視神經(jīng)脊髓炎

周紅雨：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診療進展詳解｜2023年中國罕見病大會原創(chuàng)?醫(yī)學界報道組?醫(yī)學界罕見病頻道?2023-10-3119:31?重慶?11人聽過僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）鑒別診斷、治療最新進展的全面介紹~視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一種自身免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，反復存在的AQP4-IgG抗體是其典型特征。該疾病具有高復發(fā)、高致殘的特點，可導致視力喪失和癱瘓[1]，預后極差。NMOSD病情”來勢洶洶“，及時診療尤為重要?，F(xiàn)階段醫(yī)學界在NMOSD診療領域有哪些新進展、新觀點呢？不久前，中國罕見病聯(lián)盟、中國紅十字基金會、全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)辦公室等共同主辦的“2023年中國罕見病大會”在京召開，四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內科主任醫(yī)師周紅雨教授對NMOSD的診療進展進行了全面解讀，并接受了“醫(yī)學界”專訪，讓我們共同來學習~，時長09:NMOSD概述臨床癥狀NMOSD首次發(fā)病見于各年齡階段，好發(fā)于青壯年，女性居多。臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎（ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊炎（LETM）為特征表現(xiàn)，6組NMOSD的核心臨床癥候分別為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾?。▓D1）；常與一些自身免疫疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。圖1：NMOSD的高復發(fā)、高致殘性致病機制目前，整體上認為AQP4-IgG是NMOSD致病性抗體。血清AQP4-IgG主要在外周由漿細胞和漿母細胞產(chǎn)生，并通過內皮胞吞作用或相對血腦屏障通透性或損傷區(qū)城穿透進CNS，導致AQP4-IgG與星形膠質細胞上的AQP4蛋白相結合?？贵w依賴性星形膠質細胞損傷涉及CDC、CDCC和ADCC等機制，并進一步導致炎癥反應、少突膠質細胞丟失、脫髓鞘和神經(jīng)元丟失（圖2）。圖2：NMOSD發(fā)病機制遺傳影響因素（1）HLA（2）免疫調節(jié)基因NMOSD發(fā)病風險增加相關基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD發(fā)病風險減少相關基因：IRAK1。NMOSD的診斷談及對于NMOSD患者的診斷，周紅雨教授指出，盡管NMOSD與多發(fā)性硬化（MS）在臨床表現(xiàn)、影像學具有諸多相似之處，但兩者的診斷卻“大相徑庭”。MS的診斷基于影像學寡克隆區(qū)帶，其病灶具有空間多發(fā)性，且脊髓MRI多呈短節(jié)段病灶。而NMOSD的診斷（如圖3）以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標記物”為基本依據(jù)，以AQP4-IgG作為分層。AQP4-IgG對于NMOSD的診斷具有較高的特異性，達90％-95％。因而NMOSD的診斷基于AQP4-IgG檢測，若檢測為陽性，結合6組核心癥狀（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征）中的任意一組，便可確診為NMOSD；但也有少部分患者AQP4-IgG呈陰性，對于該類患者需參考其他亞臨床及免疫學證據(jù)做出診斷。除此之外，我們還需排除其他疾病如MS，以提高診斷的準確性。圖3：NMOSD診斷標準關于NMOSD患者的AQP4-IgG檢測，一項小型研究表明，AQP4-IgG可能在NMOSD發(fā)作前16年就存在。