遺傳性球形細(xì)胞增多癥

【概述】 1. 紅細(xì)胞膜先天性缺陷所致的溶貧，家族遺傳性，先天性紅細(xì)胞膜缺陷引起的家族性溶血性貧血中最常見的一種 2. 臨床特點(diǎn)：自幼發(fā)生、間歇性黃疸、脾大，切脾能顯著改善癥狀 3. 血液學(xué)特征：周血見小球形紅細(xì)胞，RBC滲透脆性顯著提高 4. 青少年不明原因的脾大、膽石癥，在感染尤其是微小病毒B19感染，傳單、妊娠過程中出現(xiàn)溶貧需要考慮HS的可能 5. 預(yù)后一般良好，絕少數(shù)可死于再障危象或切脾后并發(fā)癥 【發(fā)病機(jī)制】 1. 家族史： （1） 多數(shù)具有 （2） 大部分呈常染色體顯性遺傳 （3） 小部分符合常染色體隱性遺傳，在出現(xiàn)新的基因突變后才發(fā)病，臨床表現(xiàn)一般較明顯 （4） 1/4無家族史：散發(fā)可能由基因突變所致，其后代HS發(fā)生率約占50％ 2. 紅細(xì)胞膜缺陷： 3. 溶血機(jī)制：球形主要在脾臟破壞 （1） 正常紅細(xì)胞在HS患者體內(nèi)生存期正常，HS紅細(xì)胞只有在無脾者體內(nèi)才生存期正常。 （2） 球形紅細(xì)胞的變形性降低，不易通過脾索內(nèi)皮細(xì)胞間隙，扣留在脾臟被巨噬細(xì)胞吞噬破壞。 （3） 骨架蛋白缺陷引起繼發(fā)性代謝變化：穿膜鈉和鉀流增加，造成ATP酶活性升高，導(dǎo)致ATP消耗、糖酵解率加快和2，3-二磷酸甘油酸濃度降低，后者可造成細(xì)胞內(nèi)pH下降（細(xì)胞內(nèi)酸中毒） （4） 脾臟對(duì)異常的球形紅細(xì)胞具有“調(diào)制”作用，使其滲透性脆性增加。造成球形紅細(xì)胞的變形性進(jìn)一步降低，加速在脾內(nèi)的破壞 （5） 脾臟對(duì)HS紅細(xì)胞的作用 l 扣留并吞噬球形紅細(xì)胞 l 加速球形紅細(xì)胞的生成（機(jī)制不清，可能扣留后Glu利用受限，ATP減少，乳酸聚集，pH下降，易變成球形） 【臨床表現(xiàn)】 1. 概述 （1） 臨床表現(xiàn)輕重不一 （2） 臨床特征：貧血、黃疸、脾大 （3） 男女均可發(fā)病，發(fā)病年齡不一，少數(shù)可見于年長(zhǎng)者，與缺陷嚴(yán)重度有關(guān) （4） 約2/3具有輕到中度貧血，中度脾大，間歇性黃疸 （5） 極少數(shù)可發(fā)生危及生命的溶血，需定期輸血，生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼發(fā)育也可受影響。 2. 25％癥狀輕微 （1） 存在溶血，但骨髓代償，無貧血，無或輕度黃疸，無或輕度脾大 （2） 在譜系調(diào)查或某種誘因作用下才被發(fā)現(xiàn) （3） 常見誘因：感染，持久的重體內(nèi)活動(dòng) 3. 貧血：多輕至中度，也可為重度 4. 黃疸： （1） 新生兒期最常見，嚴(yán)重者需換血 （2） 新生兒期后，黃疸大多很輕，呈間歇性發(fā)作 （3） 勞累、情緒波動(dòng)、妊娠可加重和誘發(fā) 5. 脾大： （1） 一般中度脾大 （2） 大小與疾病的嚴(yán)重度不一定平行 （3） 肝臟一般無腫大 【并發(fā)癥】 1. 溶血危象 （1） 最常見 （2） 癥狀輕微，常無顯著臨床意義，病程呈自限性 （3） 一般繼發(fā)于各種感染，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能一過性增強(qiáng) 2. 再障危象： 3. 巨幼貧危象 （1） 飲食中缺乏葉酸或需求增加，可出現(xiàn)巨幼貧 4. 膽石癥： 5. 下肢復(fù)發(fā)性潰瘍、慢性紅斑性皮炎、痛風(fēng) 6. 髓外造血性腫塊 7. 脾切除后可發(fā)生脂肪變性，很少消退 8. 個(gè)別患者可合并脊髓脫髓鞘病、智力遲鈍、家族性心肌病 【血象】 1. 貧血： （1） 多輕或中度，危象發(fā)作時(shí)貧血迅速加重 （2） 輕型可無明顯貧血 （3） 發(fā)生再障危象時(shí)，周血三系均減少，Ret降低 （4） MCV多正?；蜉p度減低 （5） MCHC常升高（輕度脫水狀態(tài)），切脾不能改變 （6） Ret比例升高。 2. 外周血涂片： （1） 可見比例不等的小球形紅細(xì)胞，多在10%以上（正常人＜5%），可高達(dá)60%～70%。 （2） 直徑小、染色深、中心淡染區(qū)消失，大小、形態(tài)比較均勻一置 （3） 整個(gè)RBC大小不等 【治療】 1. 概述 （1） 未行脾切除者應(yīng)注意補(bǔ)充葉酸，以預(yù)防危象發(fā)生。 2. 脾切除： （1） 概述 l 主要治療手段 l ＜5歲切脾后發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染（如肺炎球菌）機(jī)會(huì)增加。除非患兒病情較重，需經(jīng)常輸血或影響生長(zhǎng)發(fā)育，應(yīng)待年齡超過6歲后進(jìn)行手術(shù)。 （2） 療效 l 有顯著療效，絕大多數(shù)貧血減輕，Ret接近正常，多數(shù)重型，不能完全CR，但能顯著改善正常。 l 紅細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，但不能完全恢復(fù)正常 （3） 切脾并發(fā)癥 l 感染：最重要的并發(fā)癥，尤其是嬰幼兒，多術(shù)后2年內(nèi) l 腸系膜or 門脈閉塞 l 缺血性心臟病：可能與血小板增高有關(guān) 3. 常規(guī)治療 （1） 避免感染，防止過勞 （2） 葉酸 （3） 碳酸氫鈉 （4） 維生素E膠丸 （5） 熊去氧膽酸

