dǎo)致支持細(xì)胞死亡。雖然關(guān)于精神壓力是否單獨影響人精子活力尚存在不同意見，但有證據(jù)表明，壓力應(yīng)激可以引起人體神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和行為方面的改變，可以使精液質(zhì)量變差，精子活力減弱。10.藥物影響許多藥物可以影響男性生育力，有的藥物是通過作用于下丘腦－垂體－性腺軸或通過其他機制間接影響精子功能，有的則是直接導(dǎo)致生精障礙或附睪內(nèi)精子成熟障礙。有些常用藥如阿司匹林也可能通過降低睪酮、睪丸前列腺素、精漿一氧化氮(NO)等的生成以及對精子造成過氧化損傷而影響精子結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致精子活力減弱。由于是常用藥物，需要引起我們的注意。四、診斷弱精子癥的診斷主要依據(jù)是2次或2次以上精液常規(guī)分析顯示精子活力低于參考值。患者禁欲2～7d后手淫取精，精液分析顯示前向運動精子百分率小于32%或總的活動精子數(shù)占比小于40%，在精子總數(shù)和形態(tài)正常精子比例等參數(shù)正常情況下，可診斷為弱精子癥。解讀精液分析結(jié)果時要注意，正常男性存在精子質(zhì)量的波動，因此，1次化驗結(jié)果顯示精子活動力低于參考值時，需要復(fù)查，間隔時間以1~2周為宜。此外，因為精子活動力的檢測結(jié)果很容易受到患者非實際病理性因素（如外界物理化學(xué)等因素）的影響，要提醒患者留取精液時避免接觸消毒劑；同時要詢問患者本次取精量是否與平時射精量相似、取精時是否存在精液外溢損失等。實驗室要嚴(yán)格按照《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》的要求進(jìn)行精液分析檢測。專家共識10：由于影響精液分析結(jié)果的因素很多，應(yīng)該在取精前向患者交代取精方法和相關(guān)注意事項，實驗室需要做好精液分析的質(zhì)量控制。弱精子癥的診斷要密切結(jié)合病史和體格檢查。在診斷弱精子癥的同時，應(yīng)該完善其他檢查以查明弱精子癥的致病原因，盡可能形成男性不育的疾病診斷、病理診斷和病因診斷三個層次的完整診斷。病史詢問應(yīng)該包括患者是否同時或近期患有其他疾病、生活習(xí)慣、工作及家庭環(huán)境中是否存在精子活力影響因素如環(huán)境污染物、是否使用影響生殖的藥物，以及是否有精神心理壓力與心理健康狀況等。男科查體首先應(yīng)該總體檢查患者第二性征發(fā)育情況，觀察是否存在雄性性腺功能低下體征，陰囊檢查要注意陰毛分布、陰莖發(fā)育是否正常，觸診睪丸、附睪及輸精管的大小、形態(tài)和質(zhì)地是否正常以及是否有觸痛，精索是否增粗、變硬、觸痛及有無精索靜脈曲張。專家共識11：弱精子癥的診斷中，病史和查體不可或缺，詳細(xì)的病史詢問和查體本身可以揭示許多病因或高危因素信息，為臨床診斷和治療提供有益線索。根據(jù)病史、查體等結(jié)果，需要進(jìn)一步進(jìn)行有針對性地檢查，爭取明確病因和評估疾病程度。例如懷疑生殖系統(tǒng)存在感染時，除常規(guī)檢測精液中白細(xì)胞數(shù)量外，可以開展可疑致病微生物的檢測。致病微生物可以是病毒（如HPV)、衣原體（如沙眼衣原體）或支原體（如解脲脲原體和生殖支原體）、細(xì)菌和原蟲等。也可以進(jìn)行附屬性腺功能的精漿生化檢測（如精漿中果糖、鋅、α-葡萄糖苷酶等），以評估精囊腺、前列腺及附睪的功能是否受損。免疫性弱精子癥時，可以檢測精漿中抗精子抗體；而血清中抗精子抗體的檢測與精液質(zhì)量沒有相關(guān)性。當(dāng)活動精子比例低于40%時，應(yīng)該檢查精子的存活率，以明確是否同時存在死精子癥。對于嚴(yán)重的弱精子癥，特別是不明原因的弱精子癥和精子結(jié)構(gòu)有特征性異常的弱精子癥，建議開展全外顯子基因測序，以明確是否存在異常的基因改變。此外，可以根據(jù)需要有選擇地開展相關(guān)激素、身體代謝指標(biāo)以及離子、微量元素、維生素的檢測。陰囊超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)睪丸和附睪的一些病理狀態(tài)，明確有無精索靜脈曲張，并有助于除外惡性腫瘤。前列腺和精囊的超聲檢查建議采用經(jīng)直腸檢查，可以提高檢查的敏感度。必要時可以采用核磁共振或精囊鏡檢查。專家共識12：弱精子癥的診斷中，在詢問詳細(xì)病史和查體的基礎(chǔ)上開展精液常規(guī)檢查外的實驗室檢測和影像學(xué)檢查，有利于查找弱精子癥的病因和病情評估，有利于臨床治療決策。但相關(guān)檢查要有針對性和必要性，同時要考慮到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，做到知情同意。五、治療（一）一般治療由于精子活力受生活習(xí)慣、環(huán)境及精神壓力等因素的影響，臨床治療時要指導(dǎo)患者保持良好的生活習(xí)慣，禁煙，不過量或過頻飲酒，少吃高脂肪食物，控制體重，適度運動，防止睡眠不足、熬夜和過度疲勞，緩解精神壓力，避免接觸環(huán)境中生殖毒性物質(zhì)等。專家共識13：盡管仍然缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但患者通過改善生活方式，提高身體素質(zhì)和改善身心狀態(tài)，最終精子活力等精液質(zhì)量得到改善并獲得自然妊娠的案例臨床上時有發(fā)生。因此，推薦將一般治療作為其他所有治療的基礎(chǔ)。（二）藥物治療對于病因明確的病例，要針對病因進(jìn)行治療。對于特發(fā)性弱精子癥，可選擇經(jīng)驗性藥物治療。盡管大多數(shù)經(jīng)驗性藥物的使用目前尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究，但是相對于手術(shù)治療，風(fēng)險較小，患者往往主觀感受較好，更易于接受，因此在臨床上仍廣泛采用。對弱精子癥患者進(jìn)行治療時，醫(yī)生應(yīng)該綜合考慮諸多危險因素和預(yù)后因素，制定科學(xué)、合理的治療方案。治療時間一般以3個月為一個治療周期，但有些藥物可以提前顯示療效。同時，治療過程中需進(jìn)一步評價治療的療效和安全性等。1.基礎(chǔ)藥物治療由于許多原因造成的弱精子癥中氧化應(yīng)激反應(yīng)及其造成的細(xì)胞損傷是共同的發(fā)病機制，因此基礎(chǔ)治療中通常包括抗氧化劑，而抗氧化劑的臨床療效也成為弱精子癥治療的熱點問題。抗氧化劑可以提高妊娠率和活產(chǎn)率；研究還顯示，部分抗氧化劑尤其是復(fù)合的抗氧化劑可以改善精子總活力和前向運動精子率。硒元素、合用左卡尼汀和乙酰左卡尼汀、輔酶Q10可以明顯改善精子活力等精液參數(shù)，合用鋅和葉酸、合用多不飽和脂肪酸EPA和DHA(docosahexaenoicaci，二十二碳六烯酸）有助于妊娠率的提高。專家共識14：抗氧化劑用于弱精子癥的治療具有一定的理論依據(jù)和動物實驗基礎(chǔ)，但其廣泛臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。目前大多數(shù)的臨床療效觀察研究中具體抗氧化劑單項研究樣本量較小，各研究的設(shè)計方案、研究對象、隨機和對照的方法不同，薈萃分析的異質(zhì)性也比較大，較難得出證據(jù)級別高的結(jié)論。建議臨床醫(yī)生依據(jù)患者疾病特點和藥物的作用機制謹(jǐn)慎積極使用，并做好臨床療效及安全性觀察。?2.針對病因的藥物治療（1）抗菌消炎藥：對于明確的男性生殖道或附屬性腺感染，可根據(jù)其明顯的臨床癥狀和細(xì)菌學(xué)檢查確診，使用敏感的抗生素治療。對懷疑有亞臨床型生殖道感染的弱精子癥患者，如慢性前列腺炎和慢性附睪炎，精漿的生化分析可能提供一定的線索，除試用抗生素治療外，還可酌情考慮使用消炎藥物，但同時要考慮藥物的協(xié)同作用，尤其要注意藥物對生殖的副作用。（2）內(nèi)分泌療法：對于生殖激素異常引起的弱精子癥，可選用促性腺激素、雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑等調(diào)節(jié)生殖激素的方法。（3）改善局部血循環(huán)：精索靜脈曲張引起的弱精子癥患者可同時存在局部血循環(huán)障礙。對于拒絕或不適合手術(shù)治療的患者尤其是輕中度精索靜脈曲張患者，可嘗試使用七葉皂苷類或黃酮類藥物增加血管彈性和張力，改善血循環(huán)，改善精子活力。3.