膝關節(jié)炎

骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA)的治療包括非藥物、藥物及手術治療。OA常規(guī)藥物治療的主要目的是緩解癥狀，藥物包括非甾體類抗炎藥、對乙酰氨基酚、阿片類鎮(zhèn)痛劑和關節(jié)內注射等。隨著OA的發(fā)病機制越來越明晰，我們也越來越希望研發(fā)出具有以下機制的藥物：針對不同的疼痛途徑起效；在OA關節(jié)中抑制分解代謝或刺激合成代謝。這些藥物被稱為改變OA病情的藥物(disease-modifyingOAdrug,DMOAD)或改變OA結構的藥物(structure-modifyingOAdrugs,SMOAD)。至今尚無上述藥物獲得相關機構批準使用?，F(xiàn)有的試驗策略未發(fā)現(xiàn)潛在DMOAD的臨床療效，其原因是沒有有效的結局指標來證明治療能改善疼痛、功能或關節(jié)結構，或是這些藥物確實無效。雖然可能有效的新型鎮(zhèn)痛劑[包括靶向神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)]有所進展，但有結構改變潛力的藥物距離問世仍遙遙無期，本專題主要總結正在研究的OA治療藥物。OA管理的主要目標是：控制疼痛、改善功能、疾病宣教、自我管理，以及預防或減緩關節(jié)的結構變化。但鑒于疼痛途徑十分復雜和會改變關節(jié)結構的疾病，針對這些目標的藥物研發(fā)難度很大。在藥物研制期間，OA臨床前模型的結果很難在人類模型中重現(xiàn)。由于難以證實臨床療效，許多可能有前景的DMOAD試驗都已終止。接下來介紹一些主要的試驗性OA治療藥物。1、鎮(zhèn)痛——試驗性OA鎮(zhèn)痛藥側重于抑制NGF1.1神經(jīng)生長因子的抑制有證據(jù)支持NGF會在感覺神經(jīng)元的發(fā)育中發(fā)揮作用，如參與感知組織損傷的傷害感受器。NGF的表達在受損或發(fā)炎的組織中增加，并與疼痛加重相關。然而，靶向NGF的藥物可能會增加快速進展性OA的產(chǎn)生風險，這一安全性問題限制了這類藥物的研發(fā)。如他尼珠單抗(tanezumab)是可阻滯NGF的人源化單克隆抗體（抗NGF抗體）。2、結構改變——針對OA結構改變的藥物旨在改變炎癥途徑、軟骨分解與合成代謝，以及骨重建。2.1炎癥途徑方向2.1.1TNF-α抑制劑TNF-α主要產(chǎn)自活化的滑膜細胞、單核吞噬細胞以及關節(jié)軟骨，是參與關節(jié)基質破壞的主要細胞因子之一。TNF-α可與IL-1β一起激活炎癥信號通路，最終激活NF-κ-β，而這種轉錄因子可調節(jié)趨化因子、細胞因子、黏附分子以及基質降解酶的表達。TNF-α抑制可有效治療類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎，研究者也在OA中嘗試了這種方法，但不同TNF-α抑制劑的結果不一。低水平炎性病癥可能不適合使用TNF-α阻滯，盡管對OA疼痛的作用不大，但阻滯可能有利于防止疾病進展和侵蝕。2.1.2?IL-1β抑制劑IL-1能夠誘導基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)基因和其他分解代謝基因表達，它們的產(chǎn)物可刺激細胞外基質重塑的代謝。一些動物模型顯示，IL-1β拮抗劑可防止軟骨破壞。然而，在人體模型中進行的相關研究顯示其并不能減輕膝關節(jié)OA患者的疼痛。初步研究顯示健康人能良好耐受抗IL-1的阻滯治療，但中性粒細胞絕對計數(shù)有下降趨勢。目前正在進一步研究抗IL-1α/β雙重可變結構域免疫球蛋白的作用，其對象是可能受益的特定患者人群。2.1.3?誘生型一氧化氮合酶抑制誘生型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)是一氧化氮合酶的同種型，在軟骨細胞中高度表達。iNOS可激活MMP、抑制膠原蛋白和蛋白聚糖合成，并誘導軟骨細胞死亡。如鹽酸馬來酸cindunistat是口服不可逆的iNOS抑制劑。2.1.4?緩激肽受體B2拮抗劑OA關節(jié)滑膜可產(chǎn)生緩激肽，這是血管擴張因子和炎性肽。結合B2受體后，緩激肽通過激活軟骨細胞和轉錄因子NF-κ-β誘導促炎細胞因子釋放。緩激肽還會誘導血管生成、增加血管通透性以及促進血管生長和重塑。如關節(jié)內緩激肽受體B2拮抗劑艾替班特。2.2軟骨分解與合成代謝方向2.2.1骨形成蛋白-7骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)-7舊稱成骨蛋白-1，由人軟骨細胞表達，有促進成熟組織修復的作用。BMP-7也可抑制細胞因子(包括IL-1、IL-6、IL-8、MMP-1和MMP-13)的分解代謝活性。2.2.2成纖維細胞生長因子?基于臨床前研究證據(jù)，成纖維細胞生長因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)-18(sprifermin)有可能對OA有效。在損傷誘導OA的動物模型中，F(xiàn)GF-18有促進軟骨合成代謝的作用，即刺激蛋白聚糖合成和軟骨基質形成。但其應用于膝關節(jié)OA患者的現(xiàn)有證據(jù)有限，且臨床意義仍不明確。2.2.3基質金屬蛋白酶抑制劑有人認為MMP抑制可能對OA有效，因為MMP基因在關節(jié)的所有成分中都有表達，而且主要作用之一就是催化關節(jié)軟骨的膠原蛋白分解。