前幾天在門診碰到一位年輕的女性患者，30多歲，拿著B超報(bào)告說要看一下檢查結(jié)果。由于當(dāng)天等待的患者太多，一直處于非常忙碌的狀態(tài)，心中不免焦躁，只想早些看完，因此也沒有太多的交流，直接抓起她的檢查報(bào)告來看，B超報(bào)告提示：膽囊多發(fā)結(jié)石、脾大。為了節(jié)省時(shí)間，還沒等患者開口，我就直接詢問膽囊結(jié)石有無癥狀，評(píng)估其是否要做手術(shù)。患者說膽結(jié)石沒有什么癥狀，指著報(bào)告問我：“脾大礙事么？”我的注意力當(dāng)時(shí)都在膽囊結(jié)石上，絲毫沒有注意到脾大的問題。盡管后面還有很多人等候，我還是決定給患者做一個(gè)腹部查體，不查不要緊，一查體才發(fā)現(xiàn)患者脾臟非常大，在左側(cè)肋下就可以觸及，這很明顯不是一個(gè)正常的脾臟，再仔細(xì)一看患者全身皮膚發(fā)黃，眼睛鞏膜也是黃染的，這個(gè)患者存在黃疸！我的大腦在飛速運(yùn)轉(zhuǎn)：膽囊結(jié)石引起的黃疸？但是患者沒有發(fā)燒、腹痛的表現(xiàn)啊，肝硬化引起的黃疸和脾大？但是B超顯示肝臟是正常的啊，脾淋巴瘤引起的脾大？但是患者沒有任何淋巴瘤的相關(guān)表現(xiàn)啊。很多的問號(hào)在我腦海里排隊(duì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)的超過了診室外面等待的患者。怎么辦？那個(gè)患者似乎讀懂了我的心緒紛亂，悠悠的來了一句：“李大夫，我從小就有遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥。”“哦……，是嗎？哦……原來是這樣?。　蔽壹傺b若有所思，過了一會(huì)兒也確實(shí)若有所思，一切都豁然開朗起來，原來膽囊的問題、脾臟的問題都是因?yàn)榧t細(xì)胞出問題才導(dǎo)致的??！今天我們就聊聊這個(gè)臨床上不常見，外科大夫更不常遇到的疾?。z傳性球形紅細(xì)胞增多癥，也借這個(gè)病例分享一下我的心得體會(huì)，與大家共勉。1、什么是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥？遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)，顧名思義，首先是一種遺傳病，常染色體顯性遺傳，常有明顯的家族史，男女均有發(fā)病。其次是因?yàn)榧t細(xì)胞膜缺陷導(dǎo)致的，紅細(xì)胞呈球形，這樣在運(yùn)動(dòng)過程中就容易被破壞從而導(dǎo)致溶血，是最常見的紅細(xì)胞膜有先天性缺陷的溶血性貧血，其它的還有如橢圓形紅細(xì)胞增多癥?；疾÷蕿?.02%-0.05%，可在任何年齡段出現(xiàn)，大約有1%的新生兒黃疸是由HS導(dǎo)致的。2、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥有哪些表現(xiàn)？HS主要的表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的溶血性貧血，而溶血會(huì)繼發(fā)：黃疸、脾大和膽結(jié)石。很多患者在幼兒時(shí)期因?yàn)橛休^強(qiáng)的代償能力貧血不嚴(yán)重，到了成年后貧血逐步加重，那位來就診的女患者盡管早就知道有這個(gè)病，也是一直沒有當(dāng)回事，還順利的生了孩子，也是最近貧血嚴(yán)重，感覺乏力后才來就診。黃疸的原因是因?yàn)榧t細(xì)胞破壞造成膽紅素升高所致，多以間接膽紅素為主，也因?yàn)槟懠t素升高，這些患者多合并膽囊膽色素性結(jié)石。因?yàn)槠茐牡募t細(xì)胞要在脾臟處理，造成脾臟負(fù)荷過重而增大。所以那個(gè)女患者的黃疸、脾大、膽囊結(jié)石這些表現(xiàn)就都通過紅細(xì)胞破壞串聯(lián)在一起了。3、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥如何治療？HS的治療目的主要是盡量減少貧血相關(guān)的并發(fā)癥，目前并沒有針對(duì)修復(fù)紅細(xì)胞膜的治療方法。輕度的貧血患者可以通過補(bǔ)充葉酸和使用促紅細(xì)胞生成素來改善貧血。對(duì)于溶血程度相對(duì)嚴(yán)重的患者，脾切除可有效改善貧血，但是一般要等患者年齡稍大后實(shí)施以減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，如果還存在膽囊結(jié)石，可以同時(shí)行膽囊切除術(shù)。心得體會(huì)：醫(yī)生診斷疾病的過程就好比一個(gè)探案過程，當(dāng)你拿著放大鏡去查找各種蛛絲馬跡的時(shí)候也得想著抬起頭看看全局，文中開頭的那位患者如果一開始就仔細(xì)的詢問病史而不是直接拿起檢查報(bào)告來看，可能診斷的就會(huì)更順利些。因此，要想真正達(dá)到對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷，問病史和仔細(xì)查體不可或缺！