中醫(yī)中藥治療中醫(yī)學(xué)對男性不育癥的認(rèn)識歷史悠久，診療亦日趨系統(tǒng)規(guī)范，但弱精子癥仍然是中醫(yī)治療的難點和研究熱點，因為臨床實踐中人們發(fā)現(xiàn)，有許多的弱精子癥患者沒有明顯癥狀和體征，即所謂無證可辯。近年來，中醫(yī)學(xué)者在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)有關(guān)男性不育癥的理論和實踐的基礎(chǔ)上，對弱精子癥的病因病機進(jìn)行了積極探索，提出了“脾腎兩虛夾瘀”為無癥狀性弱精子不育癥基本病理變化的理論觀點，并提出了健脾益腎、活血養(yǎng)精的基本治療原則和相應(yīng)的治療方案。進(jìn)而，有學(xué)者提出，雖然脾腎不足（“本虛”）是本病的發(fā)病基礎(chǔ)，但“標(biāo)實”中既有血瘀也存在毒聚集，所以治療既要包括補腎、益精、健脾的扶正治本，也要有活血祛瘀利濕解毒的治標(biāo)，即扶正祛邪的基本治法。近期也有學(xué)者從患者群體普遍具有腎精、氣、陰、陽虧虛及絡(luò)脈瘀阻的特點出發(fā)，提出填精、益氣、滋陰、溫養(yǎng)及活血并用，扶正與祛邪兼?zhèn)涞囊婺I通絡(luò)基本法則。從臨床治療和動物實驗的機制性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)術(shù)思想將中醫(yī)理論與西醫(yī)清除多余氧自由基、提高抗氧化能力、恢復(fù)機體氧化和抗氧化動態(tài)平衡的氧化應(yīng)激學(xué)說有機結(jié)合起來，為弱精子癥的治療提供了新的思路。事實上，中醫(yī)藥治療弱精子癥或男性不育的機制是多方面的，也有些成功的報道。但總體來講，中醫(yī)藥物治療有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還是不夠充分。因為國內(nèi)大樣本、規(guī)范的盲法、隨機和對照研究較少，各研究的異質(zhì)性較大，不利于歸納總結(jié)分析。除中藥治療外，有研究顯示中醫(yī)的針灸療法對改善弱精子癥也有一定療效，值得關(guān)注。專家共識15：中醫(yī)藥治療弱精子癥的有效性尚缺少強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但具有一定的理論依據(jù)和實踐效果，建議臨床上積極謹(jǐn)慎使用。由于一些中醫(yī)藥的副作用沒有完全闡明，使用時要謹(jǐn)慎做好評估監(jiān)測；同時，鼓勵開展多中心大樣本的臨床隨機對照研究，進(jìn)一步證實藥物的有效性和安全性。（三）手術(shù)治療研究表明精索靜脈曲張臨床Ⅱ度和Ⅲ度的手術(shù)治療效果好，經(jīng)精索靜脈手術(shù)治療后，總體精子活力明顯改善。該研究同時顯示，與高位結(jié)扎等其他手術(shù)比較，只有顯微手術(shù)組的效果具有顯著意義。精索靜脈曲張手術(shù)可以提高患者活動精子總數(shù)，改善精子DNA碎片指數(shù)，同時也改善了自然妊娠率。專家共識16：對于診斷明確的臨床Ⅱ度和Ⅲ度精索靜脈曲張引起的弱精子癥及不育患者應(yīng)積極手術(shù)治療。對于亞臨床和臨床Ⅰ度精索靜脈曲張相關(guān)的弱精子癥與男性不育患者，由于手術(shù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，建議首選保守治療，保守治療無效后再改行手術(shù)治療。（四）輔助生殖技術(shù)經(jīng)保守或手術(shù)治療無效的弱精子癥，可以考慮使用輔助生殖技術(shù)(ART)助孕。ART包括宮腔內(nèi)人工授精(IUI)、體外受精－胚胎移植(IVF-ET)及其衍生的輔助生殖技術(shù)ICSI等。ART種類的選擇取決于患者的精子質(zhì)量、數(shù)量和其他病情，具體實施時，需要輔助生殖實驗室技術(shù)人員、臨床醫(yī)護(hù)人員和患者之間的密切溝通與協(xié)作。極重度弱精子癥，經(jīng)上述ART仍不能獲得妊娠者，可以考慮睪丸取精后ICSI或采用供精ART。對存在遺傳風(fēng)險的病例，還需要考慮實施胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(PGT)等。對于ART中活動力弱或不活動精子，可以嘗試體外使用己酮可可堿、輔酶Q10、肌醇等試劑來幫助改善精子活力或選擇適用于ART的精子，但其對ART結(jié)局的影響，特別是遠(yuǎn)期安全性和對后代的影響尚需進(jìn)一步觀察。同樣，多次收集短時間禁欲精液，可能獲得更多活動精子，但其對胚胎質(zhì)量、妊娠結(jié)局的影響仍需觀察。重度弱精子癥時，ICSI治療可能是獲得血親后代的唯一選擇，也有成功報道。例如，基因突變導(dǎo)致的無癥狀性弱精子癥（如MMAF)的ICSI治療累積臨床妊娠率可達(dá)52.5%。但I(xiàn)CSI治療前應(yīng)盡可能明確遺傳學(xué)病因，這樣有助于判斷和改善ICSI的治療結(jié)局。例如，癥狀性弱精子癥（如PCD)在遺傳病因不明確時臨床妊娠率為36.4%～50.0%，而致病基因突變明確時累積臨床妊娠率可達(dá)58.9%；也有初步研究顯示，中心體相關(guān)基因CEP135、頂體缺陷相關(guān)基因CFAP65以及外動力臂相關(guān)基因DNAH17突變的患者行ICSI治療臨床妊娠率很低。另外，ICSI技術(shù)存在把疾病傳給下一代的風(fēng)險，因此，實施前的遺傳學(xué)評估和后續(xù)對子代健康和生育力的隨訪尤為重要。專家共識17：弱精子癥患者行ART治療時，需要依據(jù)不同病情選擇對患者最適宜的治療手段。同時要向患者做好ART治療的風(fēng)險交代，包括后代遺傳疾病風(fēng)險的咨詢。六、結(jié)語弱精子癥是由單獨或多種病因聯(lián)合作用而導(dǎo)致的一種臨床病癥，是男性不育的重要原因。弱精子癥的臨床處理首先要盡可能明確病因和發(fā)病機制，但現(xiàn)有的診斷和評估手段仍需進(jìn)一步拓展和完善。臨床治療目前仍以經(jīng)驗性治療為主，以中西醫(yī)結(jié)合及多種方法聯(lián)合治療為多見，但臨床治療種類和劑量的選擇，仍需要可靠的臨床數(shù)據(jù)支撐。同時，各種臨床治療方法對胚胎和子代的安全性需要我們高度重視。相信隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，人們對弱精子癥病因及病理機制的認(rèn)識將不斷深入，診斷將更加準(zhǔn)確，治療方法將更加精細(xì)化，治療效果也將更加確切。2024年05月27日358
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張高岳主治醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 【小故事】標(biāo)題：近期被診斷無精癥的侯先生，但是妻子卻已經(jīng)為他生了一個兒子，是妻子婚內(nèi)出軌還是另有隱情？圖1：生殖男科小故事：爸業(yè)終結(jié)者——Y染色體微缺失這一期張醫(yī)生就通過這則小故事帶大家認(rèn)識一下導(dǎo)致男性不育的主要遺傳缺陷因素——Y染色體微缺失，到底是如何致病的以及有這方面問題的患者該如何面對。一、什么是Y染色體微缺失要懂得Y染色體微缺失是什么，我們需要進(jìn)行必要拆分理解，首先我們要搞清楚Y染色體對于我們男性來說有什么作用，其次我們要知道什么是微缺失，它給我們男性造成哪些不良影響。1.1什么是Y染色體？男性染色體為46，XY，其中Y染色體主要有兩個功能：一是決定胚胎性別向男性轉(zhuǎn)化，將來出生男性嬰兒；二是促進(jìn)精子生成。Y染色體既然是男性所特有的，那么Y染色體出現(xiàn)微缺失會對男性生育造成什么樣的影響呢？下面我們一起來了解一下相關(guān)的問題吧。1.2什么是Y染色體微缺失？Y染色體長臂（Yq11）上有一個和精子發(fā)生關(guān)系密切的區(qū)域，叫做無精子因子（Azoospermiafactor，AZF）區(qū)，它又可分為AZFa、AZFb、AZFc三個區(qū)域，如果這幾個基因發(fā)生缺失（丟失），男性的生精功能會發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，甚至喪失生育功能；該區(qū)域不同程度的缺失可引起生精功能障礙，造成無精子或少精子癥。目前，Y染色體AZF微缺失，是已知的導(dǎo)致男性不育的最重要的遺傳因素之一，其發(fā)生率僅次于Klinefelter's征，為導(dǎo)致男性不育的第二大遺傳因素。