在所有已識別的MMP中，膠原酶MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-14與軟骨膠原破壞有關。目前MMP抑制在OA的治療中沒有取得太大成果，因為患者不耐受肌肉骨骼副作用(包括肌肉骨骼疼痛、掌腱膜攣縮癥和凍結肩)。2.2.4ADAMTS已知聚蛋白多糖酶活性增加可觸發(fā)軟骨退化。血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospondinmotifs,ADAMTS)-4和ADAMTS-5是2種關鍵的聚蛋白多糖酶。膠原和聚蛋白多糖是軟骨細胞外基質的主要結構成分，OA的進展與其降解有關。因此，膠原酶和聚蛋白多糖酶有望成為DMOAD研發(fā)的目標。2.2.5絲裂原活化蛋白激酶抑制劑直接抑制MMP會產(chǎn)生副作用，因此研究者正在探尋其他調節(jié)MMP的信號轉導途徑。在控制細胞增殖、生存和基質合成以及調節(jié)軟骨細胞生成MMP[41]的細胞信號傳導通路中，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)是關鍵的調節(jié)因子。2.2.6CatK抑制劑組織蛋白酶-K(cathepsin-K,CatK)在破骨細胞中表達，是骨吸收中的關鍵酶。CatK也在軟骨細胞中表達，其會在軟骨中裂解Ⅱ型膠原和聚蛋白多糖，而后兩者是軟骨基質的主要成分。有研究者觀察到MIV-711組的骨和軟骨病變進展減少。該藥的安全性較好，并且不會增加硬斑病樣皮膚反應的風險。2.2.7Wnt信號通路抑制劑Wnt途徑在OA關節(jié)中有明顯作用，尤其是軟骨的分解代謝與再生，其機制是調節(jié)成骨細胞和軟骨細胞的分化與分解代謝蛋白酶的生成。如lorecivivint藥物，有研究總體上表明，與安慰劑組相比，lorecivivint組在患者報告的結局方面的改善具有統(tǒng)計學意義，這些結局包括WOMAC疼痛評分、功能和患者的整體評估。2.3骨重塑方向2.3.1降鈣素降鈣素的主要作用是調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，其主要由甲狀腺濾泡旁C細胞產(chǎn)生。它與破骨細胞上的降鈣素受體結合，抑制骨質吸收，從而增加成骨細胞的活性。臨床前研究證實，降鈣素可在體內和體外抑制MMP活性和軟骨退化。它可能還會抑制Toll樣受體，而后者會釋放細胞因子和炎癥介質。初步研究比較了兩種劑量的含5-CNAC載體鮭降鈣素與安慰劑，結果證實疼痛評分無顯著差異。但口服鮭降鈣素組的功能評分有大幅度改善；但2項口服鮭降鈣素的Ⅲ期試驗未能在癥狀性膝關節(jié)OA患者中發(fā)現(xiàn)可重現(xiàn)的臨床獲益。2.3.2雙膦酸鹽雙膦酸鹽類常用于治療骨質疏松癥，機制是直接抑制破骨細胞功能。其有可能會延遲軟骨下骨重建。進行性OA患者存在較高的尿液Ⅱ型膠原C端肽水平，這是軟骨退化的標志物；因此雙膦酸鹽類可能適合這類病例。雙膦酸鹽也可通過抑制促炎細胞因子而發(fā)揮輕微的免疫調節(jié)作用，依替膦酸鹽在體外結合人軟骨時，可對MMP產(chǎn)生一定抑制作用。2.3.3鍶雷奈酸鍶用于治療絕經(jīng)后女性骨質疏松，其能刺激軟骨基質形成和抑制軟骨下骨質吸收，從而改善骨骼的整體結構，因此歸為雙效骨藥。據(jù)報道，在伴有骨質疏松和脊柱OA的女性中，雷奈酸鍶可減少脊柱OA的影像學進展特征和背痛。（1）研究者為骨關節(jié)炎(OA)患者評估過許多試驗性藥物。治療的主要目標是控制疼痛和預防或減緩關節(jié)的結構變化。（2）針對疼痛的試驗性藥物都側重于抑制神經(jīng)生長因子。（3）針對OA結構改變的藥物旨在改變炎癥途徑、軟骨分解與合成代謝，以及骨重建方向。（4）本專題中討論的試驗性藥物目前均未推薦用于治療OA，還處于臨床探索研究期。文章來源：中華風濕https://mp.weixin.qq.com/s/kLBrkm78E44SdFtANQ_Tyg

關節(jié)僵硬、腿伸不直、降溫時膝關節(jié)隱隱作痛、上下樓時關節(jié)酸痛……當身體出現(xiàn)這些癥狀時，就可能患上了骨關節(jié)炎。近年來關節(jié)炎發(fā)病率上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。有些患者認為骨關節(jié)炎是由于缺乏鍛煉、血脈不通引起的，一味地加強鍛煉，導致越運動越受傷。什么是骨關節(jié)炎，哪些人群高發(fā)？如何科學防治骨關節(jié)炎？什么是骨關節(jié)炎骨關節(jié)炎也稱退行性關節(jié)病、骨關節(jié)病，是以關節(jié)軟骨變性、破壞及骨質過度增生為特征的慢性病，患者的主要癥狀為關節(jié)疼痛、僵硬及活動受限。骨關節(jié)炎高發(fā)人群骨關節(jié)炎是一種高發(fā)于受重較多、活動頻繁的關節(jié)疾病，骨關節(jié)炎的病因一般與肥胖、年齡、外傷、軟骨代謝、內分泌以及遺傳有關，因此肥胖者、老年人、婦女也就稱為骨關節(jié)炎高發(fā)人群。肥胖超重者肥胖患者關節(jié)負荷增加，人體為維持重心會發(fā)生膝部的內翻畸形，使膝關節(jié)兩側間隙負重不平衡，導致退行性變，形成骨關節(jié)炎。老年人隨著年齡的增長，骨關節(jié)炎的發(fā)病率逐漸增加。