腎透明細(xì)胞癌

一、???晚期ccRCC一線藥物治療方案目前ＮＣＣＮ、ＥＡＵ及CSCO等國(guó)際國(guó)內(nèi)指南推薦的一線治療晚期ccRCC的方案主要有TKI類(lèi)靶向單藥治療和免疫聯(lián)合治療二個(gè)大類(lèi)：①TKIs靶向單藥治療，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等。②免疫聯(lián)合治療，包括免疫聯(lián)合靶向治療，如帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼、納武利尤單抗聯(lián)合卡博替、帕博利珠單抗侖伐替尼；雙免疫聯(lián)合治療，如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗。?1.?????TKI單藥治療1.1舒尼替尼舒尼替尼是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR-a、－β）、干細(xì)胞因子受體（c-KIT）、ＦＭＳ樣酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子（ＣＳＦ－１Ｒ）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（ＲＥＴ）。在一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，舒尼替尼的ｍＰＦＳ及ｍＯＳ分別達(dá)到11.0個(gè)月和26.4個(gè)月，較對(duì)照組（ＩＦＮ－α）顯著延長(zhǎng)（5.0個(gè)月和21.8個(gè)月），ORR也明顯得到提高（31%vs6%，P＜0.001）。舒尼替尼的標(biāo)準(zhǔn)4/2方案（50mg/d，用藥４周，停藥２周）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（ＡＥｓ）比例較高，導(dǎo)致減量、停藥比例增加。改良的2/1方案（50mg/d，用藥２周，停藥１周），可以顯著降低ＡＥｓ的發(fā)生率，提高患者耐受性的同時(shí)，可以提高ORR、延長(zhǎng)PFS.1.2培唑帕尼培唑帕尼是一種口服血管生成抑制劑，主要作用靶點(diǎn)是ＶＥＧＦＲ（－１、－２和－３）、ＰＤＧＦＲ（－α和－β）以及ｃ－ＫＩＴ。與安慰劑相比，培唑帕尼組ｍＰＦＳ顯著延長(zhǎng)（9.2個(gè)月vs.4.2個(gè)月），ORR顯著提高（30%vs.3%）。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照、非劣效性研究（ＣＯＭＰＡＲＺ）首次證實(shí)一線培唑帕尼與舒尼替尼具有相似的療效，但安全性有差異。該項(xiàng)研究共入組1110例初治晚期ＲＣＣ患者，隨機(jī)接受舒尼替尼或培唑帕尼治療，兩組的ｍＰＦＳ和ｍＯＳ相近，分別為9.5個(gè)月VS8.4個(gè)月、29.1個(gè)月ｖｓ．28.3個(gè)月，而培唑帕尼組的ORR高于舒尼替尼組（３１％ｖｓ．２５％，Ｐ＝0.03）。安全性方面，培唑帕尼的轉(zhuǎn)氨酶升高和毛發(fā)改變的比例高于舒尼替尼，而疲勞、手足綜合征、味覺(jué)障礙、以及血小板減少等血液學(xué)ＡＥｓ的發(fā)生率遠(yuǎn)低于舒尼替尼。1.3卡博替尼卡博替尼是一個(gè)口服、多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)包括ＶＥＧＦＲ（－１、－２和－３）、間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)化因子（ＭＥＴ）和ＡＸＬ。一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期研究（ＣＡＢＳＵＮ）驗(yàn)證了卡博替尼一線的療效。研究共納入了１５７例ＩＭＤＣ評(píng)分為中／高危晚期ＲＣＣ患者，超過(guò)１／３患者伴有骨轉(zhuǎn)移，卡博替尼組的ｍＰＦＳ和ＯＲＲ均顯著高于舒尼替尼組（8.2個(gè)月ｖｓ．5.6個(gè)月、３３％ｖｓ．１２％），但兩組的OS相近（ｍＯＳ：26.6個(gè)月ｖｓ．21.2個(gè)月），３／４級(jí)ＡＥｓ發(fā)生率相似。?2.免疫聯(lián)合治療2.1免疫聯(lián)合靶向vs.TKI單藥KEYNOTE-426研究探索帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼在晚期ＲＣＣ一線的療效，結(jié)果顯示：與舒尼替尼單藥治療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼顯著改善了患者的ＯＳ、ＰＦＳ。尤其是ＩＭＤＣ中／高危人群接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的獲益優(yōu)勢(shì)更顯著.