因此，為了確定NMOSD患者的癥狀前血清中是否存在AQP4-IgG，一項基于美國國防部血清儲備庫（DoDSR）樣本的前瞻性研究應運而生。該研究選取了64例確診的NMOSD患者，并按比（1:1:1）選取了年齡性別相匹配的健康和MS對照者（圖4）。結果發(fā)現(xiàn)（圖5），健康和MS對照組中，參與者的AQP4-IgG檢測都呈陰性，而50%的NMOSD患者在發(fā)病前1200天就已經(jīng)出現(xiàn)了AQP4-IgG陽性。如此看來，部分患者即使AQP4-IgG陽性，但其視神經(jīng)系統(tǒng)卻無損害，因而也無法確診為NMOSD。甚至有些AQP4-IgG陽性的患者終生不發(fā)病。只有當體內補體激活，細胞毒性抗體等促進急劇的炎癥反應，損害視神經(jīng)系統(tǒng)4：5：研究結果曲線NMOSD的治療AQP4抗體與預后傳統(tǒng)免疫抑制劑治療中位3.7年后，32%的患者AQP4抗體可以轉陰?？贵w轉陰后，患者年復發(fā)率明顯降低，且轉陰時間越早，復發(fā)風險越低。發(fā)病年齡越小（50歲以下）、首次發(fā)作累積多個部位、治療期間AQP4抗體滴度不變或升高的患者未來復發(fā)風險較高。AQP4抗體滴度動態(tài)變化可作為預測復發(fā)和反映療效的指標。治療關于NMOSD的治療，周紅雨教授指出，急性期治療和序貫治療需“各司其職”，缺一不可。急性期治療急性發(fā)作通常會引起中度至重度的炎癥性損傷，每次發(fā)作都會導致殘疾的累積，且平均神經(jīng)功能狀況評估量表評分（EDSS）增加約1分。NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷，其殘障主要歸因于發(fā)作后視覺功能缺損的累積，因此，及時治療在急性發(fā)作期顯得尤為重要。▌?糖皮質激素激素脈沖療法（IVMP）僅對83.8%的NMOSD患者有效，包括完全有效（17%）和部分有效（65.4%）。但多次接受IVMP的NMOSD患者，其療效可能顯著降低。▌?血漿置換（PLEX）該療法旨在是去除血液中的AQP4抗體，細胞因子和補體，以避免進一步的炎癥反應從而發(fā)病。2013年的一項研究顯示，50%的患者在PLEX一個療程結束后，病情得到改善，78%的患者在6個月內得到了改善，且平均AQP4抗體滴度降低了85%。經(jīng)IVMP結合PLEX治療的NMOSD-ON患者的平均最終視力為20/50，而單獨接受IVMP或PLEX的患者的平均最終視力為20/400，換句話說，PLEX與IVMP的結合治療比IVMP單一療法對重度脊髓炎和NMOSD-ON患者的療效更佳。研究表明（圖6），NMOSD急性期發(fā)作及時干預有助于病情完全恢復。因此，NMOSD患者處于急性期，應立即就診，且首選激素脈沖療法結合血漿置換。圖6結果表明急性期的PLEX有助于病情序貫治療對于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復發(fā)病程的患者，一經(jīng)診斷應盡早開始序貫治療，并堅持長程治療，以預防復發(fā)。▌?生物制劑：薩特利珠單抗、利妥昔單抗、伊納利珠單抗、依庫珠單抗、托珠單抗傳統(tǒng)治療大多使用利妥昔單抗。此外，歐洲一項多中心的全球臨床3期試驗——CHAMPION-NMOSD試驗，通過評估AQP-4抗體陽性的NMOSD成人患者使用依庫珠單抗（長效C5體抑制劑）的療效，已證實該藥物的有效性與安全性，相信不久該藥物將上市，未來我們的藥物選擇也將更多。▌?免疫抑制劑：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌一項關于視力殘疾的預后研究（圖7），通過對644例NMOSD患者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)其中161例患者出現(xiàn)單眼視力殘疾，且NMOSD視力殘疾危險因素包括首發(fā)年齡（非線性），首發(fā)視神經(jīng)炎（HR=2.91），AQP4抗體陽性（HR=2.98），首次嚴重發(fā)作（HR=1.93），免疫治療前ARR高（HR=1.85），由此得出免疫抑制劑治療可顯著降低視力殘疾風險（HR=0.1）。而另一項關于運動殘疾的預后研究表明，免疫抑制劑（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治療可顯著延緩NMOSD患者發(fā)生運動殘疾時間，而單純激素治療不能改善NMOSD患者殘疾結局。