15-44歲的人群中，骨關節(jié)炎發(fā)生率不足5%，而年齡大于65歲的人群中，骨關節(jié)炎發(fā)病率高達60%以上。絕經(jīng)女性女性骨關節(jié)炎發(fā)病率比男性要高，尤其是絕經(jīng)后的女性其發(fā)病率明顯高于男性。特殊職業(yè)者運動員、舞蹈演員等特殊職業(yè)的人群中，骨關節(jié)炎的發(fā)生率也較高，如長期處于半蹲或蹲位，膝關節(jié)炎發(fā)生率會進一步增加，許多職業(yè)運動和過度勞損也會引起骨關節(jié)炎。有骨關節(jié)炎家族史者導致骨關節(jié)炎發(fā)病的因素有很多，其中，遺傳因素就是其中之一。少數(shù)骨關節(jié)炎患者還有家族性，可能是遺傳導致軟骨基質中合成酶的異常，從而促進了骨關節(jié)炎的發(fā)生。如何預防骨關節(jié)炎減輕關節(jié)負荷，避免外傷可以有效地預防骨性關節(jié)炎。具體措施包括：①要避免劇烈、長時間的運動，往往有些老年人是在劇烈運動或長時間行走后使得膝關節(jié)炎的癥狀加重，以致長期得不到緩解。②減輕體重，可減輕膝關節(jié)的負荷，避免病情加重。③功能鍛煉，膝關節(jié)功能鍛煉的原則是以主動不負重的活動為主，例如直腿抬高鍛煉，從而增強肌肉力量，保持關節(jié)的穩(wěn)定性。④減少跑跳、上下樓梯及爬山等運動，改為游泳或騎自行車等運動。⑤使用硬質護膝，保護膝關節(jié)的穩(wěn)定性。

2015年4月，YujiOkuno及其同事發(fā)表的文獻引起了全球介入放射學界的興趣，描述了一種新型血管內治療骨關節(jié)炎性膝關節(jié)疼痛。該技術的前提是栓塞異?；ば律埽湓从诼匝装Y所致的膝關節(jié)動脈。假設這些新生血管與導致疼痛的血管周圍神經(jīng)纖維相關；因此，阻斷這些新生血管是該患者癥狀緩解的潛在靶點。迄今為止，對于目前保守治療（物理療法、口服鎮(zhèn)痛藥和關節(jié)內類固醇注射）無效但不適合膝關節(jié)置換術的輕度骨關節(jié)炎(OA)患者，膝動脈栓塞(GAE)似乎有可能填補其治療空白。到目前為止，在已發(fā)表的文獻中不到200例患者接受GAE治療。如果GAE被證明是成功的，那么它將成為臨床醫(yī)生治療該亞組患者時優(yōu)先的選擇。此外，與目前的保守治療選擇相比，GAE已被證明可提供持續(xù)的治療效果，并可能減少治療這種疾病對口服鎮(zhèn)痛藥的依賴。

骨性關節(jié)炎概述骨性關節(jié)炎，又稱為退行性關節(jié)病，是一種最常見的關節(jié)炎類型。它主要由關節(jié)軟骨的磨損和退化引起，這種磨損會逐漸影響整個關節(jié)結構，包括鄰近的骨頭、關節(jié)液和周圍的肌肉。成因骨性關節(jié)炎可能由多種因素引起，包括：1.年齡：隨著年齡增長，關節(jié)軟骨的自然磨損增加。2.肥胖：過重的體重增加了對關節(jié)的負擔。3.關節(jié)受傷：歷史上的關節(jié)損傷可以增加關節(jié)炎的風險。4.遺傳因素：家族歷史可能影響個體發(fā)展骨性關節(jié)炎的風險。癥狀骨性關節(jié)炎的常見癥狀包括：1.關節(jié)疼痛：活動后加劇。2.僵硬：特別是早上起床或長時間不活動后。3.腫脹：由于炎癥和積液。4.活動范圍受限：關節(jié)的靈活性下降。5.關節(jié)變形：在一些嚴重的案例中。診斷1.病史和體格檢查：醫(yī)生會評估癥狀和進行關節(jié)檢查。2.影像學檢查：X光或MRI可用于評估關節(jié)的損傷程度。治療骨性關節(jié)炎的治療目標是減輕癥狀和改善生活質量：1.生活方式改變：減重、適度運動和保持活動。2.物理治療：加強肌肉，提高關節(jié)穩(wěn)定性。3.藥物治療：包括止痛藥和非甾體抗炎藥。4.手術治療：在嚴重案例中，可能需要關節(jié)置換手術。預防1.保持健康體重：減少關節(jié)的負擔。2.規(guī)律運動：增強關節(jié)周圍的肌肉，提高靈活性。3.避免關節(jié)損傷：采取預防措施減少運動傷害。結語雖然骨性關節(jié)炎是一種慢性疾病，但通過適當?shù)墓芾砗椭委煟S多人仍能保持活躍的生活方式。如果您認為自己可能患有骨性關節(jié)炎，請咨詢醫(yī)生以獲取正確的診斷和治療建議。

本指南基于已發(fā)表的關于17歲以上患者膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的非膝關節(jié)置換術治療的系統(tǒng)評價（SystematicReview）.旨在評估當前與治療相關的最佳證據(jù)。包括針對有癥狀的膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的藥物和非藥物治療，以及創(chuàng)傷小于關節(jié)置換術的手術治療。背景：全世界經(jīng)影像學證實的有癥狀的膝骨關節(jié)炎患病率在3.8%左右，在60歲以上人群，發(fā)病率隨著年齡呈10%左右遞增?；疾★L險隨著年齡增加而增加，尤其是女性。盡管在美國女性人口約占51%，但在診斷為膝骨關節(jié)炎的患者中，女性占78%。遺傳因素、體重、膝關節(jié)創(chuàng)傷等都是相關發(fā)病危險因素。膝關節(jié)骨性關節(jié)炎主要表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、僵硬、活動受限。治療的目的為緩解疼痛、改善關節(jié)功能。但是大多數(shù)治療措施伴隨著潛在風險，尤其是侵入性的手術治療。