２０２１ＡＳＣＯ大會(huì)更新４２個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)：帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼顯著提高整體人群的ＯＲＲ（60.4％ｖｓ．39.6％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：15.7個(gè)月ｖｓ．11.1個(gè)月，P＜0.0001）和ＯＳ（ｍＯＳ：45.7個(gè)月ｖｓ．40.1個(gè)月，Ｐ＜0.001），尤其在ＩＭＤＣ中／高危人群中獲益更顯著；但在ＩＭＤＣ低危人群中的ＰＦＳ和ＯＳ獲益跟舒尼替尼單藥相當(dāng)（ｍＰＦＳ：20.7個(gè)月ｖｓ．17.8個(gè)月；４２個(gè)月ＯＳ率：72.3％ｖｓ．73.0％）。ＪＡＶＥＬＩＮＲｅｎａｌ１０１研究探索阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼用于晚期ＲＣＣ一線的療效，結(jié)果顯示：對(duì)于ＰＤ－Ｌ１陽(yáng)性患者，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療較舒尼替尼明顯改善ｍＰＦＳ（13.8個(gè)月ｖｓ．7.2個(gè)月）和ＯＲＲ（55.2％vs25.5％），但只有ＩＭＤＣ高危人群接受聯(lián)合方案后能取得ＯＳ獲益。ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ９ＥＲ研究探索納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效，主要終點(diǎn)為整體人群的ＰＦＳ。２０２１年ＡＳＣＯ－ＧＵ大會(huì)更新隨訪數(shù)據(jù)，再次證實(shí)納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼可以顯著提高整體人群的ＯＲＲ（54.8％ｖｓ．28.4％）、ＰＦＳ（ｍＰＦＳ：17.0個(gè)月ｖｓ．8.3個(gè)月）和ＯＳ（ｍＯＳ：ＮＲｖｓ．29.3個(gè)月）。ＣＬＥＡＲ研究探索侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或依維莫司一線治療晚期ＲＣＣ的療效，結(jié)果顯示：與舒尼替尼單藥相比，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗／依維莫司均能顯著改善ＰＦＳ和ＯＲＲ，ｍＰＦＳ分別為23.9個(gè)月、14.7個(gè)月和9.2個(gè)月，ＯＲＲ分別為71.0％、53.5％和36.1％。中位隨訪２７個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，ｍＯＳ尚未達(dá)到，但已觀察到侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的OS顯著優(yōu)于舒尼替尼。不論ＰＤ－Ｌ１表達(dá)水平和ＩＭＤＣ風(fēng)險(xiǎn)分層，聯(lián)合方案治療的ＰＦＳ均顯著獲益。2.2?雙免疫聯(lián)合ｖｓ．ＴＫＩ單藥納武單抗聯(lián)合伊匹單抗是國(guó)際上首個(gè)獲批一線治療晚期ｃｃＲＣＣ的免疫聯(lián)合方案。獲批證據(jù)主要基于ＣＨＥＣＫＭＡＴＥ２１４研究結(jié)果，與對(duì)照組（舒尼替尼）相比，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗在ＩＭＤＣ中／高危人群治療顯著有效：ＯＲＲ分別為４２％和２７％（Ｐ＜0.0001），完全緩解（ＣＲ）分別為１１％和６％，ｍＰＦＳ分別為１１．６個(gè)月和８．４個(gè)月（Ｐ＝0.0031）。42個(gè)月隨訪更新數(shù)據(jù)證實(shí)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療ＩＭＤＣ中／高危人群的ＯＳ顯著優(yōu)于舒尼替尼（ｍＯＳ：47個(gè)月ｖｓ．26.6個(gè)月，Ｐ＜0.0001）?共識(shí)推薦建議：１．晚期RCC患者推薦按照IMDC進(jìn)行預(yù)后分層，指導(dǎo)一線方案治療選擇。２．IMDC低?；颊呤走x一線靶向單藥治療。雙免聯(lián)合治療和靶免聯(lián)合的療效不優(yōu)于靶向單藥治療，而藥物相關(guān)ＡＥｓ更重，不作為一線推薦。３．ＩＭＤＣ中危患者只有１個(gè)危險(xiǎn)因素的，仍推薦靶向單藥治療，因其療效不劣于聯(lián)合治療方案，而用藥管理更簡(jiǎn)單便捷。４．ＩＭＤＣ中?；颊甙橛校矀€(gè)危險(xiǎn)因素推薦靶向聯(lián)合免疫治療，可使患者有更好生存獲益；但由于免疫治療在國(guó)內(nèi)尚未獲批晚期ＲＣＣ一線適應(yīng)證，在臨床藥物可及性不能滿(mǎn)足或患者無(wú)法耐受聯(lián)合免疫治療毒副反應(yīng)的情況下，仍可推薦靶向單藥作為一線治療。５．