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（HS）是一種紅細(xì)胞膜先天性缺陷所致的溶血性貧血。臨床特點(diǎn)為自幼發(fā)生的貧血、間歇性黃疸和脾腫大。小兒多見，而本例患者老年男性，72歲，3月前發(fā)病，比較少見。在我國(guó)，本病對(duì)發(fā)生于廣東、廣西、福建等省份，北方少見，該患者雖定居山東多年，然祖籍福建。除了脾切除，目前西醫(yī)治療HS無特效藥物，而本病的高發(fā)人群是兒童，小兒患者切脾后發(fā)生嚴(yán)重感染的機(jī)會(huì)顯著增加，感染死亡率高出正常人群200倍之多。因此，兒童切脾應(yīng)慎重！面對(duì)如此治療困境，我們只能求助于博大精深的祖國(guó)醫(yī)學(xué)。本例患者老年男性，于外院住院期間輸注甲強(qiáng)龍，出院后口服甲潑尼龍。初次來診時(shí)乏力，面黃，小便醬油色，雙上肢抽搐頻繁，眠差。綜合脈證，四診合參，予以本人經(jīng)驗(yàn)方化巖膏方加減一月的量，另予中藥7劑，以茵陳、薏苡仁、白扁豆等健脾利濕，石斛、白芍利濕不忘養(yǎng)陰。本次來診上述不適消失，主要癥狀是尿黃，實(shí)驗(yàn)室檢查：膽紅素升高（直膽、間膽、總膽均高）、網(wǎng)織紅細(xì)胞高、紅系各項(xiàng)均低。在上方基礎(chǔ)上調(diào)整中藥，始終未予激素未予任何西藥，患者病情穩(wěn)定，一般狀況改善。可見，對(duì)于這種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)只能手術(shù)切脾，且切脾相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較大的疾病，中醫(yī)中藥卻能發(fā)揮很好的作用，是患者的最佳選擇。本文系徐瑞榮醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（Heriditary spherocystosis）， 簡(jiǎn)稱球紅，多數(shù)患者（75%）是個(gè)有染色體顯性遺傳。 正常的紅血球是碟形，在循環(huán)系統(tǒng)中的壽命為120天。 球形的紅血球 ，由于其形狀和脆弱在脾里受到破壞 ，壽命十分短。這就引起患者貧血，脾大。 紅血球溶血后釋放出大量的血紅素，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換成膽紅素， 很容易沉積，變成膽囊結(jié)石，引起膽囊炎或阻塞性黃疸。巨脾也有因碰撞引起破裂，出血，休克的危險(xiǎn)。脾切除可以防止溶血，避免膽結(jié)石，避免脾創(chuàng)傷破裂的危險(xiǎn)， 讓孩子過上正常生活。脾切除術(shù)對(duì)免疫功能的影響：但是脾有重要的免疫功能。 3.75%脾切除后的兒童會(huì)有可能有嚴(yán)重的感染（overwhelming post-splenectomy infection， Surg Clin North Am 1983; 63:1313）. 主要是肺炎球菌的感染。 而這些感染的死亡率高達(dá)50%。一些預(yù)防措施可以大大減低脾切除后感染的機(jī)率：1. 脾切除的年齡越大， 感染機(jī)會(huì)越小。 這要和 貧血程度，孩子生長(zhǎng)情況一同考慮，. 國(guó)際上一般建議五歲之后做脾切除的手術(shù)。 以減少嚴(yán)重脾切除后感染的機(jī)率。2. 擇期手術(shù)1-2周前， 應(yīng)接種疫苗，以增加抵抗力。 澳洲的術(shù)前疫苗指引為:a. 肺炎球菌疫苗（牌子之一pneumovax）b. 腦膜炎球菌疫苗conjugate ACWY (牌子之一 Menveo) + Recombinant B+ (Bexsero)c. 流感嗜血菌，conjugate Hib （PedVacHib）。3.術(shù)后每日攝入預(yù)防性抗生素。 阿莫西林 （250mg 每天一次），或盤尼西林V（penicillin V 250mg, 每天兩次）。 術(shù)后兩年感染機(jī)率最高， 一般建議吃五年，或吃到成年18歲。4. 做脾大部分切除， 留一小部分脾（胃短動(dòng)脈脾），維持免疫功能。但對(duì)于提升血紅素的的效果（術(shù)后上升2.4g/dl）沒有全切（術(shù)后上升4.1g/dl）好 （J Pediatr Surg. 2016; 51:122）. 脾部分切除出血量會(huì)大一些,。如果做微創(chuàng)手術(shù)，中專率（轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放手術(shù)）和難度也會(huì)比全切高一些。也有醫(yī)生做脾全切后，切一兩小片脾組織，放回大網(wǎng)膜中， 做一個(gè)脾自我移植， 操作上可行。但不知對(duì)免疫功能是否有幫助，也不知道是否會(huì)吞噬紅血球。術(shù)式的選擇：1. 傳統(tǒng)開放脾切除手術(shù)并不太復(fù)雜。 這些患童巨脾的體積相當(dāng)大， 所需要的傷口要比脾本身大一些才行。 恢復(fù)要一定的時(shí)間。 腹壁上傷口也較明顯。2. 傳統(tǒng)腹腔鏡， 脾切除后， 放進(jìn)一個(gè)袋子中，脾在腹腔內(nèi)切成碎片取出。 