本指南包括27條建議，其中8條高級別建議，8條中等級別建議，11條有限級別建議。如下：1.楔形鞋墊（Lateralwedgeinsoles）：不建議使用外側楔形鞋墊。（推薦級別：強）2.手杖：手杖可用于緩解膝骨性關節(jié)炎患者的疼痛和改善功能。（推薦級別：中等）3.支具治療（Braces）：支具治療可緩解患者疼痛和改善功能，提高生活質量。（推薦級別：中等）4.口服或膳食補充劑：氨基葡萄糖、軟骨素、維生素D、生姜提取物等可能有助緩解輕中度患者癥狀。（推薦級別：有限）5.局部治療：無禁忌癥時，應局部使用非甾體抗炎藥改善關節(jié)功能和提高患者生活質量。（推薦級別：強）6.監(jiān)護下鍛煉:患者應在監(jiān)護或無監(jiān)護下鍛煉，或水上鍛煉來改善功能。（推薦級別：強）7.神經(jīng)肌肉訓練：建議神經(jīng)肌肉訓練（平衡、敏捷和協(xié)調）與鍛煉相結合。可改善功能，提高行走速度。（推薦級別：中等）8-9.自我管理與患者宣教：建議對患者宣教。（推薦級別：強）10.減肥：建議持續(xù)性控制患者體重。（推薦級別：中等）11-12.手法治療與按摩：（推薦級別：有限）13.激光治療：FDA批準的激光治療可用于改善膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者的疼痛和功能。（推薦級別：有限）14.針灸：（推薦級別：有限）15-16.經(jīng)皮神經(jīng)電刺激或脈沖治療：（推薦級別：有限）17.體外沖擊波治療:（推薦級別：有限）18.口服非甾體抗炎藥:（推薦級別：強）19.口服對乙酰氨基酚:（推薦級別：強）20.口服強效鎮(zhèn)痛劑：不建議，包括曲馬多在內，不僅對于治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎疼痛和功能無效。且會顯著增加不良事件的風險。（推薦級別：強）21.關節(jié)內透明質酸治療：不建議將透明質酸關節(jié)腔內注射作為膝關節(jié)骨關節(jié)炎常規(guī)治療措施。（推薦級別：中等）22.關節(jié)內皮質類固醇治療：可作為短期緩解癥狀治療方案。（推薦級別：中等）23.富含血小板的血漿（PRP）治療：（推薦級別：有限）24.去神經(jīng)化治療：（推薦級別：有限）25.關節(jié)鏡下清理或沖洗：不建議對初步診斷為膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的患者進行關節(jié)鏡檢查并進行清理。（推薦級別：中等）26.部分半月板切除：關節(jié)鏡下部分半月板切除術可用于治療輕度至中度骨關節(jié)炎且物理治療或其他非手術治療失敗的半月板撕裂患者。（推薦級別：中等）27.脛骨高位截骨治療：脛骨高位截骨術被認為可能可以改善單室膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者的疼痛和功能。（推薦級別：有限）

?膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（KOA)是中老年人群常患的慢性膝關節(jié)退化性疾病之一，晚期患者可出現(xiàn)蹲起困難、屈伸受限等癥狀，重者無法行走。藥物在KOA的治療中占據(jù)重要地位，包括口服藥物、外用藥物和關節(jié)腔內注射用藥。本文主要總結近年關節(jié)腔內注射用藥新進展，以供臨床參考。1.玻璃酸鈉???玻璃酸鈉是關節(jié)潤滑劑，其對關節(jié)的覆蓋保護作用理想，可改善關節(jié)摩擦與骨代謝，抑制軟骨變性。但目前各臨床研究得到的結果并不一致。有研究顯示，注射玻璃酸鈉后2個月內患者疼痛癥狀明顯改善，機體炎癥細胞因子水平降低，但治療后3個月左右藥效基本消失，此時機體炎癥細胞因子的水平將重新回升至治療前水平。???臨床給予中度KOA患者關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉，結果顯示藥物注射后可獲得理想的遠期治療效果，這對改善患者的生活質量意義重大。但需要注意的是，玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射短期療效并不十分理想。研究發(fā)現(xiàn)，短期內玻璃酸鈉注射治療KOA與安慰劑治療相比差異不大，提示該藥短期療效不佳。玻璃酸鈉注射后一般不會導致較多且嚴重的不良反應，偶有皮疹發(fā)生。???目前對關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉不同骨關節(jié)炎指南的推薦方向和強度也存在差異，如美國骨科醫(yī)師協(xié)會(AAOS)指南不推薦關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉；2014年國際骨關節(jié)炎學會(OARSI)指南認為推薦方向和強度不確定，但2019年更新的OARSI指南已變更為弱推薦；而美國風濕病學會(ACR)指南則是弱反對。因此有專家認為，僅限于對口服藥物治療效果不佳的骨關節(jié)炎患者可以嘗試關節(jié)腔玻璃酸鈉注射治療。2.糖皮質激素???目前常用于KOA關節(jié)腔內注射的激素類藥物以糖皮質激素為主，具有緩解疼痛、抑制炎癥等作用，但多為聯(lián)合用藥。