圖2：Y染色體結(jié)構(gòu)及AZFa、AZFb、AZFc三個區(qū)域分布三、造成Y染色體微缺失的主要原因這方面涉及很多遺傳學(xué)相關(guān)術(shù)語，比較生澀，重在了解！3.1垂直遺傳發(fā)生在DNA復(fù)制期較為多見，可產(chǎn)生有缺失的精子；如果這些精子使卵子受孕，將會產(chǎn)生Y染色體微缺失的個體，如果胎兒為男性，則會繼承這一部分生殖細(xì)胞中有缺失的染色體。解析：Y染色體微缺失就是傳給下一代男孩子的，如果生女孩子就沒關(guān)系！3.2再發(fā)現(xiàn)象在患者男性直系親屬外周血分析中未見缺失；這一缺失可能發(fā)生在其父親精子發(fā)生過程中或在其早期胚胎發(fā)育過程中。解析：如果自己的父親或者親兄弟都沒有這樣的情況，那么自己會有Y染色體微缺失的原因就是父親提供的精子（從精子發(fā)生或者早期胚胎時期）被后天因素影響導(dǎo)致。3.3睪丸生殖細(xì)胞系中有缺失的嵌合體如父親外周血中未見缺失，通過ICSI的男性后代卻有Y染色體微缺失,說明嵌合體。嵌合型胚胎是指胚胎具有兩種或兩種以上的不同染色體核型的細(xì)胞系，是由于受精卵卵裂過程或胚胎發(fā)育早期的細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)異常，造成一個胚胎中的部分細(xì)胞發(fā)生了染色體數(shù)目的異常。解析：還是自己胚胎發(fā)育時期發(fā)生了后天的異變，跟父親遺傳沒關(guān)系。四、Y染色體微缺失致病原理？AZF區(qū)域又可分成a、b、c三個區(qū)域，分別稱為AZFa、AZFb和AZFc區(qū)。如果這三個區(qū)域當(dāng)中某一個或幾個區(qū)域同時出現(xiàn)丟失的情況，會導(dǎo)致不同程度的生精異常，進(jìn)而影響男性的生育能力。具體情況如下：第一種，AZF?a區(qū)或b區(qū)完全缺失：就會導(dǎo)致成年男性不能生成精子，無法生育；第二種，AZF?c區(qū)缺失：臨床表型就更多樣化，可出現(xiàn)無精子癥、嚴(yán)重少弱精子癥，甚至精子數(shù)量正常的表現(xiàn)；大部分患者沒有精子或者精液里有很少的精子，也有極少數(shù)人成年以后會有生育能力，但是隨著年齡的增大，生育能力也會逐漸喪失；第三種，更少量的AZFb+c及AZFa+b+c缺失類型：AZFb合并AZFc區(qū)域同時缺失者大多表現(xiàn)為無精子癥；AZFa、AZFb、AZFc區(qū)域全部缺失患者100%表現(xiàn)為無精子癥。圖3：Y染色體微缺失區(qū)域、發(fā)生率及病理表現(xiàn)五、Y染色體微缺失類型、臨床表現(xiàn)及生育建議Y染色體不同類型的微缺失會導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，并且每種缺失類型的臨床表現(xiàn)不是單一的：5.1AZF?a區(qū)域缺失表現(xiàn)：睪丸內(nèi)病理通常表現(xiàn)為支持細(xì)胞綜合征?（SCOS），臨床表現(xiàn)為睪丸體積的縮小、無精子癥等。????生育建議：AZFa區(qū)域完全缺失合并無精子癥者，建議供精ART。5.2AZF?b區(qū)域缺失表現(xiàn)：患者睪丸組織病理學(xué)表現(xiàn)為精子發(fā)生阻滯，主要停留在精母細(xì)胞階段，AZFb+c缺失會導(dǎo)致SCOS或精子發(fā)生阻滯，患者多為無精子癥。生育建議：AZFb完全缺失（含AZFb+c缺失）的無精子癥者，建議供精ART。5.3AZF?c區(qū)域缺失表現(xiàn)：單獨AZFc缺失患者臨床表型多樣，從無精子到中度或重度少精子、正常精子數(shù)目。生育建議：AZFc區(qū)缺失的無精子癥患者，可以行顯微鏡下睪丸切開取精術(shù)獲得精子行卵泡漿內(nèi)單精子注射（ICSI）。對于AZFc區(qū)缺失合并嚴(yán)重少精子癥患者，建議行體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)=試管嬰兒（IVF）治療。此外，由于AZFc微缺失可以遺傳給其男性后代，助孕時建議行第三代試管嬰兒（PGT）生育女孩，以避免遺傳缺陷的垂直傳播。圖4：胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（第三代試管嬰兒，PGT）另外有研究發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域缺失的少精子癥患者，其精子數(shù)目有進(jìn)行性下降的趨勢，最后演變?yōu)闊o精子癥。因此，對此類患者建議及早生育或冷凍保存精子。六、Y染色體微缺失有哪些危害？可能會造成男性不育（育在排除女方不孕問題的情況下，齡期的夫妻在一起共同生活，性生活正常且未有任何避孕措施，經(jīng)過12個月仍然沒有懷孕）；試管嬰兒易反復(fù)失?。贿z傳給下一代，如果生的是兒子，遺傳風(fēng)險較高。七、Y染色體微缺失篩查的臨床意義在哪里？圖5：Y染色體微缺失診斷意義7.1確定某些男性不育患者病因并不是所有不孕不育都能找到原因的，在男性不育的患者中尚有約11%的情況屬于病因不明，其中最常見的表現(xiàn)是無精子和嚴(yán)重少精子，這或許就與Y染色體微缺失有關(guān)。圖6：少精子癥嚴(yán)重程度劃分7.2避免過度診療取精的可能性（AZFc區(qū)缺失有50%的概率可取出精子，但若整個AZFa、AZFb、AZFa+AZFb或AZFa+AZFb+AZFc區(qū)缺失，則無精子形成），從而避免不必要的有創(chuàng)措施，減輕患者的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；7.3遺傳咨詢，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育為了預(yù)防Y染色體微缺失在男性后代中垂直遺傳甚至缺失擴大的趨勢，可向患者及其配偶提供優(yōu)生遺傳咨詢，決定是否進(jìn)行輔助生殖或通過植入前遺傳診斷，選擇生育女孩，防止將缺陷基因傳遞給后代；7.4伴臨床癥狀的病因診斷八、Y染色體微缺失分子檢測的臨床適應(yīng)癥見下圖：圖7：Y染色體微缺失檢測適應(yīng)癥九、如何進(jìn)行治療呢？首先澄清一點，Y染色體來自于我們的父親。AZFc區(qū)缺失患者的父親AZF絕大多數(shù)是正常的，但是在傳給下一代的時候丟失了一部分，我們所擔(dān)心的主要是如果這些下一代（即AZFc區(qū)缺失患者）做試管嬰兒100%會遺傳給自己的兒子，將來也會生育困難，甚至比他的父親更加嚴(yán)重。解答：AZF?c區(qū)缺失者做試管嬰兒會面臨哪些問題？單精子胞漿注射（ICSI）技術(shù)（即“第二代試管嬰兒”）雖然解決了AZF缺失導(dǎo)致的嚴(yán)重少弱精癥患者的生育問題（可以挑活動力好的精子），但是可能將生精功能障礙缺陷遺傳給自己男性后代。所以，在進(jìn)行輔助生殖技術(shù)前，夫婦應(yīng)當(dāng)充分遺傳咨詢，了解其風(fēng)險，知曉其男性后代亦存在生精功能障礙，甚至有無精癥可能。為了預(yù)防這種出生缺陷在家族中遺傳，可以通過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)（即“第三代試管嬰兒”）選擇生育女孩，從而阻斷缺陷基因傳遞給后代。???（一）我們可以選擇做第2代試管嬰兒，或者第3代試管嬰兒。第2代試管嬰兒是將精子和卵子在體外受精，形成胚胎后不進(jìn)行染色體篩選，直接放入母體內(nèi)，將來出生的是兒子還是女兒一開始是不知道的，如果出生的是兒子，長大就會不育，女兒的生育能力是正常的。（二）第3代試管嬰兒是在第2代的基礎(chǔ)上，對胚胎的染色體進(jìn)行篩選，把男性胚胎去掉，只保留女性胚胎。在實際操作當(dāng)中，做第3代試管嬰兒還是做第2代試管嬰兒，做之前就應(yīng)該確定好，確定好后就不能隨意更改了。（三）如果形成胚胎比較少，比如不超過三個，患者反悔，不想進(jìn)行第3代了，這個時候還是可以進(jìn)行移植的，如果已經(jīng)進(jìn)行了胚胎的染色體篩選，發(fā)現(xiàn)都是男性胚胎，這時候如果還想進(jìn)行移植是不可以的，這也是國內(nèi)生殖實驗室的通行做法。解答：為什么發(fā)現(xiàn)都是男性胚胎，不能繼續(xù)移植呢？全部丟棄是不是很可惜呢？這里我們要講一下。因為我們在試管嬰兒之前已經(jīng)簽署了協(xié)議，第2代或者是第3代已經(jīng)確定了，如果是做第3代試管嬰兒，男性胚胎是要丟棄的，如果你這時候檢測出來都是男性胚胎，還要繼續(xù)進(jìn)行移植，就違背了當(dāng)初的協(xié)議，另外也違反了生殖實驗室相關(guān)的行業(yè)規(guī)范。最后再補充一點，如果患有AZFc缺失的患者通過試管嬰兒生育了男孩，目前沒有補救方法，我們唯一的建議是當(dāng)男孩成年后早點檢查精子，少數(shù)人年輕時可能會有少量精子，建議冷凍起來，以備以后試管嬰兒時使用。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我們都相信，更多現(xiàn)在難以解決的疾病將被攻克，只要有一線希望，大家都不應(yīng)該放棄，人既然是有生育的技能的，那么天生就被賦予了做父母的權(quán)利，所以即使患病，也應(yīng)該以積極樂觀的心態(tài)去面對問題，解決問題。2024年05月02日143