除ＩＭＤＣ風(fēng)險(xiǎn)分層外，對(duì)于低腫瘤負(fù)荷、肺轉(zhuǎn)移的患者，推薦靶向單藥進(jìn)行全身系統(tǒng)性治療；對(duì)于肉瘤樣變、高腫瘤負(fù)荷、肝／骨／腦轉(zhuǎn)移的患者，推薦免疫聯(lián)合治療。６．晚期ＲＣＣ一線靶向單藥治療推薦為培唑帕尼和舒尼替尼，兩者長(zhǎng)期療效相當(dāng)，ＡＥｓ不同，基礎(chǔ)骨髓儲(chǔ)備功能差患者推薦培唑帕尼，基礎(chǔ)肝功能差以及肝病患者推薦選擇舒尼替尼。IMDC晚期腎癌預(yù)后模型參考文獻(xiàn)：晚期腎透明細(xì)胞癌一線靶向治療的優(yōu)化選擇中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（２０２２）

腎細(xì)胞癌，簡(jiǎn)稱(chēng)腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，透明細(xì)胞癌（Clearcellrenalcellcarcinoma,ccRCC）是最常見(jiàn)的病理亞型。2022年美國(guó)新增腎癌病人79000例，13920人死于腎癌。既往腎癌一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療手段匱乏，患者預(yù)后差、生存期短。近年來(lái)，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFRTKI）為代表的分子靶向藥物和以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）為代表的新型免疫藥物，極大地改善了轉(zhuǎn)移性腎癌的治療困境。但是，如何將不同藥物進(jìn)行有效地“排兵布陣”，對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者進(jìn)行系統(tǒng)的管理一直是臨床難題，也是研究熱點(diǎn)。近期美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）發(fā)布了轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療指南，重點(diǎn)就1）轉(zhuǎn)移性ccRCC如何診斷；2）減瘤手術(shù)的作用；3）一線系統(tǒng)治療方案；4）二線與替代方案；5）轉(zhuǎn)移灶治療及骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等特殊人群的治療這五大關(guān)鍵臨床問(wèn)題進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。本文結(jié)合臨床實(shí)際，對(duì)該指南要點(diǎn)和診療指導(dǎo)價(jià)值總結(jié)分析如下：?jiǎn)栴}1轉(zhuǎn)移性ccRCC該如何診斷？對(duì)于轉(zhuǎn)移性ccRCC的診斷，推薦將原發(fā)部位以外的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶進(jìn)行組織學(xué)比較（推薦等級(jí)：強(qiáng)）。組織學(xué)評(píng)估應(yīng)包括常見(jiàn)的ccRCC標(biāo)記物，如配對(duì)盒基因（PAX8）和碳酸酐酶IX（CAIX）。對(duì)于部分患者（如轉(zhuǎn)移灶組織不易獲取，或腎癌確診一年內(nèi)，影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)可測(cè)量的實(shí)體轉(zhuǎn)移灶（參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)）），也可通過(guò)影像學(xué)方法獲得診斷。（對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌患者的診斷應(yīng)該包括風(fēng)險(xiǎn)分層，整個(gè)ASCO指南的推薦是基于晚期腎癌的IMDC預(yù)后模型分層。）問(wèn)題2轉(zhuǎn)移性ccRCC行減瘤性腎切除術(shù)地位如何？對(duì)于僅具有1項(xiàng)IMDC危險(xiǎn)因素，且手術(shù)后可明顯降低腫瘤負(fù)荷的患者，推薦行減瘤性腎切除術(shù)（推薦等級(jí)：強(qiáng)）問(wèn)題3轉(zhuǎn)移性ccRCC的一線系統(tǒng)治療方案應(yīng)如何選擇？IMDC危險(xiǎn)分層不同的腎癌患者，一線用藥有不同的推薦。高危、中危患者推薦2種ICI聯(lián)合應(yīng)用，如納武單抗（Nivolumab）+伊匹單抗（Ipilimumab）或1種ICI和VEGFRTKI聯(lián)合應(yīng)用。低?；颊呖蛇x擇1種ICI和1種VEGFRTKI聯(lián)用。