糖皮質激素關節(jié)腔注射具有長效且吸收緩慢，但多次經(jīng)關節(jié)腔內注射治療可能會加重患者關節(jié)退變情況，軟骨基質合成受到抑制，嚴重者可能導致皮質類固醇關節(jié)病風險增加。故這類藥物在實際臨床上主要用于局部紅腫與劇烈疼痛者，以減輕炎癥，緩解疼痛。???臨床使用糖皮質激素聯(lián)合玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射治療KOA，結果發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合能快速緩解患者的疼痛，改善關節(jié)功能。另有臨床研究顯示，關節(jié)腔內注射復方倍他米松+玻璃酸鈉與單用玻璃酸鈉治療KOA的治療效果均佳，聯(lián)合治療效果更優(yōu)。3.醫(yī)用幾丁糖???醫(yī)用幾丁糖是臨床常用的關節(jié)腔內注射藥物，是一種大分子多糖，其生物相容性與生物活性均理想。藥物使用后可促進內皮細胞生長，抑制成纖維細胞生長，幫助軟骨組織修復，減少患者局部出血，改善軟骨代謝，減少關節(jié)粘連，安全性好，易于吸收與利用，關節(jié)保護效果理想，同時幾丁糖還具備一定的抗菌效果。???少部分患者會發(fā)生輕微的變態(tài)反應，安全性相對理想。有臨床研究顯示，幾丁糖治療KOA療效確切，在緩解患者關節(jié)疼痛方面有重要價值，更利于患者關節(jié)功能恢復。4.高滲葡萄糖???治療KOA時向關節(jié)腔注入50%濃度的高滲葡萄糖注射液可以提高關節(jié)靈活度，減少局部水腫，促進局部纖維愈合，緩解關節(jié)粘連。此外，高滲性葡萄糖還能促進局部CD43+、ED1+白細胞和ED2+巨噬細胞的產(chǎn)生，還能加厚膠原束，從而增加膝關節(jié)周圍肌腱和韌帶的強度，用于治療因膝關節(jié)不穩(wěn)定導致的KOA，能有效改善膝關節(jié)運動功能并緩解疼痛，這種療法稱為高滲葡萄糖增生療法。學者認為高滲葡萄糖增生療法在治療KOA時能有效地減輕疼痛感，提高膝關節(jié)運動功能。5.自體富血小板血漿???自體富血小板血漿是將患者自體血通過高度離心而制成的濃縮血漿，這類血漿富含血小板與其他生長因子，具有調節(jié)炎癥水平、組織細胞修復等功效。相關研究指出，激活自體富血小板血漿后將釋放大量生長因子。近年來自體富血小板血漿被國內學者用于關節(jié)腔內注射治療KOA。臨床比較KOA患者關節(jié)腔內注射玻璃酸鈉與自體富血小板血漿的效果，結果顯示，自體富血小板血漿的注射效果更好，且緩解癥狀更為持久，患者疼痛感緩解更顯著。在安全性方面，自體富血小板血漿安全性高，僅有少部分患者出現(xiàn)輕微局部紅腫、疼痛、皮膚溫度升高等不良反應。目前國內雖未大范圍推廣使用自體富血小板血漿關節(jié)腔內注射治療KOA，但該方法具有極佳的應用前景。6.醫(yī)用臭氧???臭氧（O3）是具有不穩(wěn)定化學特性的強氧化劑。它由三個氧原子組成，具有氧化強、消毒、殺菌和鎮(zhèn)痛效果。氧和臭氧的混合氣體即醫(yī)用臭氧，注入膝關節(jié)腔后可產(chǎn)生大量活性氧和脂質過氧化物，從而改善細胞的氧供應和代謝，促進多種細胞因子生成，針對延遲關節(jié)軟骨的退行性變化，實現(xiàn)對KOA的有效治療。???臨床通過研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療臭氧組可以有效治療膝關節(jié)炎，患者的復發(fā)率也較低。研究者將90例KOA患者隨機分為3組，注射臭氧濃度分別為20、35、50μg/mL，結果顯示35μg/mL濃度的臭氧療效最佳，可以很好地減輕疼痛，改善患者的運動機能，同時副作用也較小。另有臨床研究表明，玻璃酸鈉與臭氧聯(lián)合注射治療要優(yōu)于玻璃酸鈉或臭氧單獨治療KOA。7.間充質干細胞???人類軟骨細胞、基質細胞和骨細胞都是間充質干細胞分化出來的，它是衍生于發(fā)育早期的中胚層和外胚層。AL-NAJAR等對13例中度至重度KOA患者注射骨髓間充質干細胞，1個月之后行第2次關節(jié)內注射。經(jīng)過12個月的后續(xù)隨訪，磁共振成像結果顯示平均膝關節(jié)軟骨厚度得到顯著改善。???JO等[21]設計隨機雙盲試驗，證明了自體脂肪間充質干細胞治療KOA的療效顯著，而且關節(jié)軟骨的再生水平與脂肪間充質干細胞的數(shù)量有關聯(lián)，試驗結果表明1.0×108個脂肪間充質干細胞注射緩解膝關節(jié)疼痛、改善運動功能作用最明顯。此外，還有學者對其他間充質干細胞進行研究，包括羊水間充質干細胞、臍帶血間充質干細胞、滑膜間充質干細胞、骨骼肌間充質干細胞及羊膜間充質干細胞等。8.細胞因子和基因治療??通過關節(jié)腔注射血管生長因子抑制劑貝伐單抗治療兔骨關節(jié)炎模型，結果顯示貝伐單抗對兔膝原發(fā)性骨性關節(jié)炎有治療作用，它能抑制滑膜增殖，減少血管的生成，減少間質性膠原酶（MMP-1）的合成，起到保護軟骨的作用，比單純具有潤滑作用的玻璃酸鈉效果要更好，為臨床治療KOA時在關節(jié)腔注射藥物的使用方面增加了一個選擇。???當然，細胞因子的活性取決于基因的表達，通過調控相關基因的表達同樣能減緩關節(jié)炎的發(fā)病。據(jù)CHEN等研究，緩激肽B2受體基因[（BDKRB2）+9/-9]調節(jié)促炎因子的活性可通過調節(jié)Toll樣受體-2（TLR-2）的表達來完成，從而影響關節(jié)炎的發(fā)展過程。??????????????