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黃燕平主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 男科 好的，所以碎片率高沒有其他影響影響啊，這個不是降到多少的問題啊，因為你們有的人是降不下來的啊，比如說我們有碎片率高到40，五十甚至60的都有，那么理想狀態(tài)15以下，那么很多人，其實比如說像一些40歲50歲的男性，他要降到15以下有困難的。 所以說的話，這個這個的話因人而異，那么將能降到你的程度，你個人的程度能降到最低是最好的。 那么胎停一次的話，也有時候跟碎片率有關(guān)系，有時候也不是單單的決定的因素。 呃，其實抗氧化劑呀，還有一些啊，維生素呀，鋅硒微量元素呀，還有一些左卡尼丁，左旋肉堿這些都可以吃的啊，改善對改善碎片里都是有好處的。2024年04月30日149
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張高岳主治醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 畸形精子癥是指正常形態(tài)精子百分率低于4%。弱精子癥與少精子癥或畸形精子癥多同時存在，合稱少弱精子癥或弱畸精子癥或少弱畸精子癥（OAT）。大數(shù)據(jù)分析：由于人精子形態(tài)學(xué)評估存在一定的困難，缺乏完全統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)，目前仍缺乏我國男性人群畸形精子癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。弱精子癥患者的不育風(fēng)險較精液參數(shù)正常者增加2~3倍；少弱精子癥患者的不育風(fēng)險較精液參數(shù)正常者增加5~7倍；少弱畸精子癥最高，約增加16倍。一、畸形精子癥病因篩查及治療選擇根據(jù)病史、體檢、實驗室檢查及必要的遺傳學(xué)篩查，根據(jù)病因如精索靜脈曲張、生殖道感染、環(huán)境污染物、遺傳因素、其他因素：1.1精索靜脈曲張相關(guān)畸形精子癥精索靜脈曲張（varicocele，VC）在人群中的發(fā)病率為15%~20%，可導(dǎo)致睪丸內(nèi)活性氧增高，進(jìn)而誘發(fā)精子的細(xì)胞核DNA損傷，破壞精子細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致精子活力降低與形態(tài)異常。另外，VC還可直接導(dǎo)致精子細(xì)胞凋亡，引起精子濃度下降，導(dǎo)致少弱畸精子癥。1.1.1一般治療：可以在一定程度上改善精子質(zhì)量，包括戒煙酒、控制體質(zhì)量、適度鍛煉等。1.1.2七葉皂苷類藥物七葉皂苷類植物藥，具有降低血管通透性，抑制血清中溶酶體活性，穩(wěn)定溶酶體膜；增加靜脈回流、緩解靜脈淤血癥狀：抑制蛋白酶，恢復(fù)靜脈，增加血管彈性及收縮力。推薦用法：邁之靈，1g，2次/天，口服。1.1.3抗氧化治療氧化應(yīng)激是導(dǎo)致精子畸形的重要原因，主要是由于活性氧可造成精子細(xì)胞膜不穩(wěn)定、損壞所致?？诜寡趸瘎┛梢曰謴?fù)生殖道中精子發(fā)生所必需的重要微量元素鋅和硒等，可以增加精漿清除活性氧的能力，緩解活性氧損傷。1.1.4手術(shù)治療：精索靜脈曲張顯微鏡下結(jié)扎術(shù)適應(yīng)證：①臨床型VC伴弱精子癥或少弱精子癥的不育男性，治療后能提高其自然妊娠率；②臨床型VC伴弱精子癥及精子DFI增高或ART失敗，包括反復(fù)妊娠丟失、胚胎著床失敗患者；③臨床型VC，如暫無生育要求，但精液參數(shù)異常，或患側(cè)睪丸萎縮（相較于對側(cè)絕對值縮小超過2mL，或者相對值縮小超過20%），伴有或不伴有曲張相關(guān)疼痛。顯微精索靜脈結(jié)扎術(shù)成功率高（VC消失）、并發(fā)癥（VC復(fù)發(fā)、鞘膜積液和睪丸萎縮）發(fā)生率低；術(shù)后精子參數(shù)改善的時間為3~12個月；VC造成的不育與弱精子癥及精子DFI升高，其治療結(jié)局可能取決于睪丸損傷程度；經(jīng)過上述適應(yīng)證嚴(yán)格篩選的患者VC結(jié)扎后，可以改善精液質(zhì)量和精子DNA完整性，妊娠率高于未手術(shù)者；VC顯微結(jié)扎術(shù)可優(yōu)化合并VC的不育夫婦所需的ART等級；但手術(shù)不確定一定可以恢復(fù)生育力。1.1.5輔助生殖技術(shù)（ART）治療輔助生殖技術(shù)是人類輔助生殖技術(shù)（ART）的簡稱，是指從女性體內(nèi)獲得卵母細(xì)胞，將其在實驗室內(nèi)與精子結(jié)合，然后再植入女性體內(nèi)或捐贈給其他女性的過程，其中包括人工授精（AI）和體外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技術(shù)兩大類。1.1.5.1人工授精（AI）人工授精就是把精子經(jīng)過洗滌后選取活力好的精子，采用人工注射的方法，送進(jìn)女性生殖道內(nèi)，以達(dá)到受孕目的的一種技術(shù)，精子和卵子的結(jié)合是在體內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)所用精液不同的來源，可將人工授精分為二類：①夫精人工授精（AIH）：用丈夫精液進(jìn)行的人工授精；②供精人工授精（AID）：用他人的精液進(jìn)行的人工授精，稱他精人工授或供精人工授精。人工授精的妊娠率：影響妊娠率的因素有雙方的年齡、病因、不孕的年限、精子的質(zhì)量、盆腔的狀況（有無粘連的可能）；一般一次人工授精的妊娠成功率15~20％。正常夫妻每個排卵周期的妊娠率也只有20％左右。但是人工授精無損傷、價錢低，可重復(fù)性好。1.1.5.2體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）及其各種衍生技術(shù)指從女性體內(nèi)取出卵子，在器皿內(nèi)培養(yǎng)后，加入經(jīng)技術(shù)處理的精子，待卵子受精后，繼續(xù)培養(yǎng)，到形成早早期胚胎時，再轉(zhuǎn)移到子宮內(nèi)著床，發(fā)育成胎兒直至分娩的技術(shù)。體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)主要包括體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、配子或合子輸卵管內(nèi)移植（GIFT或ZIFT）、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）、胚胎凍融（CET/FET）、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷（PGD）等。1.1.5.3體外受精-胚胎移植（IVF-ET）：第一代試管嬰兒體外受精（IVF）指精子和卵子在體外人工控制的環(huán)境中完成受精過程的技術(shù)，由于它與胚胎移植技術(shù)（ET）密不可分，又簡稱為IVF-ET。該技術(shù)是將從母體取出的卵子置于培養(yǎng)皿內(nèi)，加入經(jīng)優(yōu)選誘導(dǎo)獲能處理的精子，使精卵在體外受精，并發(fā)育成前期胚胎后移植回母體子宮內(nèi)，經(jīng)妊娠后分娩嬰兒，由于胚胎最初2天在試管內(nèi)發(fā)育，所以又叫試管嬰兒技術(shù)。需要經(jīng)歷取卵、體外受精、胚胎移植、胚胎凍融、胚胎移植后監(jiān)測等，妊娠率為25%～35%。1.1.5.4卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）：第二代試管嬰兒ICSI主要是將一枚成熟的卵細(xì)胞放入移液管內(nèi)，用一根極細(xì)的針提取一枚精子（必要時泌尿外科醫(yī)生進(jìn)行附睪、睪丸穿刺取精技術(shù)獲得精子），并將針頭刺穿卵細(xì)胞壁，將精子注射入卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，隨后將針移除，在接受移植前受精卵還需進(jìn)行觀測，了解受精是否正?