傷口只是幾個(gè)小孔。 由于腹腔鏡器械和人手還有一些差別，有文獻(xiàn)報(bào)道三度嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率比開放手術(shù)要高（41% vs 0% J Am Coll Surg 1997；185：49）。出血頻率（需要中轉(zhuǎn)為開放手術(shù)）也高（Surgery 2003；134：647）。但肺炎，傷口的并發(fā)癥發(fā)生率較開放手術(shù)低。 3. 達(dá)芬奇機(jī)器人脾切除手術(shù)，是較新的方法。 由于機(jī)械臂的靈活，動(dòng)作精準(zhǔn)，并發(fā)癥比傳統(tǒng)微創(chuàng)手術(shù)少。 最近一項(xiàng)達(dá)芬奇和傳統(tǒng)腹腔鏡的比較研究發(fā)現(xiàn)， 機(jī)器人手術(shù)時(shí)間縮短（84 vs 97 分鐘），出血量大大減少（30 vs 157 ml）， 血管破裂的機(jī)率減少（Word J Surg 2014； Dec 38： 2067）。我們上周幫一個(gè)五歲小姑娘順利完成了達(dá)芬奇機(jī)器人脾切除，我個(gè)人覺得比傳統(tǒng)微創(chuàng)手術(shù)細(xì)致，安全。女孩術(shù)后第二天出院，復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)精神和身體恢復(fù)的很快?？磥頇C(jī)器人這里即保持了腹腔鏡手術(shù)的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)， 又有更接近開放手術(shù)的靈活精準(zhǔn)度和三維的視野。是值得考慮的一種術(shù)式。本文系鄭偉醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

遺傳性球形細(xì)胞增多癥（HS）是紅細(xì)胞膜有先天缺陷的一種溶血性貧血，主要表現(xiàn)為貧血、黃疸、脾腫大，診斷依據(jù)是血液中球形紅細(xì)胞增多。這種病的遺傳方式是男女都可發(fā)病，每代都會(huì)有發(fā)病者，也就是所謂“常染色體顯性遺傳”。本病的起病年齡和病情輕重差異很大，多在幼兒和兒童期發(fā)病。如果在新生兒或1歲以內(nèi)的嬰兒期發(fā)病，一般病情較重。簡(jiǎn)介 遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（hereditaryspherocytosis，HS）是紅細(xì)胞膜有先天性缺陷的一種溶血性貧血。其臨床特點(diǎn)為貧血、黃疸、脾腫大、血液中球形紅細(xì)胞增多，病程呈慢性貧血經(jīng)過并伴有反復(fù)急性發(fā)作的溶血。此病世界各地均有發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率為20～30/10萬(wàn)人。此病在我國(guó)并不罕見，我國(guó)文獻(xiàn)中已報(bào)告數(shù)百例，北京兒童醫(yī)院自建院至1990年收治HS170例，實(shí)際發(fā)病數(shù)當(dāng)不止此數(shù)。遺傳性球形細(xì)胞增多癥遺傳性球形細(xì)胞增多癥，也稱作先天性溶血性黃疸，是一種由于紅細(xì)胞膜缺陷引起的貧血病。正常情況時(shí)，紅細(xì)胞的外形為中間薄、周邊厚的扁形細(xì)胞，外形有點(diǎn)像圓盤子。而患有遺傳性球形細(xì)胞增多癥時(shí)，紅細(xì)胞就變成圓球形。這種球形的紅細(xì)胞，體積變大、變形能力差，當(dāng)血液進(jìn)入到脾臟時(shí)，紅細(xì)胞就不能很好的通過細(xì)小的血管，結(jié)果很多紅細(xì)胞滯留在脾臟，并被破壞，結(jié)果就引起溶血、貧血。病因病理紅細(xì)胞的形態(tài)異常 遺傳性球形細(xì)胞增多癥（HS）時(shí)，紅細(xì)胞失去了正常紅細(xì)胞兩面凹圓盤形的形狀而變成球形，即細(xì)胞的直徑比正常細(xì)胞小，面積與體積比率減小。種細(xì)胞的變形性能顯著減低，在脾竇中不易通過，遺傳性球形細(xì)胞增多癥結(jié)果在脾內(nèi)被破壞。有些研究顯示，骨髓中幼稚紅細(xì)胞的形態(tài)和物理性能都是相當(dāng)正常的，但紅細(xì)胞從骨髓中釋放出來后，在電子顯微鏡觀察下，變成口形-球形細(xì)胞，只有約5%的細(xì)胞是真正的球形細(xì)胞。紅細(xì)胞膜化學(xué)成分的改變 球形細(xì)胞膜的化學(xué)成分改變是細(xì)胞形態(tài)和代謝功能改變的基礎(chǔ)，可是HS細(xì)胞膜缺陷的分子化學(xué)至今尚未闡明。研究表明，HS細(xì)胞總的脂質(zhì)是減少的，但是膽固醇、總磷脂及各磷脂成分的相對(duì)比例并無異常；HS細(xì)胞膜的支架蛋白異常。可能有多種不同的改變都可以導(dǎo)致球形細(xì)胞的形成。遺傳性球形細(xì)胞增多癥紅細(xì)胞代謝功能的改變 正常情況下血漿中Na+比紅細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度高約12倍，它可以通過彌散緩慢地透過紅細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。