膝關節(jié)長骨刺、軟骨損壞、關節(jié)變形，疼痛腫脹無力，致畸致殘是骨關節(jié)炎（OA）的可怕之處。再生治療旨在修復和替換受損的細胞和組織。再生治療里的干細胞治療方法已經(jīng)說了好多年了，但是在國內始終沒有普及開來，那么目前干細胞治療膝關節(jié)OA的研究進展究竟如何？技術到底成不成熟？效果到底好不好？安全性如何？實際上全世界已經(jīng)做了不少研究了，本文萬醫(yī)生帶各位了解一下。骨關節(jié)炎（OA）是一種常見的慢性疾病，是老年人主要的身體疼痛和殘疾原因。目前已經(jīng)成為世界上第四大殘疾原因。OA通常影響膝蓋、髖部、手部、腳部和脊柱。膝蓋是最常受影響的部位，膝關節(jié)骨關節(jié)炎（KOA）占全球OA負擔的近85％，OA的典型癥候群包括慢性疼痛、僵硬、活動受限和關節(jié)壓痛。女性性別、年齡、肥胖、遺傳因素和氧化應激等多種風險因素增加了發(fā)展OA的機會。由于老齡化、肥胖以及受損關節(jié)數(shù)量的增加等綜合因素，OA在當今變得更加普遍，預計有2.5億人受到該病之苦。OA的特點是細胞外基質的退化導致關節(jié)軟骨的喪失，炎癥在軟骨破壞中發(fā)揮著重要作用。對于膝關節(jié)骨關節(jié)炎的治療，文獻中報告了50多種藥物、非藥物和手術治療方法。然而，目前治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的最主流的，除了關節(jié)置換外，大部分治療方法通常通過控制炎癥，減緩關節(jié)軟骨的破壞。目的在于減少疼痛，維持或改善關節(jié)功能，避免發(fā)生殘疾和失能，而不是重生關節(jié)軟骨。為了重生關節(jié)軟骨，人們進行了各種努力，包括細胞治療和組織工程。自體軟骨細胞移植是研究最廣泛的方法之一，目前臨床結果比較正面。然而，自體軟骨細胞移植具有固有的缺點，例如技術本身可能導致進一步軟骨損傷和退化。該手術需要分為兩階段進行，即取材、培養(yǎng)和再植入。培養(yǎng)期間軟骨細胞去分化可能導致變?yōu)槔w維軟骨而非透明軟骨。自體軟骨細胞移植只局限用于局部軟骨缺損，對骨關節(jié)炎中出現(xiàn)的廣泛軟骨缺損無可奈何，這表明有必要尋找骨關節(jié)炎中軟骨再生的不同方法。間充質干細胞（MSCs）也一直是軟骨再生的新興方案。與自體軟骨細胞移植不同，MSCs用于人體關節(jié)軟骨再生仍處于研究階段。最近，一些學者報告了將MSCs直接注射到膝關節(jié)用于治療骨關節(jié)炎中的局部缺陷或更廣泛的軟骨缺損的臨床結果。如果直接將MSCs注射到關節(jié)腔中可以轉化為臨床實踐，將帶來很大的優(yōu)勢，因為它將避免手術及相關的副作用，例如軟骨肥大和骨化、異種移植物引起的免疫反應和疾病傳播。更重要的是，注射的簡便性和便利性可以為老年患者提供更好的治療機會，特別是對于伴有各種內科疾病、不適合做手術的患者。作為廣泛分布在骨髓、骨膜、骨松質、脂肪墊組織、滑膜和其他一些組織中的多能細胞，間充質干細胞（MSCs）在促進軟骨細胞再生和分化為軟骨方面具有巨大潛力。MSCs最初是從骨髓中分離出來的，后來也從其他組織中分離出來，如脂肪組織、胎盤、臍帶、臍帶血、牙髓和羊膜液。MSCs具有自我更新和分化為軟骨的能力，并具有抑制炎癥和免疫調節(jié)能力。許多臨床前和臨床研究證實了MSCs作為OA治療的一種新型治療策略的潛力。目前主要的MSCs分為以下三類：1骨髓來源的MSCs（BM-MSCs）、2脂肪組織來源的MSCs（AD-MSCs）3臍帶來源的MSCs（UC-MSCs）。不同來源的MSCs具有不同的特征，各自有其優(yōu)點和缺點。就組織中MSCs的含量而言，臍帶（UC-MSCs）最高，其次是脂肪（AD-MSCs）。就MSCs增殖能力而言，臍帶來源的MSCs具有明顯優(yōu)勢，其次是脂肪（AD-MSCs）和骨髓（BM-MSCs）。在免疫調節(jié)能力方面，臍帶（UC-MSCs）、脂肪來源的MSCs（AD-MSCs）對比骨髓MSCs具有更強的免疫調節(jié)能力。此外，臍帶MSCs分泌的細胞生長因子多于骨髓MSCs。不同來源干細胞的優(yōu)缺點總結在下表中。MSCs具有促進軟骨形成、血管化、抗炎和免疫調節(jié)的能力，是作為細胞再生療法的理想特性。目前已經(jīng)有大量體外和動物模型研究證實了MSCs促進軟骨再生的潛力。近年來，研究并不僅限于動物模型。一些臨床試驗已經(jīng)證明了來自骨髓、脂肪組織和臍帶血的MSCs在治療骨關節(jié)炎方面具有潛在的療效。由于其簡單易得性、快速的細胞增殖、長期維持分化能力和減少免疫排斥的特點，骨髓來源的MSCs是治療性MSCs最廣泛使用的來源。20多年前，Wakitani等進行了第一項關于應用BM-MSCs移植治療關節(jié)軟骨缺損的臨床研究。該試驗招募了24名患有膝關節(jié)骨關節(jié)炎的患者，他們接受了高脛骨截骨手術，其中一半接受了自體BM-MSC移植，另一半為對照組。移植后42周，樣本組織的幾乎所有區(qū)域均觀察到異染色，部分觀察到透明軟骨樣組織。關節(jié)鏡和組織學分級評分在細胞移植組中優(yōu)于無細胞對照組，表明BM-MSC移植對治療骨關節(jié)炎是合適的。Wong等進行的一項為期2年的自體BM-MSC移植臨床試驗納入了56名接受高脛骨截骨和微裂的單膝骨關節(jié)炎患者。細胞接受組的Tegner、Lysholm、IKDC和MOCART評分更好，表明自體BM-MSC移植對骨關節(jié)炎治療是有效的。Vangsness等進行的試驗中，納入了55名接受了部分內側半月板切除的患者，分別在治療組接受兩個不同劑量的同種異體BM-MSCs。經(jīng)過2年的隨訪，未發(fā)現(xiàn)臨床不良反應，細胞接受組的半月板體積增加，根據(jù)視覺模擬評分（VAS）評估，疼痛顯著減輕。Lamo-Espinosa等進行的一項多中心隨機的I/II期臨床試驗證明了兩個不同劑量的BM-MSC移植與透明質酸（HA）相比在30名膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中的長期效果。經(jīng)過4年的隨訪，細胞接受組，尤其是高劑量組，VAS和WOMAC評分更好，表明BM-MSCs在長期的臨床和功能改善中具有治療潛力。Davatchi等進行的一項為期5年的自體BM-MSC移植的長期試驗在4名中度至重度膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中顯示了類似的結果。治療后6個月，步行時間、上樓梯表現(xiàn)、腫脹疼痛、髕骨摩擦感、屈曲攣縮和VAS等所有參數(shù)均得到改善，5年后雖有下降，但仍然優(yōu)于基線水平。由于其比BM-MSCs更大的增殖和分化潛力，脂肪來源的MSCs是治療性MSCs的另一個具有吸引力的細胞來源。