對(duì)于部分低?；蚝喜⑵渌R床問(wèn)題的患者可采用VEGFRTKI或ICI單藥治療。（推薦等級(jí)：強(qiáng)）?有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心可以應(yīng)用大劑量的IL-2（推薦強(qiáng)度：弱）問(wèn)題4轉(zhuǎn)移性ccRCC的二線及后續(xù)系統(tǒng)治療方案該如何選擇？VEGFRTKI單藥治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，二線可選用納武單抗（Nivolumab）或卡博替尼（Cabozantinib）。免疫藥物聯(lián)合用藥的患者可以更換為一種VEGFRTKI。ICI聯(lián)合VEGFRTKI治療失敗可改為另一種VEGFRTKI單藥治療。（推薦等級(jí)：強(qiáng)）?對(duì)于應(yīng)用免疫藥物后出現(xiàn)局限性病情進(jìn)展（如僅出現(xiàn)單一轉(zhuǎn)移灶）的患者，可以在不停藥的情況下局部應(yīng)用手術(shù)、放療、消融等治療。（推薦等級(jí)：弱）問(wèn)題5哪些情況下可以對(duì)ccRCC的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部治療？骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等特定人群有哪些治療推薦？對(duì)于腫瘤負(fù)荷低的轉(zhuǎn)移性ccRCC患者推薦應(yīng)用轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除、消融、放療等局部治療。若手術(shù)可完整切除轉(zhuǎn)移灶，后續(xù)并不需要常規(guī)應(yīng)用TKIs。（推薦等級(jí)：強(qiáng)）有癥狀的骨轉(zhuǎn)移患者推薦針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放療。骨轉(zhuǎn)移患者若存在骨折或骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，推薦聯(lián)合應(yīng)用骨吸收抑制劑類(lèi)藥物，包括雙膦酸鹽或NF-KB配體抑制劑的受體激動(dòng)劑（RANKL）。（推薦等級(jí)：強(qiáng)）?腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)針對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部治療，包括手術(shù)切除和放療。（推薦等級(jí)：強(qiáng)）?骨、腦轉(zhuǎn)移的患者并無(wú)優(yōu)選的分子靶向藥物或新型免疫藥物推薦。（推薦等級(jí)：弱）

大量的臨床及流行病學(xué)研究表明，具有高體重指數(shù)（body mass index, BMI）的人患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)均增大，而腎透明細(xì)胞癌亦是其中之一。另一方面，患者在被診斷為癌癥之后，如果同時(shí)存在肥胖或者超重，那么肥胖會(huì)導(dǎo)致癌癥患者的不良預(yù)后，即肥胖腫瘤患者總體生存時(shí)間更短。但是這樣的結(jié)論在腎癌中可能是相反的。 2016年的一項(xiàng)研究[ALBIGES L, HAKIMI AA, XIE W, et al. Body mass index and metastatic renal cell carcinoma: clinical and biological correlations. J Clin Oncol. 2016, 34(30):3655-3663.]，分析了包括癌癥基因組項(xiàng)目（TCGA）以及國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟（IMDC）在內(nèi)的4個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，分析體重與腎癌生存之間的聯(lián)系。IMDC的數(shù)據(jù)共提供了1 975例接受靶向治療的腎癌患者的信息，與低BMI的患者相比，高BMI患者的生存時(shí)間更長(zhǎng)。低BMI患者的平均生存時(shí)間只有17.1個(gè)月，而高BMI患者平均生存時(shí)間則達(dá)到25.6個(gè)月。TCGA提供了324例腎癌患者的臨床和基因組信息，而另一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)提供了146例腎癌患者的組織樣本信息。但是TCGA的數(shù)據(jù)并沒(méi)有得出兩者預(yù)后有差異的線索，組織樣本數(shù)據(jù)庫(kù)顯示出了一些基因表達(dá)的變化。