隨著Na+的透入，水也隨之進(jìn)入。紅細(xì)胞必須依靠其鈉泵（Na-K-ATP酶）不斷地將透入的Na+和水排出細(xì)胞外，以維持細(xì)胞內(nèi)外陽(yáng)離子和水的平衡。HS細(xì)胞由于膜功能上的缺陷，Na+透入細(xì)胞的速度加快，進(jìn)入量較多。為了維持細(xì)胞內(nèi)Na+濃度的恒定，鈉泵將細(xì)胞內(nèi)Na+排出的活動(dòng)必須加強(qiáng)。這種細(xì)胞代謝活動(dòng)需要三磷酸腺苷（ATP）供給能量。紅細(xì)胞的ATP源自細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的無氧酵解。因此，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的酵解過程加速，細(xì)胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的產(chǎn)生也增加。已有研究表明，HS細(xì)胞總的糖酵解速度要超過正常20%～30%。這是對(duì)胞膜Na+通透性增加的代償作用。但由于基本缺陷不在鈉泵或糖代謝本身，而紅細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的來源是有限的，不能滿足細(xì)胞高代謝大量消耗的需求，終于因葡萄糖匱乏，導(dǎo)致ATP的產(chǎn)生減少，Na+和水的排出困難而滯留，胞體腫脹成球形。當(dāng)這種球形細(xì)胞流經(jīng)脾臟時(shí)，在脾竇被留阻、破壞。遺傳性球形細(xì)胞增多癥在體外，這種紅細(xì)胞功能上的缺陷可從滲透脆性試驗(yàn)看出。紅細(xì)胞在低滲鹽水中溫育的最初12小時(shí)內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖逐漸被消耗完，ATP含量降低，結(jié)果紅細(xì)胞失去了控制容量的能力；在24小時(shí)內(nèi)，進(jìn)入紅細(xì)胞的Na+超過了逸出紅細(xì)胞的K+，結(jié)果水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增多，滲透壓增高，紅細(xì)胞體積增大，滲透脆性增高。體外培育到24～48小時(shí)后，膜控制陽(yáng)離子的通透性完全喪失，紅細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子濃度與細(xì)胞周圍的介質(zhì)趨于平衡，K+喪失顯著，磷酸和許多糖分解的中間產(chǎn)物隨之也喪失，結(jié)果細(xì)胞容量減少，最后血紅蛋白也能逸出紅細(xì)胞，這時(shí)“自溶血”現(xiàn)象就發(fā)生了。脾臟破壞球形細(xì)胞的作用 有關(guān)研究表明，HS細(xì)胞的缺陷在紅細(xì)胞本身，被破壞的場(chǎng)所主要是脾臟，而脾臟的功能是正常的。遺傳性球形細(xì)胞增多癥在脾臟的微循環(huán)中，HS細(xì)胞不正常的變形性能使它特別易被破壞。正常紅細(xì)胞的直徑約為8μm，而脾竇微循環(huán)中最狹窄處平均只有3μm。正常紅細(xì)胞由于其變形性能高，能順利通過，而HS細(xì)胞是球形的，變形性能很差，當(dāng)進(jìn)入只有3μm的微循環(huán)時(shí)，很不容易通過，被阻留、淤滯于脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供應(yīng)減少，氧張力和pH均較低，使細(xì)胞變得加僵硬，終于遭到脾內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬和破壞。部分球形細(xì)胞即使困難地通過了脾竇，但卻因此喪失了部分胞膜，使細(xì)胞膜的面積進(jìn)一步減少，細(xì)胞更趨球形，在以后再度流經(jīng)脾臟時(shí)，更容易遭到破壞。臨床表現(xiàn) 本癥大部分為常染色體顯性遺傳，極少數(shù)為常染色體隱性型。男女均可發(fā)病。常染色體顯性型特征為貧血、黃疸及脾腫大。根據(jù)疾病嚴(yán)重度分為以下三種：①輕型多見于兒童，約占全部病例遺傳性球形細(xì)胞增多癥的1/4，由于骨髓代償功能好，可無或僅有輕度貧血及脾腫大；②中間型約占全部病例2/3，多成年發(fā)病，有輕及中度貧血及脾腫大；③重型僅少數(shù)患者，貧血嚴(yán)重，常依賴輸血，生長(zhǎng)遲緩，面部骨結(jié)構(gòu)改變類似海洋性貧血，偶爾或一年內(nèi)數(shù)次出現(xiàn)溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾，頻發(fā)黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動(dòng)而誘發(fā)，患者寒戰(zhàn)、高熱，惡心嘔吐，急劇貧血，持續(xù)幾天或甚至1～2周。本癥患者較多見（約有50%）的并發(fā)癥是由于膽紅素排泄過多，在膽道內(nèi)沉淀而產(chǎn)生膽石癥，其次是發(fā)生于踝以上的腿部慢性潰瘍，常遷延不愈，但可經(jīng)脾切除而獲得痊愈。發(fā)育異?；蛑橇t鈍很罕見。化驗(yàn)檢查 除非有急性發(fā)作，貧血一般不重，但危象時(shí)血紅蛋白可低至3g/dl左右。