；?。體外培養(yǎng)到早期胚胎，再放回母體子宮內(nèi)發(fā)育著床。該技術(shù)又稱第二代試管嬰兒。1.1.5.5胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）：第三代試管嬰兒PGT對胚胎進(jìn)行活組織檢查，在取卵和胚胎移植期間取出一個細(xì)胞或數(shù)個細(xì)胞，從這些細(xì)胞中取4～8個細(xì)胞期胚胎的1個細(xì)胞或受精前后的卵第一、二極體探測DNA，取樣不影響胚胎發(fā)育，進(jìn)而確定胚胎潛在的基因問題。在胚胎植入前遺傳學(xué)診斷中，醫(yī)師通過檢測樣本來判斷是否攜帶父母雙方或一方已知的遺傳基因疾病。在胚胎植入前遺傳學(xué)篩查中，可以通過檢測所有染色體（基因）來確認(rèn)是否有基因物質(zhì)的缺失或異常，這項技術(shù)的目的是一致的：甄別出最健康的胚胎以供移植。此法也稱第三代試管嬰兒。1.2生殖道感染（MGTI）相關(guān)畸形精子癥MGTI是導(dǎo)致男性不育癥的主要原因之一，約15%的男性不育癥與生殖道感染有關(guān)，病原體對精子的直接毒性作用或局部炎癥及免疫反應(yīng)是其主要病理機制。MGTI的特點包括白細(xì)胞精液癥、活性氧和細(xì)胞因子水平升高等，其不僅可導(dǎo)致精子活力下降，而且會導(dǎo)致精子畸形率增高。常見病原體有沙眼衣原體、解脲脲原體、淋病奈瑟菌、人型支原體和大腸桿菌等，即使是無癥狀的人型支原體感染也會顯著影響精子活力、畸形率等參數(shù)；人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、腮腺炎病毒、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒等可以通過尿道或血循環(huán)進(jìn)入男性泌尿生殖道系統(tǒng)，并通過對精子的直接毒性作用或局部炎癥及免疫反應(yīng)對精子產(chǎn)生不利影響。1.2.1抗感染治療：慢性前列腺炎可能會導(dǎo)致精子畸形率增高，慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者與正常精子形態(tài)百分率下降密切相關(guān)；沙眼衣原體和解脲脲原體也與畸形精子癥相關(guān)。因此，正確給予抗生素治療有可能會改善精子活力和畸形等參數(shù)。1.2.2一般治療：詳見1.1.1；1.2.3抗氧化治療：詳見1.1.3；1.2.4中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥對于男性不育癥具有一定的療效。中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，主藏精和生殖發(fā)育，同時結(jié)合臟腑辨證、陰陽辨證及氣血津液辨證等綜合分析，探本求源，可以取得改善精液質(zhì)量的臨床效果。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的原則，患者可選擇中藥、中成藥、針灸等合適的方法針對性治療，而正確的辨證是選取合適治療方法的前提。中醫(yī)中藥可以通過多環(huán)節(jié)、多途徑改善精子質(zhì)量，臨癥辨證首辨虛實，次辨陰陽。治療原則為虛證當(dāng)補腎、健脾、益氣、養(yǎng)血；實證應(yīng)活血化瘀、清熱利濕。1.2.5ART治療：詳見1.1.5；1.3環(huán)境污染物相關(guān)畸形精子癥環(huán)境中的有機物、重金屬等環(huán)境污染物是多種生物生育力下降的重要原因之一。工業(yè)廢水、廢氣、殺蟲劑及食品添加劑的大量使用，會造成生態(tài)環(huán)境中各種污染物逐漸增多。而精子作為雄性生物的生殖細(xì)胞，因高度分化喪失了自我修復(fù)能力，易受這些環(huán)境污染物長期暴露的影響。二氯二苯三氯乙烷（DDT）是廣泛使用的殺蟲劑，DDT不僅可以造成精子活力下降，而且會造成精子形態(tài)學(xué)異常。多氯聯(lián)苯作為上世紀(jì)“米糠油事件”中被報道的著名環(huán)境污染物，不僅會導(dǎo)致嚴(yán)重食物中毒——“油癥”，而且孕期暴露情況下生育的子代男性出現(xiàn)精子活力下降和形態(tài)學(xué)異常。環(huán)境污染物有機物、重金屬、類雌激素樣物質(zhì)等對男性生育力的影響主要是通過睪丸內(nèi)和附屬性腺中代謝物的聚集造成氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡，從而損害精子發(fā)生和精子成熟過程。1.3.1脫離暴露：離開目前可能相關(guān)的污染物相關(guān)環(huán)境或群體，暴露在新的無害環(huán)境之中。1.3.2治療涉及一般治療、抗氧化治療、中醫(yī)中藥、ART治療，詳見上文；1.4遺傳因素相關(guān)畸形精子癥1.4.1形態(tài)學(xué)分類1.4.1.1圓頭精子癥：圓頭精子癥是一種罕見而嚴(yán)重的畸形精子癥，在男性不育癥患者中的發(fā)病率小于1‰，其主要臨床特征是精子頭部呈圓形，頂體缺失，依據(jù)圓頭精子占總精子的比例分為Ⅰ型（100%的精子頂體缺失）和Ⅱ型（少量精子有頂體存在）。圓頭精子癥具有較高的遺傳度，常呈染色體隱性遺傳模式，DPY19L2基因變異是導(dǎo)致圓頭精子癥的主要原因，該基因變異占總病例60%以上，少數(shù)發(fā)現(xiàn)SPATA16、PICK1、ZPBP1、CCDC62和GGN基因變異。1.4.1.2無頭精子癥：無頭精子癥是由于精子頸部異常所導(dǎo)致的畸形精子癥，在患者精液中主要是無頭的如大頭針樣的尾部和少量的無尾的頭或者為頭頸部的連接異常的畸形精子，又名“斷頭精子癥”或“大頭針精子癥”。已發(fā)現(xiàn)的致病基因有SUN5、PMFBP1和HOOK1，其中除HOOK1為常染色體顯性遺傳模式外，其他均呈常染色體隱性遺傳模式。1.4.1.3大頭精子癥：大頭精子癥具有較高的遺傳度，AURKC基因變異是其主要致病基因，精子染色體熒光原位雜交（FISH）分析提示此類精子染色體呈多倍體或非整倍體等異常。這類患者即使行卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）也很難獲得正常胚胎。1.4.1.4精子鞭毛多發(fā)形態(tài)異常（MMAF）：如果精液中同時出現(xiàn)3種以上尾部畸形且比例較高，可能考慮為MMAF，主要表現(xiàn)為鞭毛外周微管和（或）中央二聯(lián)管排列紊亂或缺失，同時伴有精子活動力嚴(yán)重下降，藥物治療一般無效。MMAF屬于一種高度遺傳異質(zhì)性畸形精子癥，常染色體隱性遺傳模式（僅CFAP47基因被證實為X-連鎖伴性遺傳模式），由基因變異所導(dǎo)致的比例達(dá)30%~60%，甚至更高。目前已經(jīng)證實有20多個可導(dǎo)致MMAF的致病基因，主要包括DNAH家族基因、CFAP家族基因和鞭毛組裝相關(guān)的調(diào)控基因等。1.4.1.5其他類型遺傳因素相關(guān)的畸形精子癥：除了以上4種畸形精子癥以外，還可見小頭精子癥、錐形頭精子癥、細(xì)頸精子癥等畸形精子癥，但僅有少量個案報道，提示也可能與遺傳因素有關(guān)，如RNF220基因純合變異可導(dǎo)致小頭精子癥，SLC26A8基因變異可能導(dǎo)致精子頸部變細(xì)。1.4.2治療推薦結(jié)合正常形態(tài)精子百分率、濃度及活力來選擇體外受精（IVF）或卵母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）等輔助生殖技術(shù)助孕；對于圓頭精子癥、無頭精子癥、大頭精子癥、MMAF等特殊類型畸形精子癥需進(jìn)一步結(jié)合精子缺陷的種類選擇個體化的輔助生殖技術(shù)；高遺傳度病例需依據(jù)夫妻雙方遺傳學(xué)篩查決定是否需要行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT），以阻斷子代遺傳缺陷發(fā)生。1.4.2.1遺傳學(xué)咨詢。1.4.2.2ICSI：詳見1.1.5.4。1.4.2.3PGT：詳見1.1.5.5。