因而免疫抑制劑治療也可顯著降低NMOSD運動殘圖7視圖8?運動殘疾的預后研究綜上所述，免疫抑制劑治療可以很好地改善NMOSD患者的預后——降低視力殘疾和運動殘疾的風險。小結與展望總的來說，NMOSD是一個高復發(fā)、高致殘的疾病，且致病“罪魁禍首”AQP4抗體的出現(xiàn)很可能早于我們目前的認識。對于NMOSD的準確診斷，AQP4抗體滴度的監(jiān)測和隨訪至關重要。明確診斷后進行及時且高效的預防治療是降低殘疾風險的關鍵，可有效改善預后，提高患者的生活質量。關于預防NMOSD的復發(fā)治療，周紅雨教授強調，以往臨床使用激素與傳統(tǒng)的免疫抑制劑結合，而現(xiàn)階段隨著對單抗類藥物的研究，其比傳統(tǒng)療法更加的有效性與安全性。近兩年，國內單抗類藥物逐步上市，且基本上都申入醫(yī)保，相信能為NMOSD患者帶來更佳的治療效果！周紅雨教授也期望有更多的年輕醫(yī)生和基層醫(yī)生參與到NMOSD等罕見病的治療與長期管理當中，為罕見病患者增添生命色彩！參考文獻：[1]中國免疫學會神經(jīng)免疫分會.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2021,28(6):423-436.周紅雨?教授四川大學華西醫(yī)院關注“醫(yī)學界罕見病頻道”，這里有大咖經(jīng)驗分享、罕見病診療知識、前沿新藥及政策資訊，點擊文末閱讀原文或長按識本文來源：醫(yī)學界罕見病"醫(yī)學界"力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。投稿郵箱：hanjianbing@yxj.org.c醫(yī)學界罕見病頻道

2023年10月26日，是“視神經(jīng)脊髓炎”（NMO，2007年后也稱為視神經(jīng)脊髓炎譜系病NMOSD）命名129周年，但是，了解此疾病的人們并不多，能正確面對此疾病的患者及家屬也很少。但此疾病亞洲人群高發(fā)，年輕女性更易發(fā)，有易復發(fā)、高致殘性特點，可能會給家庭、社會帶來較大負擔。因此，需要有更多的人去了解它從而正確應對哦。NMOSD的前身，名為視神經(jīng)脊髓炎（NMO），之前一直被認為是多發(fā)性硬化（MS）的一種亞型，隨著AQP4抗體的被發(fā)現(xiàn)，在2004年被明確是一種獨立疾病。到了2015年，國際上明確了成人NMOSD的診斷標準。終于，100多年后，此疾病可以被明確診斷了。它是一種罕見的神經(jīng)免疫性疾病，因為免疫系統(tǒng)故障，會影響身體多個部位而出現(xiàn)視物模糊、肢體麻木乏力、大小便功能障礙、惡心嘔吐等多種癥狀。它可能會像感冒一樣，抵抗力減退時，會發(fā)作一次；但它又不像感冒那樣簡單，需要長療程治療。若應對不好，可能會導致殘疾甚至死亡。因此，除了患者自己，NMOSD患者家屬，也是一起戰(zhàn)勝克服此疾病的主力軍。1、和患者一起了解此疾病、共同面對此疾病。NMOSD是一種可能會復發(fā)，需要長期規(guī)范治療的疾病，但它不是癌癥，是可治的，積極面對、規(guī)范治療，就可以克服疾病回歸正常，不影響正常工作生活。2、與患者做好溝通。在疾病發(fā)作時，盡量不要過度詢問癥狀恢復情況，安心陪護、適當關心，不引導焦慮情緒，要給予積極心態(tài)。要知道，患者本身已經(jīng)很緊張焦慮了，但此疾病急不來，一起慢慢面對才是硬道理。3、與患者一起積極正確應對病痛?；颊卟∏榧毙园l(fā)作后，立即就醫(yī)治療，盡量早治療早恢復。急性期治療后，肢體功能障礙可能不會立即完全恢復，給予患者積極的心態(tài)早期康復鍛煉，同時遵醫(yī)囑隨訪調整藥物。4、特殊人群的特殊關懷。1）育齡期女性NMOSD易發(fā)病于年輕女性，但它并不是遺傳性疾病，疾病本身對胎兒也沒有影響，因此NMOSD患者可以懷孕。但是，作為家屬，可不能太過著急哦。保小的同時，還需要保大。因此，育齡期NMOSD患者，若有備孕計劃，需要與專業(yè)醫(yī)生溝通，病情良好控制后再選擇備孕。妊娠和產(chǎn)后可能有復發(fā)風險，但不要過于緊張，懷孕及產(chǎn)后注意休息，避免疲勞、情緒緊張及感染，在專業(yè)醫(yī)生指導下，在不同階段調整用藥后，NMOSD患者同樣能順利懷孕生娃。2）老年患者NMOSD主要是因為免疫異常引起，而老年患者本身免疫力低下，可能有較多合并疾病，因此在長期用藥及預防方面，需要有更多注意。