部分紅細(xì)胞（20%～遺傳性球形細(xì)胞增多癥30%）直徑較小，但比正常厚，在涂片中顯得小而染色深，所以MCV輕度減少，MCHC增多。網(wǎng)織紅細(xì)胞經(jīng)常在5%～20%之間，而在急性溶血發(fā)作后可高達(dá)0～70%，血中伴有少數(shù)幼紅細(xì)胞。在低滲鹽液中紅細(xì)胞的滲透性脆性，隨球形紅細(xì)胞的增多而增強(qiáng)。脆性試驗(yàn)的曲線形態(tài)不一。當(dāng)有相當(dāng)數(shù)量的紅細(xì)胞呈球形時(shí)，大部分曲線移向正常曲線之右。如球形細(xì)胞不多，脆性試驗(yàn)曲線仍可在正常范圍，但其尾端則在較高濃度的鹽水中。將患者紅細(xì)胞孵育24小時(shí)后，再進(jìn)行脆性試驗(yàn)，即使極輕度患者，也可顯示滲透性脆性增加（圖20-8）。自體溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，待加葡萄糖后可予糾正。骨髓多呈正常幼紅細(xì)胞增生象。血清總膽紅素在17．1～68．4μmol/L。當(dāng)再生障礙危象發(fā)生時(shí)；紅細(xì)胞數(shù)急劇下降，但網(wǎng)織紅細(xì)胞反而消失。血清總膽紅素不一定增加而反減少。骨髓內(nèi)幼紅細(xì)胞生成不良或甚至成熟停頓。少數(shù)病例可伴有白細(xì)胞及血小板減少。診斷和鑒別 遺傳性球形細(xì)胞增多癥是紅細(xì)胞膜缺陷性溶血性貧血。本病紅細(xì)胞破壞的決定因素是：紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷和脾臟成為加重紅細(xì)胞破壞的場(chǎng)所。臨床上以貧血、間歇性黃疸和不同程度的脾腫大為特征。 1、血象呈正細(xì)胞正色素性貧血。球形紅細(xì)胞明顯增多是其主要特征。網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，但危象時(shí)減低。白細(xì)胞正?；蛏栽龈?，中性粒細(xì)胞可增多，可見核左移。 2、骨髓象呈幼紅細(xì)胞增生象。可見小球形成熟紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞大小不均。掃描電鏡檢查可見紅細(xì)胞大小不等，多數(shù)紅細(xì)胞表面不光滑，常有微凸起，盤形紅細(xì)胞凹陷變淺。 3、其他：紅細(xì)胞滲透腑性試驗(yàn)可見脆性增高，溫孵育后滲透脆性試驗(yàn)也見其滲透試驗(yàn)增強(qiáng)，自身溶血試驗(yàn)陽(yáng)性治療 治療遺傳性球形細(xì)胞增多癥的主要方法是脾切除。 脾切除是使貧血發(fā)生完全和持久緩解的最有效療法。脾切除后，雖然紅細(xì)胞膜的缺陷和球形細(xì)胞增多均依然存在，滲透脆性也仍不正常，但過度溶血停止，紅細(xì)胞的生存時(shí)間接近正常，因之貧血消失。凡診斷明確的病例，除有手術(shù)禁忌癥之外，都宜作脾切除手術(shù)。手術(shù)后貧血復(fù)發(fā)者極罕見。手術(shù)時(shí)間最好在7歲以后，但如果貧血特別嚴(yán)重，需要經(jīng)常輸血，并影響兒童發(fā)育者，可以考慮提前作手術(shù)。 脾切除手術(shù)之前，應(yīng)先作膽囊造影，了解膽囊中有無膽結(jié)石。脾切除手術(shù)時(shí)，再仔細(xì)探查膽囊。如發(fā)現(xiàn)結(jié)石，可同時(shí)作適當(dāng)?shù)耐饪铺幚?。如果沒發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石，則不必作膽囊切除。遺傳性球形細(xì)胞增多癥未作脾切除的病人發(fā)生溶血危象時(shí)，主要采取輸血和治療誘發(fā)溶血的感染。骨髓再生障礙危象的發(fā)生與感染也有關(guān)，其治療也是輸血和控制感染。病情好轉(zhuǎn)后，也應(yīng)作脾切除手術(shù)。骨髓中如出現(xiàn)巨幼細(xì)胞，可每日口服葉酸5～10毫克。 1、脾切除它能減輕絕大多數(shù)HS的貧血，使網(wǎng)織紅細(xì)胞接近正常(降至1%～3%)對(duì)于多數(shù)重型HS，雖然不能完全緩解，但能顯著改善癥狀。一般切脾后數(shù)天黃疸消退，血紅蛋白增高；紅細(xì)胞壽命延長(zhǎng)，但不能完全恢復(fù)正常；外周血小球形紅細(xì)胞形態(tài)和數(shù)量無變化MCV可降低，MCHC仍然增高；白細(xì)胞和血小板增多。 HS患者脾切除后雖能取得顯著療效，但脾切除也可產(chǎn)生許多并發(fā)癥，部分患者則死于脾切除后感染腸系膜或門靜脈閉塞。最重要的并發(fā)癥是感染,尤其嬰幼兒患者。Singer等于1973年報(bào)道850例(其中786例為兒童,且多數(shù)在5歲以下手術(shù))脾切除治療30例(3.52%)發(fā)生敗血癥，其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍?；颊叽蠖酁?歲以內(nèi)進(jìn)行脾切除者，但較年長(zhǎng)的兒童和成人也非罕見。Schwartz和Green分別統(tǒng)計(jì)了成人脾切除后感染的發(fā)生率：暴發(fā)性敗血癥的年發(fā)生率為0.2%～0.5%，其中年死亡率為0.1%；其他細(xì)菌感染如肺炎、腦膜炎、炎腹膜、炎菌血癥等的年發(fā)生率為4.5%，顯著高于普通人群，感染一般多發(fā)生于手術(shù)后2年內(nèi)。