近年來的幾項臨床試驗已經(jīng)證明了AD-MSCs在治療中的有效性。Pers等在一項I期劑量遞增試驗中，18名癥狀明顯且病情嚴重的膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者接受了自體AD-MSCs的三個劑量：低劑量（2×106細胞）、中劑量（10×106細胞）和高劑量（50×106細胞）。六個月的隨訪顯示沒有臨床不良反應，接受低劑量AD-MSCs治療的患者經(jīng)歷了明顯的疼痛緩解和功能改善。這項研究表明了AD-MSCs在膝關節(jié)骨關節(jié)炎治療中的安全性、耐受性和初步有效性；然而，需要進行更大規(guī)模、更嚴格的長期試驗以進一步評估其效果。Koh等進行的臨床試驗旨在評估18至50歲之間的80名中度至重度膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中AD-MSCs聯(lián)合微裂和單純微裂治療的療效。經(jīng)過24個月的隨訪，接受AD-MSCs治療的組顯示出更好的組織修復信號強度和KOOS疼痛和癥狀亞分數(shù)，但在其他亞分數(shù)（如日常生活活動、運動和娛樂以及生活質量）方面沒有顯著差異，表明AD-MSCs在組織修復和緩解疼痛方面具有潛力Lee等近年來進行了一項IIb期隨機、安慰劑對照的AD-MSCs治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎的臨床試驗，納入了24名患者。六個月的隨訪結果顯示，接受AD-MSCs治療的組具有更好的安全性、增加的WOMAC評分、功能改善和疼痛減輕，表明AD-MSCs在治療中的潛力。Chris等對OA患者進行關節(jié)腔內注射BM-MSCs的臨床試驗中，使用關節(jié)鏡檢和磁共振的方法證實了在光禿禿的只剩骨頭的關節(jié)表面出現(xiàn)了軟骨再生。自體脂肪組織源MSCs（ADMSCs）注射前后6個月的關節(jié)鏡檢查顯示了與臨床和放射學結果一致的發(fā)現(xiàn)。在肉眼下，再生軟骨在內側股骨和脛骨髁的ICRS3級最嚴重退變區(qū)域形成，而在外側區(qū)和髕骨的退變較輕的區(qū)域幾乎看不到。再生軟骨呈光澤的白色，表面光滑。用探針觸摸時，在內側股骨髁上感覺堅固，就像健康的關節(jié)軟骨一樣，而在內側脛骨髁上感覺較不堅固。未發(fā)現(xiàn)游離體、肥大或異常鈣化。用已校準的探針測量的軟骨缺損大小顯示：在高劑量組中，內側股骨髁的軟骨缺損從1,225.7±282.8mm2減少到837.8±278.9mm2（減少32％；p=.003），而內側脛骨髁的軟骨缺損從352.3±77.6mm2減少到126.3±43.8mm2（減少64％；p=.008）?？偟膩碚f，將1.0×108個自體脂肪組織源MSCs（ADMSCs）注射到骨關節(jié)炎膝關節(jié)中，能夠改善膝關節(jié)的功能和疼痛，且沒有引起不良事件。影像學、關節(jié)鏡和組織學測量一致顯示，通過透明樣關節(jié)軟骨的再生，關節(jié)軟骨缺損面積顯著減少。UC-MSCs相對于BM-MSCs具有更高的增殖能力、活躍的分化能力和卓越的免疫調節(jié)能力，UC-MSCs是一種新的干細胞療法的來源。Wang等對36名中度或重度膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者進行了為期6個月的UC-MSC移植的安全性和有效性研究。結果顯示，與對照組相比，細胞治療組的Lysholm、WOMAC和SF-36評分更好。在注射后，細胞治療組在疼痛和腫脹方面表現(xiàn)出更高的發(fā)生率，但在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)疼痛的復發(fā)，表明UC-MSCs在關節(jié)改善中具有治療潛力。Liu等進行的一項臨床試驗也獲得了類似的結果，其中3名膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者通過關節(jié)內注射接受了5-7×107UC-MSCs。經(jīng)過3個月的隨訪，這3名患者表現(xiàn)出疼痛緩解和日常活動能力恢復。最近，Pak在膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者中進行了一個臍帶血來源的間充質干細胞（UCB-MSC）應用的臨床試驗，患者患有全層軟骨缺陷。對接受UCB-MSC治療的64名患者進行的術后1年的二次關節(jié)鏡手術回顧顯示，與基線相比，IKDC、WOMAC、VAS和OAS評分均有所改善，表明UCB-MSCs在緩解疼痛和改善功能方面具有治療選擇的潛力。Jose等應用UCB-MSC治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎，設計了和玻璃酸鈉進行對照的隨機臨床試驗中證實，多次MSCs注射優(yōu)于單次MSC注射和單純玻璃酸鈉注射。到目前為止，已有多項臨床試驗證明了BM-MSCs、AD-MSCs和UC-MSCs在治療骨關節(jié)炎中的安全性和潛在療效。然而，我們必須承認，一些試驗的樣本量有限，缺乏嚴格的對照和相對較短的隨訪時間。需要進行更大規(guī)模、更嚴格的對照、更謹慎的處理和長期隨訪的臨床試驗以進行進一步的評估。1.WakitaniS,ImotoK,YamamotoT,SaitoM,MurataN,YonedaM.Humanautologouscultureexpandedbonemarrowmesenchymalcelltransplantationforrepairofcartilagedefectsinosteoarthriticknees.OsteoarthritisCartilage.2002;10:199–206.2.WongKL,LeeKB,TaiBC,LawP,LeeEH,HuiJH.Injectableculturedbonemarrow-derivedmesenchymalstemcellsinvaruskneeswithcartilagedefectsundergoinghightibialosteotomy:aprospective,randomizedcontrolledclinicaltrialwith2years’follow-up.Arthroscopy.2013;29:2020–2028.3.VangsnessCTJr,FarrJ2nd,BoydJ,DellaeroDT,MillsCR,LeRoux-WilliamsM.Adulthumanmesenchymalstemcellsdeliveredviaintra-articularinjectiontothekneefollowingpartialmedialmeniscectomy:arandomized,double-blind,controlledstudy.JBoneJointSurgAm.2014;96:90–98.4.Lamo-EspinosaJM,MoraG,BlancoJF,Granero-MoltoF,Nunez-CordobaJM,Sanchez-EcheniqueC,BondiaJM,AquerretaJD,AndreuEJ,OrnillaE,VillaronEM,Valenti-AzcarateA,Sanchez-GuijoF,DelCanizoMC,Valenti-NinJR,ProsperF.Intra-articularinjectionoftwodifferentdosesofautologousbonemarrowmesenchymalstemcellsversushyaluronicacidinthetreatmentofkneeosteoarthritis:multicenterrandomizedcontrolledclinicaltrial(phaseI/II)JTranslMed.2016;14:246–255.5.PersYM,RackwitzL,FerreiraR,PulligO,DelfourC,BarryF,SensebeL,CasteillaL,FleuryS,BourinP,NoelD,CanovasF,CytevalC,LisignoliG,SchrauthJ,HaddadD,DomergueS,NoethU,JorgensenC.Adiposemesenchymalstromalcell-basedtherapyforsevereosteoarthritisoftheknee:aphaseidose-escalationtrial.StemCellsTranslMed.2016;5:847–856.6.KohYG,KwonOR,KimYS,ChoiYJ,TakDH.Adipose-derivedmesenchymalstemcellswithmicrofractureversusmicrofracturealone:2-yearfollow-upofaprospectiverandomizedtrial.Arthroscopy.2016;32:97–109.7.LeeWS,KimHJ,KimKI,KimGB,JinW.Intra-articularinjectionofautologousadiposetissue-derivedmesenchymalstemcellsforthetreatmentofkneeosteoarthritis:aphaseiib,randomized,placebo-controlledclinicaltrial.StemCellsTranslMed.2019;8:504–511.8.WangY,JinW,LiuH,CuiY,MaoQ,FeiZ,XiangC.Curativeeffectofhumanumbilicalcordmesenchymalstemcellsbyintra-articularinjectionfordegenerativekneeosteoarthritis.ZhongguoXiuFuChongJianWaiKeZaZhi.2016;30:1472–1477.9.LiuC,YangY,HeG.Efficacyandsafetyofumbilicalcord-mesenchymalstemcellstransplantationfortreatingosteoarthritis.OsteoarthrCartilage.2017;25:S389–S389.10.PakJY.Clinicaloutcomesofhumanumbilicalcordbloodderivedmesenchymalstemcellsapplicationinkneeosteoarthritispatients.OsteoarthrCartilage.2019;27:S511–S511.11.DavatchiF,SadeghiAbdollahiB,MohyeddinM,NikbinB.Mesenchymalstemcelltherapyforkneeosteoarthritis:5yearsfollow-upofthreepatients.IntJRheumDis.2016;19:219–225.12.JoseMatas,MarioOrrego,DiegoAmenabar,CatalinaInfante,RafaelTapia-Limonchi,MariaIgnaciaCadiz,FranciscaAlcayaga-Miranda,PazL.González,EmilioMuse,MarounKhoury,FernandoE.Figueroa,FranciscoEspinoza,UmbilicalCord-DerivedMesenchymalStromalCells(MSCs)forKneeOsteoarthritis:RepeatedMSCDosingIsSuperiortoaSingleMSCDoseandtoHyaluronicAcidinaControlledRandomizedPhaseI/IITrial,StemCellsTranslationalMedicine,Volume8,Issue3,March2019,Pages215–22413.ChrisHyunchulJo,YoungGilLee,WonHyoungShin,HyangKim,JeeWonChai,EuiCheolJeong,JiEunKim,HackjoonShim,JiSunShin,IlSeobShin,JeongChanRa,SoheeOh,KangSupYoon,Intra‐ArticularInjectionofMesenchymalStemCellsfortheTreatmentofOsteoarthritisoftheKnee:AProof‐of‐ConceptClinicalTrial,StemCells,Volume32,Issue5,May2014,Pages1254–1266,14.ZhuC,WuW,QuX.Mesenchymalstemcellsinosteoarthritistherapy:areview.AmJTranslRes.2021Feb15;13(2):448-461.PMID:33594303;PMCID:PMC7868850.

一個膝關節(jié)疼痛，行走加重，休息減輕。沒有打軟腿。通過休息止痛治療沒有改善？影響生活怎么辦？常規(guī)是進行人工膝關節(jié)置換術，可以良好緩解疼痛。但是手術比較大，恢復慢一些?？梢钥紤]進行部分膝關節(jié)置換術，內側單髁置換術。手術損傷小恢復快。通俗易懂的說就是膝關節(jié)內側的半月板置換手術。