比如，治療與日常生活期間更需要注意預防感染、注意保暖；老年患者本身易骨質疏松，部分情況下需要使用激素，就可能更容易發(fā)生骨折等，因此，老年患者需要更注意補鈣、避免摔跤等。另外，老年患者的功能殘障恢復相對會慢些，家屬更需要有耐心，選擇規(guī)范的康復方式鼓勵功能恢復，同時注意加強護理，預防比如感染、褥瘡等并發(fā)癥的發(fā)生。總之，認識疾病、正確面對、有效溝通、積極心態(tài)，我們一起努力，終能一起戰(zhàn)勝病痛。最后，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科一直是為NMOSD患者開辟診療綠色通道，長期規(guī)律隨訪，積極探索安全有效的治療方式。一起積極面對，終能點亮你的生命色彩！

2023年9月歐洲視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）工作組在神經(jīng)病學雜志上發(fā)表了NMOSD的最新治療推薦。一、NMOSD急性發(fā)作時的治療：急性發(fā)作時治療越早越好；治療方案①：甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天；如果無明顯恢復，及早進行血漿置換或免疫吸附治療5-10次（每天或隔日一次）；如果有效，激素減量，口服維持3-6月；②既往發(fā)作甲潑尼龍效果不好患者、既往發(fā)作血漿置換或免疫吸附效果好的患者、或者嚴重脊髓炎患者可首選血漿置換或免疫吸附治療5-10次；如果治療有效，口服激素維持3-6月；如果治療效果不好，甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天，隨后口服激素3-6月；③嚴重發(fā)作，聯(lián)合甲潑尼龍和血漿置換/免疫吸附治療；盡管靜脈注射用免疫球蛋白可能有效，但并未推薦。二、預防復發(fā)的治療①AQP4抗體陽性的NMOSD患者首次發(fā)作后應給與長期免疫抑制藥物治療預防復發(fā)；對患者既往使用免疫抑制藥物病情穩(wěn)定的患者，又無明顯副作用，不需要改變治療藥物；傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸、口服激素可以使用，但作為非首選藥物（二線藥物）；不主張單獨小劑量激素口服預防復發(fā)；單克隆抗體藥物如依庫利珠單抗、依庫珠單抗、伊奈利珠單抗、利妥昔單抗、沙特利珠單抗治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)免疫抑制劑，均可作為AQP4抗體陽性NMOSD患者的一線預防藥物。但需要根據(jù)患者個體情況如發(fā)作嚴重性、并存病、妊娠計劃、家庭財政情況等選擇；②AQP4抗體陰性的NMOSD患者首次嚴重發(fā)作或第二次發(fā)作后建議長期免疫抑制藥物治療預防復發(fā)；利妥昔單抗和經(jīng)典傳統(tǒng)免疫抑制劑（硫唑嘌呤嗎替麥考酚酸）均可作為一線藥物；三、治療失敗患者藥物選擇治療失敗定義：治療過程中（有效藥物劑量和有效作用時間內）仍出現(xiàn)嚴重發(fā)作或者發(fā)生藥物嚴重副作用；①硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸治療失敗患者應轉換為單克隆抗體治療；②單克隆抗體治療失敗可換為另一種作用機制不同的單抗藥物；③轉換藥物過程中可給與小劑量激素口服等待新藥物發(fā)揮作用；四、治療療程：AQP4抗體陽性NMOSD患者建議長期免疫治療；AQP4抗體陰性NMOSD患者穩(wěn)定至少5年；五、妊娠：妊娠期NMOSD患者應早期根據(jù)妊娠計劃選擇免疫治療；不應因準備妊娠中斷免疫治療；硫唑嘌呤、利妥昔單抗、依庫利珠單抗在妊娠期間可繼續(xù)應用，但需要密切監(jiān)測副作用；