脾切除后的另一并發(fā)癥是缺血性心臟病發(fā)生率顯著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜索不清。可能與手術(shù)后血小板增高有關(guān)。 注意應(yīng)嚴(yán)格掌握脾切指征尤其是對(duì)嬰幼兒患者。國(guó)外所提倡勱的HS脾切指征為：①Hb≤80g/L火罐網(wǎng)網(wǎng)織紅細(xì)胞≥10%的重型HS。②Hb如為80～110g/L健，網(wǎng)織紅細(xì)胞為8%～10%，具有以下一種情況者應(yīng)考慮切脾：A.貧血影響生活質(zhì)量或體能活動(dòng)；B.貧血影響重要臟器的功能；C.發(fā)生髓外造血性腫塊。③年齡限制：主張10歲以后手術(shù)，對(duì)于重型HS勱，手術(shù)時(shí)機(jī)也盡可能延遲至5歲以上，盡量避免在2～3歲以下手術(shù)；對(duì)于反復(fù)發(fā)生再障危象或依賴輸血維持而必須進(jìn)行切脾者，應(yīng)給予肺炎球菌疫苗和預(yù)防性抗生素治療。 脾切除失敗的原因?yàn)椋孩俅嬖诟逼ⅲ虎谝蚴中g(shù)中脾破裂而致脾組織植入腹腔，形成再生脾臟。一般是切脾后取得療效數(shù)年(甚至10余年)后再出現(xiàn)溶血；③特殊的重型HS；④診斷錯(cuò)誤或同時(shí)合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏癥。 對(duì)于所有脾切除患者，都應(yīng)給予肺炎球菌三聯(lián)疫苗，最好應(yīng)在手術(shù)前數(shù)周給予，尤其是青少年患者。但是對(duì)于2歲以下的嬰兒，疫苗預(yù)防感染的作用不肯定。一般推薦對(duì)于脾切除患者進(jìn)行預(yù)防性抗生素治療，重點(diǎn)預(yù)防肺炎球菌性敗血癥，可應(yīng)用口服青霉素(7歲以下兒童劑量為125mg2次/d口服；7歲以上兒童和成人劑量為250mg2次/d口服)，術(shù)后應(yīng)持續(xù)使用2～5年。然而，鑒于抗生素的毒副作用、細(xì)菌耐藥及經(jīng)濟(jì)問題等，故對(duì)預(yù)防性抗生素治療仍有爭(zhēng)議應(yīng)視具體情況而選定最佳方案。 2、補(bǔ)充葉酸1mg/d口服。溶血嚴(yán)重者應(yīng)給予輸血。檢查方案實(shí)驗(yàn)檢查 1、一般檢查貧血程度大多為中等度，但發(fā)生危象時(shí)，血紅蛋白可以降得很低，而非急性發(fā)作時(shí)可以接近正常。球形細(xì)胞增多為最突出的表現(xiàn)，在血片中這種細(xì)胞直徑較小，圓形，染色比正常細(xì)胞深，缺乏中心淺染區(qū)。紅細(xì)胞平均體積（MCV）正?；蛏缘?，平均血紅蛋白（MCH）正常，平均血紅蛋白濃度（MCHC）增高至34%～40%。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)常增高，大多在5%～20%間，即使貧血不明顯時(shí)大多也是增高的。網(wǎng)織紅細(xì)胞很高時(shí)，血片中常可見到少數(shù)晚幼紅細(xì)胞。白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或輕度增高。血小板計(jì)數(shù)正常。 2、特殊試驗(yàn)滲透脆性試驗(yàn)：這是紅細(xì)胞球形程度定量判斷的有效方法。球形細(xì)胞在低滲鹽水中的脆性增高，比正常紅細(xì)胞容易發(fā)生溶血。此試驗(yàn)的原理是將紅細(xì)胞混懸于不同濃度的氯化鈉溶液中。在低濃度的氯化鈉溶液中水進(jìn)入紅細(xì)胞，使細(xì)胞腫脹，最后發(fā)生溶血。溶血的程度可用分光光度計(jì)測(cè)定其光密度而作出估計(jì)。正常紅細(xì)胞的溶血開始發(fā)生于0.45%～0.50%濃度的氯化鈉。HS（及其他有球形細(xì)胞的溶血性貧血）在0.70%甚至更高濃度的氯化鈉溶液中即開始溶血。 溫育滲透脆性試驗(yàn)：如果將血液在37℃無菌溫育24小時(shí)，紅細(xì)胞的滲透脆性將顯著增加。因?yàn)闇赜龝r(shí)紅細(xì)胞內(nèi)代謝加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常紅細(xì)胞和HS紅細(xì)胞的滲透脆性均增高。但HS球形細(xì)胞與正常紅細(xì)胞間滲透脆性的差別更明顯，HS細(xì)胞可能在0.80%氯化鈉溶液中即開始溶血。HS輕者紅細(xì)胞的滲透脆性試驗(yàn)結(jié)果可以正常，但經(jīng)過溫育，就可檢出。 自溶血試驗(yàn)（Ⅰ型）：將紅細(xì)胞置于本人的血漿或血清中，經(jīng)37℃溫育后，紅細(xì)胞逐漸會(huì)發(fā)生溶血。這可能與膜部分喪失和不能維持陽(yáng)離子平衡有關(guān)。作自溶血試驗(yàn)（Ⅰ型），對(duì)HS的診斷也有一定價(jià)值。 其方法是：在血漿或血清中先加或不加葡萄糖，然后加入紅細(xì)胞作37℃溫育48小時(shí)，觀察溶血程度。在先加葡萄糖的條件下，正常紅細(xì)胞的溶血<0.6%，而hs的紅細(xì)胞溶血一般也可減少至3%～6%，不過可以有例外。