研究者發(fā)現(xiàn)，高BMI患者與正常BMI患者相比，脂肪酸合成酶（FASN）的基因表達(dá)降低。FASN催化乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A合成脂肪酸，其在細(xì)胞脂肪合成（lipogenesis）的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。該基因的過(guò)度表達(dá)已在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，它與包括腎癌在內(nèi)的多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者推測(cè)，在腎癌患者中FASN表達(dá)降低，可能從分子層面上部分解釋了超重或肥胖的腎癌患者的生存期比正常體重或體重過(guò)輕的患者長(zhǎng)的原因。 最新的一項(xiàng)研究[SANCHEZ A, FURBERG H, KUO F, et al. Transcriptomic signatures related to the obesity paradox in patients with clear cell renal cell carcinoma: a cohort study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(2):283-293]進(jìn)一步證實(shí)了肥胖與腎癌預(yù)后的關(guān)系。該研究評(píng)估了5組腎透明細(xì)胞癌患者的臨床資料， 將COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊(duì)列和MSK觀察性免疫治療隊(duì)列的患者納入到該研究中。研究評(píng)估了肥胖腎透明細(xì)胞癌患者（BMI≥30）和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者（BMI=18.5~24.9）的總生存期；評(píng)估了肥胖腎透明細(xì)胞癌患者和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者之間的轉(zhuǎn)錄組差異。而MSK瘤周脂肪組織隊(duì)列中收集了非轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌患者，對(duì)比了瘤周脂肪組織和腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組差異；進(jìn)一步分析了COMPARZ三期臨床研究、TCGA隊(duì)列和MSK隊(duì)列中肥胖腎透明細(xì)胞癌患者和正常體重腎透明細(xì)胞癌患者的基因表達(dá)差異。 研究發(fā)現(xiàn)，在TCGA隊(duì)列中，在調(diào)整了病理分期或者等級(jí)后，肥胖腎癌患者總生存時(shí)間要比正常體重的患者更長(zhǎng)（調(diào)整HR=0.41，95% CI：0.22~0.75）；在COMPARZ臨床研究中，經(jīng)過(guò)IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的矯正，肥胖的腎癌患者相對(duì)于正常體重的腎癌患者總生存期更長(zhǎng)；在MSK免疫治療隊(duì)列中，BMI與死亡率的負(fù)相關(guān)關(guān)系（HR=0.54， 95% CI：0.31~0.95）在調(diào)整了IMDC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分后并不顯著（調(diào)整HR=0.72， 95% CI：0.40~1.30）。肥胖患者表現(xiàn)出了比正常體重患者更高的血管生成評(píng)分，而免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不受BMI影響。研究人員還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常體重的腎透明細(xì)胞癌患者，肥胖的患者瘤周脂肪尤其是腫瘤附近的瘤周脂肪組織炎癥增加。最后，研究者指出，在腫瘤和瘤旁脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了受BMI影響的腫瘤微環(huán)境因素，并可能導(dǎo)致肥胖腎透明細(xì)胞癌患者比正常體重患者更具有生存優(yōu)勢(shì)。 點(diǎn)評(píng)：該研究不僅從臨床角度剖析了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的不同預(yù)后，更從轉(zhuǎn)錄組層面揭示了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關(guān)分子，對(duì)于腎癌的預(yù)后判斷以及新型分子標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)均具有極其顯著的意義。