楊先生，46歲，雙下肢活動不利18年、雙眼視力下降、二便障礙7月，診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，飽受疾病痛苦但因各種原因未規(guī)范診治隨訪，首次于我院就診時，已因疾病反復發(fā)作、進行性加重，導致長期臥床，留置導尿，嚴重壓瘡感染。中青年男性，已生活無法自理、無法正常進入社會工作。?劉女士，43歲，同樣得了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，同樣經(jīng)歷了數(shù)年數(shù)次發(fā)作，后遺視力稍有下降、肢體麻木。期間經(jīng)歷過因為免疫抑制劑不耐受而感染高熱等副反應，但患者及家屬以積極心態(tài)應對疾病，定期規(guī)律復診隨訪，遵醫(yī)囑調整預防復發(fā)藥物，目前已3年未復發(fā)，生活不受影響，每次門診隨訪樂觀開朗，已與隨訪醫(yī)生成為好朋友。同樣經(jīng)受了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）這一高復發(fā)、高致殘性的好發(fā)于中青年的神經(jīng)系統(tǒng)疾患，兩位患者卻有截然相反的結局，其中只因劉女士堅持一件事，那就是正視疾病、定期規(guī)律隨訪、遵醫(yī)囑用藥，因為堅持這件事，她不僅與醫(yī)生成了好朋友，還與病痛說拜拜。什么是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病？視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，位列國家《第一批罕見病目錄》。因為致病抗體水通道蛋白4(AQP4)特異性自身抗體分布的特殊性，可以累及視神經(jīng)、腦、脊髓等多個部位損傷，主要有視力下降、肢體麻木、癱瘓、排尿困難、便秘、呃逆等癥狀。有高復發(fā)、高致殘性，90%以上患者為多時相病程，60%患者在1年內復發(fā)，90%患者在3年內復發(fā)，多數(shù)患者遺留有一定程度的功能殘疾，嚴重影響患友們的正常生活。不幸患病，不是我們自身能控制的，但正確對待、與疾病友好共處是我們可以自己來決定的。正視疾病，正確治療隨訪，也可以有很好的預后。如何規(guī)范治療，隨訪應該關注哪些指標？首先，一旦有上述可疑癥狀出現(xiàn)，應及時與醫(yī)生取得聯(lián)系、及時醫(yī)院就診。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科由管陽太主任為領銜的神經(jīng)免疫團隊，有著豐富的臨床診治經(jīng)驗和專業(yè)的技術水平。一旦有急性發(fā)作的神經(jīng)免疫性疾病患者就診，比如視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病急性復發(fā)，會“綠色通道”優(yōu)先收住院，及時診斷及治療。以盡量盡早減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷、減少失明癱瘓等嚴重后果，改善預后。NMOSD的治療分為急性期和緩解期治療，急性期包括大劑量激素沖擊、丙種球蛋白、血漿置換治療，緩解期主要有嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等預防復發(fā)的藥物。由于NMOSD疾病本身高復發(fā)性，預防復發(fā)用藥起效時間不同、且患者有不同耐受性、部分患者可能有一定的副作用，因此，急性期治療好轉出院后，仍需定期規(guī)律復診隨訪，主要關注的指標就是療效和安全性。出院后，需要進行比如血常規(guī)、肝腎功能等副作用指標的定期監(jiān)測、還有臨床癥狀評分、淋巴細胞亞群、CD20、AQP4抗體等血免疫指標、磁共振影像等體現(xiàn)療效的監(jiān)測。隨訪期限根據(jù)不同患者特殊性決定，剛用藥時需要短期兩周左右頻繁復診復查，后期穩(wěn)定后，仍需至少半年一次隨訪。根據(jù)療效和安全性指標的監(jiān)測，會調整用藥劑量等，以達到最好的預后。我科專業(yè)醫(yī)生會定期隨訪，更需要患者對隨訪重要性的高度認識及配合。希望更多的NMOSD患友，能夠像劉女士一樣，雖然得此嚴重罕見病，但并不可怕。與隨訪醫(yī)生一起，以樂觀積極心態(tài)正視疾病，定期規(guī)律隨訪，與疾病痛苦說拜拜！

病史：女性，感染、妊娠晚期和產(chǎn)后、未治療患者接種疫苗、存在伴發(fā)疾病臨床特征：發(fā)作1年內、疼痛性強直性痙攣（PTS癥狀）、瘙癢實驗室指標：高AQP4-IgG滴度、GFAP水平及IL-6水平，高膽固醇/甘油三酯血癥影像學：長節(jié)段脊髓炎、頭顱磁共振存在強化、髓質病變！治療：未使用維持治療、口服激素時間小于半年、既往相同治療有發(fā)作！