在不加葡萄糖的條件下，正常紅細(xì)胞的溶血一般<4%，而hs患者的紅細(xì)胞溶血增至10%～30%。 3、其他檢查在黃疸發(fā)作時(shí)，血清間接膽紅素增多，但直接膽紅素不增多?？谷饲虻鞍自囼?yàn)（Coombs試驗(yàn)）陰性。紅細(xì)胞的生存時(shí)間明顯縮短，T1/2（51Cr)一般為4～8天，脾區(qū)表面的放射性增高，表示HS細(xì)胞在脾內(nèi)破壞增多。骨髓中紅細(xì)胞系增生增多，其中以中、晚幼紅細(xì)胞居多，可占所有有核細(xì)胞的25%～60%，有絲分裂象多見，可能出現(xiàn)巨幼細(xì)胞。當(dāng)發(fā)生“再生障礙危象”時(shí)，紅系細(xì)胞顯著減少，同時(shí)骨髓和外周血中網(wǎng)織紅細(xì)胞均明顯減少。輔助檢查 1、分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用 應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)可在分子水平檢出膜蛋白的異常。例如，采用RFLP或串聯(lián)重復(fù)數(shù)分析(RNTR)可確定HS和某個(gè)基因的相關(guān)性，用單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合核苷酸測(cè)序等可檢出膜蛋白基因的突變點(diǎn)。 2、其他 血清膽紅素增高以間接膽紅素增高為主，多數(shù)在(27.4±18.8)μmol/L。血清結(jié)合珠蛋白下降，乳酸脫氫酶增高。Coombs試驗(yàn)陰性骨髓象紅系細(xì)胞增生，有核紅細(xì)胞高達(dá)25%～60%。血清葉酸水平一般降低。 3、根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)癥狀體征選擇做B超、心電圖、X線等檢查。遺傳性球形細(xì)胞增多癥有兩種遺傳方式 1、常染色體顯性遺傳，有8號(hào)染色體短臂缺失，常見，切除脾治療有效。 2、常染色體隱性遺傳，是近年發(fā)現(xiàn)的一種少見類型，切脾只部分有效，國(guó)內(nèi)各地均有這種病例出現(xiàn)。 發(fā)病機(jī)制患者紅細(xì)胞膜骨架蛋白如血影蛋白、錨連膜蛋白、帶Ⅲ蛋白等有異常，膜的被動(dòng)性鈉鹽流入的通透性增加，水隨鈉鹽而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使凹盤形細(xì)胞表面積減少，逐漸變小而厚，接近于球形。為了保持細(xì)胞內(nèi)外鈉鹽濃度的正常比例，就需要產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷（ATP），以加速鈉的排出和鉀的攝入。所以球形細(xì)胞的糖酵解率往往較正常紅細(xì)胞增加20%～30%，以補(bǔ)償大量ATP的消耗。ATP的相對(duì)缺乏使膜上鈣-活性ATP酶受到抑制，鈣容易沉積在膜上。胞膜中肌動(dòng)凝蛋白（actomyosin）由溶膠變?yōu)槟z，因而紅細(xì)胞膜變僵硬，喪失柔韌性。球形細(xì)胞的直徑雖然小于6μ左右，但由于細(xì)胞膜變形性和柔韌性減退而被阻留在脾索內(nèi)，不能通過內(nèi)皮細(xì)胞間空隙（直徑僅為3μ左右）進(jìn)入脾竇。大量紅細(xì)胞在脾索內(nèi)滯留過程中，ATP及葡萄糖進(jìn)一步消耗，代謝缺陷更形加劇，終至破壞而溶解。臨床表現(xiàn) 本癥大部分為常染色體顯性遺傳，極少數(shù)為常染色體隱性型。男女均可發(fā)病。常染色體顯性型特征為貧血、黃疸及脾腫大。根據(jù)疾病嚴(yán)重度分為以下三種： ①輕型多見于兒童，約占全部病例的1/4，由于骨髓代償功能好，可無或僅有輕度貧血及脾腫大； ②中間型約占全部病例2/3，多成年發(fā)病，有輕及中度貧血及脾腫大； ③重型僅少數(shù)患者，貧血嚴(yán)重，常依賴輸血，生長(zhǎng)遲緩，面部骨結(jié)構(gòu)改變類似海洋性貧血，偶爾或一年內(nèi)數(shù)次出現(xiàn)溶血性或再生障礙性危象。常染色體隱性遺傳者也多有顯著貧血及巨脾，頻發(fā)黃疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情緒激動(dòng)而誘發(fā)，患者寒戰(zhàn)、高熱，惡心嘔吐，急劇貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，持續(xù)幾天或甚至1～2周。本癥患者較多見（約有50%）的并發(fā)癥是由于膽紅素排泄過多，在膽道內(nèi)沉淀而產(chǎn)生膽石癥，其次是發(fā)生于踝以上的腿部慢性潰瘍，常遷延不愈，但可經(jīng)脾切除而獲得痊愈。發(fā)育異?；蛑橇t鈍很罕見。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 小孩子感冒后血就很低，1-2歲的時(shí)候沒有感冒，注意飲食升到12克，一般都在8-9克之間，原診斷為球形細(xì)胞增多癥 沒有治療過 能通過中醫(yī)治療治療不武漢協(xié)和醫(yī)院兒科張志泉：如果血紅蛋白在9克以上，可暫時(shí)觀察；如果長(zhǎng)期低于9克或者是伴有黃疸，可考慮行脾切除手術(shù)，效果良好。目前該病除手術(shù)治療效果肯定外，藥物治療效果不佳。