1.4.2.4供精：使用精子庫中其他男性的精子完成生育問題；1.5其他因素相關(guān)畸形精子癥長期吸煙會顯著影響精子質(zhì)量，包括精子活動力和形態(tài)學(xué)，而且每日吸煙量及吸煙年數(shù)與精子畸形率呈正比，吸煙主要是由于多種有害物質(zhì)導(dǎo)致生殖細(xì)胞氧化損傷、細(xì)胞凋亡等而導(dǎo)致精子發(fā)生異常。高溫環(huán)境對男性生育力有負(fù)效應(yīng)，如泡溫泉、蒸桑拿、熱水浸浴，長期穿緊厚內(nèi)褲等，可造成陰囊局部溫度升高，損害精子變態(tài)過程，導(dǎo)致精子畸形率升高。生殖細(xì)胞對電離輻射呈劑量敏感。治療涉及一般治療、抗氧化治療、中醫(yī)中藥、ART治療，詳見上文；二、畸形精子癥的健康管理總結(jié)導(dǎo)致畸形精子癥的因素諸多，取積極的生活方式在一定程度上可以改善精子質(zhì)量。首先，推薦進(jìn)行科普知識講解，例如精子畸形和胎兒畸形是兩個完全不同的概念，畸形精子在能正常生育人群中同樣存在，畸形精子癥患者生育力評估需結(jié)合畸形精子的比例與畸形類別綜合考慮；其次，進(jìn)行均衡飲食（參照《中國居民膳食指南（2016）》）、戒煙酒、適量運動、控制體質(zhì)量、規(guī)律作息等方面健康宣傳；最后也可通過公共衛(wèi)生政策和臨床醫(yī)療手段（臨床咨詢、藥物干預(yù)和手術(shù)治療）的干預(yù)，改變不良的生活習(xí)慣，養(yǎng)成健康的生活方式，從而降低畸形精子癥發(fā)生的風(fēng)險。2024年04月30日335
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張高岳主治醫(yī)師 上海計生所醫(yī)院 男科 少精子癥是指射出體外的精液中雖然有精子，但精子總數(shù)（或精子濃度）低于正常生育力男性精液檢查參考值下限。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊（第5版）》的參考值：禁欲2~7天（復(fù)查時每次禁欲的時間盡量恒定），如果第一次精液分析提示精液中雖有精子，但一次射精的精子總數(shù)<39×106（或精子濃度<15×106/mL），而其他精液參數(shù)參考值（精液體積、精子活力、精子正常形態(tài)率等）在正常范圍，需要1周后再復(fù)查1次精液常規(guī)，如復(fù)查仍提示同樣結(jié)果，則診斷為少精子癥，如復(fù)查結(jié)果在正常范圍，不診斷為少精子癥，建議門診隨訪。大數(shù)據(jù)分析：研究報道，過去20年里，歐美發(fā)達(dá)國家男性的精子濃度以平均每年2.6%的速度下降。一項印度的研究統(tǒng)計了17979例人群的精液檢查結(jié)果，顯示少精子癥的發(fā)生率為22%；另一項在瑞士進(jìn)行的一項全國性橫斷面調(diào)查表明，17%的男性精子濃度低于15×106/mL。一、少精子癥嚴(yán)重程度分度一般認(rèn)為精液中雖有精子，但精子濃度<5×106/mL為嚴(yán)重少精子癥，嚴(yán)重少精子癥根據(jù)精子濃度進(jìn)一步區(qū)分，見圖。二、少精子癥病因篩查2.1相關(guān)檢查詢問病史與體格檢查，由醫(yī)師完成；生殖內(nèi)分泌激素檢測：一般適用于0<精子濃度<10×106/mL或伴發(fā)性功能障礙/可疑內(nèi)分泌疾病的少精子癥患者；陰囊B超，生殖道病原體檢查，精漿生化，抗精子抗體（ASAs）；核型分析、Y染色體微缺失：對精子濃度<5×106/mL的嚴(yán)重少精子癥需進(jìn)行；鄰甲苯胺染細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶檢測：精液中白細(xì)胞數(shù)目，白細(xì)胞精液癥是指精液中過氧化物酶陽性細(xì)胞濃度超過1×106/mL；白細(xì)胞精液癥可能伴有感染和弱精子癥，建議進(jìn)一步檢測生殖道病原體。2.2常見病因少精子癥病因復(fù)雜，可由單個因素或同時多個因素引起，部分病因不明，臨床常見病因如下：1）內(nèi)分泌疾?。海ㄏ虑鹉X疾病）原發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退、選擇性黃體生成素缺乏癥、卵泡刺激素缺乏癥；（垂體疾?。┐贵w功能減退、高泌乳素血癥、內(nèi)源性或外源性性激素異常、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、腎上腺功能異常；2）生殖系統(tǒng)疾?。荷诚到y(tǒng)感染性疾?。痪黛o脈曲張；隱睪；單側(cè)生殖道梗阻或生殖道不全梗阻（如射精管不全梗阻）；3）遺傳因素：染色體異常；Y染色體微缺失；基因突變；4）放化療后及生殖毒性藥物：放療、化療及生殖毒性藥物；5）免疫因素：抗精子抗體；6）環(huán)境因素：高溫、射線、微波、噪聲、重金屬等；長期暴露在溴氯丙烷、有機磷、甲丙氨酯等化學(xué)制劑；7）生活習(xí)慣、營養(yǎng)因素等其他因素：吸煙、酗酒、肥胖、其他不良生活習(xí)慣如緊身褲、桑拿浴、久坐等；三、少精子癥評估與治療通過上述相關(guān)病因的詢問、檢查，對于明確病因，且可糾正的我們給予對因治療；對于明確病因，不可糾正的，或者病因無法明確，考慮特發(fā)性少精子癥，或者無條件進(jìn)一步明確病因檢查的，我們可給予經(jīng)驗性藥物治療，詳細(xì)內(nèi)容如下：3.1明確病因，且可糾正：對因治療3.1.1臨床型精索靜脈曲張（VC）VC引起精液參數(shù)異常的具體機制并不十分明確，可能是睪丸局部溫度增高、缺氧、活性氧損傷、微循環(huán)障礙、一氧化氮機制等多種因素共同影響的結(jié)果。目前對臨床型VC合并少精子癥，除外其他原因的患者，建議手術(shù)治療，有助于達(dá)到自然受孕或者降低術(shù)后實施輔助生殖等級的目的。3.1.2隱睪癥隱睪癥是泌尿生殖系統(tǒng)常見的先天性發(fā)育畸形，是由于睪丸未能按正常發(fā)育過程自腰部腹膜后下降至正常陰囊位置。由于睪丸所處高溫環(huán)境，影響精子發(fā)生導(dǎo)致少精子癥。建議所有男孩出生后均應(yīng)檢查睪丸發(fā)育情況，確診的睪丸未降患兒的決定性治療應(yīng)在出生后6～12個月，最晚不宜超過18月齡。獲得性隱睪癥一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即手術(shù)，盡可能在學(xué)齡前接受手術(shù)。不同類型隱睪癥有各自適合的手術(shù)方式，應(yīng)根據(jù)麻醉后檢查或術(shù)中所見，結(jié)合不同手術(shù)醫(yī)師的特長，選擇最適合的手術(shù)方式，包括睪丸固定術(shù)、精索動靜脈切斷睪丸固定術(shù)、睪丸自體移植術(shù)或睪丸切除術(shù)等。3.1.3梗阻性因素各種原因如創(chuàng)傷、先天發(fā)育異?；蜥t(yī)源性因素導(dǎo)致的單側(cè)生殖道梗阻或生殖道不全梗阻（如射精管不全梗阻），因精子排出障礙導(dǎo)致少精子癥。例如輸精管道不完全性梗阻導(dǎo)致的少精子癥，如果女方卵巢儲備功能良好，可以根據(jù)具體情況考慮實施顯微鏡下輸精管吻合術(shù)、輸精管附睪吻合術(shù)或者精道內(nèi)鏡手術(shù)等，根據(jù)術(shù)后精液質(zhì)量和精子濃度恢復(fù)狀況嘗試自然妊娠或者實施ART助孕。3.1.4繼發(fā)性性腺功能減退癥下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖分泌異常，導(dǎo)致男性下丘腦-垂體-睪丸軸受損，可引起不同程度的少精子癥甚至無精子癥。治療上首先單獨使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）250IU、每周2次，為了達(dá)到正常血清睪酮水平，可以高達(dá)2000IU、每周2次；如果刺激精子發(fā)生失敗，可以聯(lián)用FSH（75~150IU，每周3次）。3.1.5高泌乳素血癥是繼發(fā)性男性性腺功能減退的重要病因，可引起FSH、LH和睪酮降低，進(jìn)而引發(fā)生精功能障礙。不受病因影響（包括垂體腺瘤）的治療方法包括多巴胺激動劑治療（溴隱亭、卡麥角林、喹高利特）或者停用致病藥物。常用藥物為溴隱亭，2.5~7.5mg/次，2~4次/d。進(jìn)行MRI檢查明確垂體腺瘤者，予以手術(shù)或藥物治療。3.1.6藥物（含放化療）放療、化療及生殖毒性藥物可以干擾精原干細(xì)胞的增殖和分化，從而阻礙精子發(fā)生，造成少精子癥。生精功能受損害的程度取決于放射劑量、藥物類型及總劑量。治療上主要是停用生殖毒性藥物（治療），或治療前予以生育力保存（MFP）。