對(duì)此，Nature Review Urology雜志對(duì)該研究進(jìn)行了專(zhuān)欄評(píng)述[STONE L. Improving understanding of the obesity paradox in ccRCC. Nat Rev Urol, 2020, 17(2):63.]。在該評(píng)述中，作者進(jìn)一步凝練了肥胖腎癌患者與正常體重腎癌患者的差異基因及相關(guān)信號(hào)通路，其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、缺氧、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）以及血管生成等信號(hào)通路在肥胖腎癌患者中顯著激活。這也從另一方面提示腎周脂肪組織與腫瘤周?chē)窘M織微環(huán)境可能存在交叉對(duì)話（crosstalk），且這種交叉對(duì)話可能具有臨床相關(guān)性，并且值得進(jìn)一步的深入研究。

晚期腎透明細(xì)胞癌的一線用藥：1.靶向治療藥物（索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼）2.免疫治療藥物（帊博利珠單抗、納武利尤單抗+伊匹木馬單抗、Avelumab+阿昔替尼）二線用藥：阿昔替尼、依維莫司、卡博替尼、納武利尤單抗、樂(lè)法替尼+依維莫司。上述藥物應(yīng)用需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)生給予指導(dǎo)，切勿自己盲目選擇。

腎透明細(xì)胞癌存活時(shí)間是無(wú)法確定的，因?yàn)槊總€(gè)人的體質(zhì)不一樣，發(fā)現(xiàn)的早晚程度不一樣，腎透明細(xì)胞癌是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部浸潤(rùn)及治療情況等都是息息相關(guān)的，根據(jù)自身情況而決定的。 腎小管上皮細(xì)胞腺癌85%為腎透明細(xì)胞癌，它的惡性程度較高，往往與顆粒細(xì)胞癌和梭形細(xì)胞癌相混合，鑒別較困難。早期患者大多健康，往往以體檢或其他病檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。肉眼血尿腰痛和腹部腫塊被稱(chēng)為臨床腎癌三聯(lián)征，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)，患者以為晚期。早期超聲，可發(fā)現(xiàn)臨床無(wú)癥狀性腎癌，這是以根治性腎切除術(shù)為主，淋巴結(jié)清掃，腎周筋膜及髂血管分叉上輸尿管切除等措施，定期復(fù)查，兩年內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶，可考慮痊愈。 腎透明細(xì)胞癌晚期可行分子靶向藥物物酪氨酸激酶抑制劑治療可提高晚期腎癌的有效率，增加存活時(shí)間。 腎透明細(xì)胞癌晚期，可用中藥治療增加機(jī)體免疫能力，改善臨床癥狀。 當(dāng)然放松心情，飲食清淡，避免勞累，積極配合醫(yī)生治療，也能增加腎透明細(xì)胞癌的存活時(shí)間。

腎癌患者需要根據(jù)疾病進(jìn)展情況選擇合適的治療方式，早期以及大部分中晚期腎癌可以通過(guò)手術(shù)切除，如果診斷時(shí)腎癌已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺、骨、腦），或者患者不適于做手術(shù)，靶向藥物治療也是常用的治療方案。腎癌術(shù)后患者復(fù)診有哪些注意事項(xiàng)？靶向藥物治療的患者復(fù)診有哪些內(nèi)容？好大夫在線請(qǐng)教了北京大學(xué)人民醫(yī)院的葉雄俊副主任醫(yī)師。葉大夫指出，腎癌術(shù)后患者應(yīng)在術(shù)后一個(gè)月復(fù)查，3-6個(gè)月后再?gòu)?fù)查一次，之后每年復(fù)診一次即可。每次復(fù)查，患者需做血常規(guī)、尿常規(guī)、生化全項(xiàng)，以及影像學(xué)檢查等。查血常規(guī)，可了解患者術(shù)后是否貧血；關(guān)注尿常規(guī)及生化檢查中的肌酐、尿素氮，可以幫助了解術(shù)后腎功能恢復(fù)情況，如果數(shù)值偏高，需到腎內(nèi)科就診，通過(guò)藥物治療改善腎功能；通過(guò)腎臟超聲，可評(píng)估腫瘤是否有局部復(fù)發(fā)，同時(shí)了解對(duì)側(cè)腎臟狀態(tài)。