3.1.7環(huán)境因素不良環(huán)境因素包括：1）物理因素：高溫可能會誘導(dǎo)生精細(xì)胞凋亡，造成精子生成減少，射線、微波、噪聲、重金屬等可能會影響雄性睪丸的生精功能，對精子濃度和活力有負(fù)面影響；2）化學(xué)因素：部分流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示，長期暴露在溴氯丙烷、有機磷、甲丙氨酯等化學(xué)制劑的人群中少精子癥和無精子癥的發(fā)生率顯著升高。治療上主要是減少暴露，離這些物理、化學(xué)因素遠(yuǎn)點。3.1.8不良生活習(xí)慣吸煙、酗酒可以干擾下丘腦-垂體-睪丸軸功能，從而導(dǎo)致少精子癥。治療上主要是進(jìn)行生活方式調(diào)整。3.1.9肥胖及代謝性疾病肥胖患者因體內(nèi)雌激素水平升高、雌/雄激素比例失衡，抑制內(nèi)源性睪酮產(chǎn)生，進(jìn)而影響精子生成。治療上主要是體重控制及代謝性疾病治療。3.1.10生殖道感染生殖系統(tǒng)的特異性和非特異性感染（如大腸埃希菌、結(jié)核菌、支原體、衣原體、淋病奈瑟菌感染等）均可影響精子發(fā)生和精子輸出，從而引起少精子癥。治療上主要是根據(jù)檢查結(jié)果予以抗病原體治療。3.1.11免疫因素抗精子抗體（ASA）是一個復(fù)雜的病理產(chǎn)物，男女均可罹患，其確切原因尚未完全明了。男性的精子、精漿，對女性來說皆屬特異性抗原，接觸到血液后，男女均可引起免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，阻礙精子與卵子結(jié)合，而致不孕。治療方法是使用避孕套，使精子與女方脫離接觸，不會產(chǎn)生新的抗精子抗體，原有抗體可逐漸消失，這一過程較為漫長，至少約需半年。另外可配合口服小劑量糖皮質(zhì)激素，抑制免疫反應(yīng)，如強的松、地塞米松、甲基強的松龍等，一般需連服3個月以上。3.1.12其他可糾正因素根據(jù)患者具體的可糾正因素予以對癥治療。3.2明確病因，不可糾正經(jīng)驗性藥物治療，詳見圖4。3.3病因無法明確，考慮特發(fā)性少精子癥經(jīng)驗性藥物治療，詳見圖4。3.4無條件或不愿意進(jìn)一步檢查明確病因考慮經(jīng)驗性藥物治療，詳見圖4。四、少精子癥的經(jīng)驗性藥物治療4.1抗氧化劑治療能夠改善精液參數(shù)、降低精子DNA碎片率，對于實施ART周期、生育力低下夫婦的活產(chǎn)率和妊娠率均具有正性影響。4.2芳香化酶抑制劑（AIs）甾體類（睪內(nèi)酯）或非甾體類（阿那曲唑、來曲唑）AIs能夠增加內(nèi)源性睪酮的水平、改善精子發(fā)生，顯著改善睪丸功能障礙以及血清睪酮水平或睪酮/雌二醇比值降低的不育癥男性的激素和精液參數(shù)。4.3選擇性雌二醇受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）推薦SERMs作為少精子癥的一種經(jīng)驗性治療方式，部分患者可以增加精子總數(shù)和精子濃度。常用藥物包括氯米芬（25~50mg/d，口服）和他莫昔芬（10~30mg/d，口服）。4.4中西醫(yī)結(jié)合治療中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，主藏精和生殖發(fā)育，因此補腎益精是中醫(yī)辨證論治此類患者的基本治法。同時結(jié)合臟腑辨證、陰陽辨證及氣血津液辨證等綜合分析，探本求源，可以取得改善精液質(zhì)量的臨床效果。此外，根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的原則，患者可選擇中藥、中成藥、針灸等合適的方法針對性治療，而正確的辨證是選取合適治療方法的前提。五、少精子癥復(fù)診上述治療3~6個月后復(fù)查精液常規(guī)，根據(jù)結(jié)果選擇治療方案。5.1結(jié)果：恢復(fù)正常患者可開始自然備育，門診隨訪。5.2無法糾正：考慮輔助生殖技術(shù)（ART）少精子癥患者經(jīng)上述治療方法無效時，推薦采用ART助孕。具體選擇ART方式時需要綜合考慮患者少精子癥的程度、有無合并精子其他異常，如弱精子癥、畸形精子癥等，同時還需要綜合考慮女方因素，推薦最合適的ART方案。對于非嚴(yán)重少精子癥患者可結(jié)合女方情況選擇宮腔內(nèi)人工授精（IUI）或者體外受精（IVF），而對于嚴(yán)重少精子癥患者建議行卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）。對于嚴(yán)重少精子癥以及隱匿精子癥患者考慮到ICSI時新鮮精液中的精子數(shù)量可能不夠，建議可以進(jìn)行生育力保存，需要根據(jù)精子質(zhì)量選擇合適的凍存方案。5.2.1嚴(yán)重少精子癥進(jìn)一步行染色體/基因檢測，根據(jù)是否異常結(jié)果選擇治療方法：5.2.1.1正常：可以予以生育力保存；卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）治療。5.2.1.2異常：考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（PGT）治療。5.2.2輕中度少精子癥選擇人工授精（AIH）或體外受精（IVF）治療。六、少精子癥的健康管理總結(jié)（1）少精子癥是不育癥的原因之一，不育夫妻雙方都需要配合檢查；（2）精液常規(guī)2次檢查初步篩查后再行針對性的病因檢查；（3）精液分析結(jié)果解讀：精液檢查對生育能力評估有局限性，少精子癥患者并非絕對不育；并非所有患者都能查出病因，特發(fā)性少精子癥較常見。（4）需結(jié)合夫妻雙方情況選擇更合理的方案，而不是僅僅治療男方。（5）有明確的病因針對病因治療，通常療效較明確；無明確病因的采用經(jīng)驗性治療，療效差異較大，一般不明確。（6）生殖道感染應(yīng)注意夫妻同治，炎癥急性期避免性生活，一般抗生素需用1~2周以上；特發(fā)性少精子癥一般藥物治療3個月以上，方能判斷療效。（7）指導(dǎo)不育癥夫婦選擇易孕期同房，部分患者的少精子癥呈現(xiàn)進(jìn)行性加重甚至無精子，盡早就醫(yī)并采取相應(yīng)的治療手段，可增加生育機會。（8）改善生活方式，規(guī)律性生活，戒煙、酒，合理體育鍛煉，合理膳食。盡量減少放射線、高溫及有害化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境暴露。（9）控制原發(fā)疾病，如控制肥胖、甲狀腺疾病、腎上腺疾病、糖尿病以及內(nèi)分泌異常等疾病。結(jié)合上述要點，總結(jié)了少精子癥患者的診療流程，從少精子癥的診斷、病因篩查、診斷流程以及個體化治療方案等方面進(jìn)行了總結(jié)和梳理，為需要的患者提供參考。2024年04月30日347
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白剛副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-山東 生殖醫(yī)學(xué)科 根據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院李錚教授團(tuán)隊研究，其通過解析不同睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜差異，發(fā)現(xiàn)人精原細(xì)胞中有一種特異性的精胺合成酶，該酶的異常表達(dá)會影響精子發(fā)生。其關(guān)鍵機制在于精胺代謝平衡中的一種重要物質(zhì)-亞精胺。亞精胺可以通過影響細(xì)胞自噬更新進(jìn)而促進(jìn)精子的發(fā)生與功能正常發(fā)揮。通過改造動物模型抑制或減少精胺合成酶的表達(dá)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)精原細(xì)胞增殖，體外添加亞精胺可挽救局灶型精子發(fā)生等一系列研究進(jìn)一步驗證了這一理論機制?；谶@一重要發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊也成功獲得新一輪國家科技部重點研發(fā)計劃與國家自然科學(xué)基金項目支持。以亞精胺為核心成分的多胺代謝調(diào)節(jié)劑治療精子發(fā)生障礙研究將為生精障礙治療帶來新的希望。什么是亞精胺？自1678年首次在精液中發(fā)現(xiàn)精胺后，直到1920年，科學(xué)家們才確定了精胺及其前體物質(zhì)——亞精胺（spermidine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)。