腎癌患者最為常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為肺轉(zhuǎn)移，因此復(fù)診時(shí)患者還需拍胸片，必要時(shí)做肺部CT；此外，術(shù)后發(fā)生骨痛患者還需通過(guò)骨掃描評(píng)估是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。對(duì)于靶向藥物治療的患者，葉大夫指出，應(yīng)在服藥期間（一般吃藥四周停藥兩周為一個(gè)療程）每?jī)芍軓?fù)診一次，監(jiān)測(cè)藥物的治療效果以及是否出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，注意事項(xiàng)如下：1. 靶向治療患者建議每?jī)芍苓M(jìn)行血常規(guī)和生化檢查，醫(yī)生可以評(píng)估患者骨髓抑制情況以及肝功能是否受損；2. 甲狀腺功能檢查，部分患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退，有些患者癥狀會(huì)更重一些，建議到內(nèi)分泌科就診治療；3. 服用靶向藥物后高血壓癥狀很常見(jiàn)，應(yīng)在心內(nèi)科幫助下將血壓控制在140/90mmHg以下，最常用的藥物是ACEI/ARB類(lèi)降壓藥（即普利類(lèi)和沙坦類(lèi)）；4. 手足綜合癥，這也是服藥最常見(jiàn)的副作用之一。這類(lèi)患者手腳嚴(yán)重脫皮，走路、拿東西就會(huì)手腳疼痛等癥狀。葉大夫建議，患者平時(shí)可以穿厚一些的襪子、帶手套，涂抹尿素霜或無(wú)刺激性的潤(rùn)膚霜保護(hù)皮膚，必要時(shí)可在皮膚科就診。葉雄俊大夫目前于每周四、周五上午在北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科（新院二層）出門(mén)診，其中周五上午是腎腫瘤門(mén)診，疑似腎腫瘤或腎癌復(fù)診患者可登錄好大夫在線網(wǎng)站預(yù)約。就診后，患者也可以通過(guò)掃描門(mén)診二維碼進(jìn)行診后報(bào)到，報(bào)到時(shí)請(qǐng)上傳檢查報(bào)告單及相關(guān)影像學(xué)資料，并詳細(xì)描述疾病癥狀，以便葉雄俊大夫與您進(jìn)一步溝通病情。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 患者女，63歲，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左腎一4*5厘米腫塊，無(wú)其他明顯臨床癥狀。 在湘雅醫(yī)院行左腎腹腔鏡根切術(shù)，病檢結(jié)果：腎透明細(xì)胞癌2級(jí)，輸尿管斷端及腎周?chē)窘M織未見(jiàn)癌，腎上腺未見(jiàn)癌。術(shù)后一個(gè)月，腎輸尿管膀胱B超檢查結(jié)果正常，肝腎功能正常術(shù)后第一次打干擾素（甘樂(lè)能）300萬(wàn)單位后，副作用特別大，畏寒、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀特別嚴(yán)重，病人難以堅(jiān)持。 1、如果患者不能打干擾素，請(qǐng)問(wèn)可用其他藥物代替，主要是中藥方面有沒(méi)有其他藥物？ 2、這種情況患者不打干擾素可以不，下階段治療怎么辦？謝謝教授，期盼答復(fù)。沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科樸瑛：真是很體諒打干擾素后的痛苦。2011NCCN腎癌治療指南：對(duì)腎癌術(shù)后的輔助治療，多項(xiàng)隨機(jī)研究顯示，細(xì)胞因子(IL-2、IFN-α)的術(shù)后輔助治療并未帶來(lái)無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)和總生存(OS)的延長(zhǎng)。最近的研究正在探索靶向藥物對(duì)于腎癌術(shù)后輔助治療的價(jià)值。但是迄今為止，對(duì)于腎切除術(shù)后患者包括原發(fā)灶及孤立轉(zhuǎn)移灶完全切除后達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)的患者，輔助治療的地位仍未確定，而觀察仍是這些患者的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后選擇。因此建議你放下包袱，密切隨訪觀察可能更好。還有一個(gè)建議，術(shù)后一定要留個(gè)片子，以便以后哪里懷疑出現(xiàn)問(wèn)題后好對(duì)照。我曾經(jīng)有一個(gè)患者，半年后拍片發(fā)現(xiàn)異常腫塊，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤治療很久，沒(méi)變化，來(lái)我院大會(huì)診，最后判定術(shù)后結(jié)節(jié)可能性大，停藥至今較好?；颊撸悍浅８兄x樸教授的精心答復(fù)，謝謝！