精胺、亞精胺與在后來在精液中發(fā)現(xiàn)的腐胺（putrescine）和尸胺（cadaverine），作為多胺類家族的主要成員，共同構(gòu)成了精液特有的氣味。亞精胺廣泛存在于細(xì)胞，是多胺代謝通路中的關(guān)鍵一環(huán)。在細(xì)胞內(nèi)，精氨酸在精氨酸酶的催化下生成鳥氨酸，接著鳥氨酸在鳥氨酸脫羧酶（ODC1）的作用下生成腐胺，腐胺在亞精胺合酶（SRM）作用下生成亞精胺。值得注意的是，腐胺、亞精胺、精胺彼此間可以相互轉(zhuǎn)化，遵循著一定的多胺代謝平衡。但隨著年齡的增長人體細(xì)胞中亞精胺含量會急劇下降，細(xì)胞的自噬功能也會逐漸減弱，而自噬功能的喪失也會進(jìn)一步導(dǎo)致肌體衰老。2018年，Science雜志的一篇重磅綜述“亞精胺在健康與疾病中的作用”更是詳盡闡述了亞精胺在抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)心血管、保護(hù)神經(jīng)、支持干細(xì)胞等扮演著“多面手”的角色。隨著對其研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)多胺不僅參與人體的健康維持，還與精子生成、卵子形成以及胚胎發(fā)育有關(guān)，是和人的生育能力密不可分的營養(yǎng)物質(zhì)。亞精胺來源1.食物中攝入：亞精胺幾乎存在于所有的生物體中，那作為作為食品原料的動物、植物和真菌也含有亞精胺。含量最多的是小麥胚芽。2.腸道里的益生菌合成：如腸道益生菌雙歧桿菌，在腸道除合成短鏈脂肪酸和維生素外，也會合成亞精胺。3.細(xì)胞內(nèi)的生物合成：在哺乳動物中，精胺經(jīng)過代謝能轉(zhuǎn)變?yōu)閬喚?，鳥嘌呤也能在酶的作用下合成亞精胺。亞精胺：讓精子從無到有，從少到多其具體機制包括了降低自噬抑制因子的活性、增加自噬相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性、促進(jìn)自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄等。所謂自噬，是細(xì)胞的自我清理過程——清理掉不必要的垃圾，減少細(xì)胞凋亡和癌變的發(fā)生。同時復(fù)制出完美的細(xì)胞，煥活新生。上海市一李錚教授團(tuán)隊基于人睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，注意到精胺合成酶（SMS），一種催化亞精胺轉(zhuǎn)化為精胺的酶，其表達(dá)或酶活性異常會影響精子發(fā)生。團(tuán)隊進(jìn)一步通過建立模式動物，分別驗證了SMS特異定位于人精原干細(xì)胞（SSCs）；敲低SMS可促進(jìn)SSCs增殖；多胺代謝失衡可影響精子的細(xì)胞自噬、從而造成無精。團(tuán)隊繼而得出亞精胺作為多胺代謝調(diào)節(jié)劑，對于精子發(fā)生至關(guān)重要的結(jié)論。這也與既往文獻(xiàn)的報道一致，多胺類化合物可顯著改善生精障礙、增加精子活力、體外受精率。團(tuán)隊研究還發(fā)現(xiàn)，適量補充亞精胺，可挽救局灶型的精子發(fā)生，有望恢復(fù)多胺代謝平衡和細(xì)胞自噬能力。這也為生精障礙治療提供了新靶點。少弱精子癥或無精子癥患者，通過平衡膳食結(jié)構(gòu)、保持良好生活習(xí)慣、將藥物治療與以亞精胺為核心的膳食補充治療相結(jié)合，有望“吃出精子”、“吃多精子”。讓精子從無到有，從少到多，生精強精。什么是PQQ？PQQ是吡咯并喹啉醌二鈉鹽(Pyrroloquinolinequinone）的簡稱，是一種新型輔基，PQQ在醫(yī)學(xué)界有著“第十四種維生素”、“免疫力之王”的稱號，是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最強效的生物活性物質(zhì)，能夠刺激人體細(xì)胞的生長，微量的PQQ能夠提高生物體組織的代謝和生長機能，而且必須外源性補充。PQQ能夠激活內(nèi)源性抗氧化機制，讓細(xì)胞更迅速靈敏地應(yīng)對ROS的威脅。研究發(fā)現(xiàn)，PQQ清除自由基的能力是維生素C的50-100倍，是目前發(fā)現(xiàn)的抗氧化能力最強的物質(zhì)。PQQ：抗氧化性維持精子正常運動PQQ可以修復(fù)受損的線粒體，生成新的線粒體，激活線粒體，提升線粒體功能。進(jìn)而改善生殖方面的線粒體，讓生殖線粒體功能強大起來。有研究表明，在特發(fā)性弱精子癥的男性中，有40%的男性弱精癥都存在生殖道內(nèi)氧自由基(ROS)水平超標(biāo)的問題。ROS含量增多會導(dǎo)致精子膜的液體性、流動性以及通透性發(fā)生改變，ROS會誘導(dǎo)蛋白質(zhì)硫醇基過氧化，使其更容易受到白細(xì)胞的攻擊，影響蛋白的磷酸化，糖基化及ATP的生產(chǎn)，進(jìn)而影響精子的發(fā)育和受精能力。PQQ可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化酶SOD、CAT、GSH協(xié)同作戰(zhàn)，改善精子氧化應(yīng)激損傷。參考文獻(xiàn)：[1]?RosenheimO.TheIsolationofSperminePhosphatefromSemenandTestis.?BiochemJ.1924;18(6):1253-1262.1.doi:10.1042/bj0181253[2]?AtiyaAliM,PoortvlietE,Str?mbergR,YngveA.Polyaminesinfoods:developmentofafooddatabase.?FoodNutrRes.2011;55:10.3402/fnr.v55i0.5572.Published2011Jan14.doi:10.3402/fnr.v55i0.5572[3]?EisenbergT,KnauerH,SchauerA,etal.Inductionofautophagybyspermidinepromoteslongevity.?NatCellBiol.2009;11(11):1305-1314.doi:10.1038/ncb1975[4]?HuangQ,LiuY,ZhangS,etal.AutophagycoreproteinATG5isrequiredforelongatingspermatiddevelopment,spermindividualizationandnormalfertilityinmalemice.?Autophagy.2021;17(7):1753-1767.doi:10.1080/15548627.2020.1783822[5]?MadeoF,EisenbergT,PietrocolaF,KroemerG.Spermidineinhealthanddisease.?Science.2018;359(6374):eaan2788.doi:10.1126/science.aan2788[6]?Al-HabsiM,ChamotoK,MatsumotoK,etal.Spermidineactivatesmitochondrialtrifunctionalproteinandimprovesantitumorimmunityinmice.?Science.2022;378(6618):eabj3510.doi:10.1126/science.abj3510[7]?MannT.Secretoryfunctionoftheprostate,seminalvesicleandothermaleaccessoryorgansofreproduction.?JReprodFertil.1974;37(1):179-188.doi:10.1530/jrf.0.0370179[8]?SuzukiO,MatsumotoT,KatsumataY,OyaM.Anewenzymaticmethodforquantitationofspermineinhumansemen.?ZRechtsmed.1982;88(1-2):67-73.doi:10.1007/BF00200737[9]?LefèvrePL,PalinMF,MurphyBD.Polyaminesonthereproductivelandscape.?EndocrRev.2011;32(5):694-712.doi:10.1210/er.2011-00122024年04月27日460
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男性不育相關(guān)科普號
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