自身免疫性肝病

保肝藥具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用，臨床被廣泛應(yīng)用于各種急慢性肝病的治療。但關(guān)于保肝藥存在很大的認(rèn)知誤區(qū)。例如：有些患者迷信保肝藥，以為單用保肝藥就能治療所有肝病；也有患者認(rèn)為預(yù)先服用保肝藥可以防范飲酒、藥物等帶來的肝損傷。以下對(duì)保肝藥的分類和應(yīng)用原則，特別是在自身免疫性肝炎中如何合理應(yīng)用保肝藥進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。1.保肝藥有哪些種類？降酶類藥物代表藥物：雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯等。作用機(jī)制：可顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，對(duì)谷草轉(zhuǎn)氨酶的作用一般。治療后肝功能恢復(fù)正常時(shí)應(yīng)逐漸減量停藥，有反跳現(xiàn)象。抗炎類藥物代表藥物：甘草酸類藥物，如復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂、甘草酸二銨等。作用機(jī)制：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，有激素樣作用，可以一定程度上減輕肝臟的非特異性炎癥。主要的副作用有水鈉儲(chǔ)留、高血壓、低血鉀等。肝細(xì)胞膜保護(hù)劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿。作用機(jī)制：磷脂是肝細(xì)胞膜的天然成分，可進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生?？寡趸愃幬锎硭幬铮汗入赘孰?、水飛薊素、硫普羅寧等。作用機(jī)制：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除肝細(xì)胞內(nèi)的活性氧自由基、抗線粒體損傷、增高肝細(xì)胞的微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。對(duì)減少放療、化療的毒副反應(yīng)也有一定的作用。利膽退黃類藥物代表藥物：腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸。作用機(jī)制：腺苷蛋氨酸增強(qiáng)細(xì)胞膜磷脂甲基化功能，活化細(xì)胞膜磷脂的生物轉(zhuǎn)移反應(yīng)，恢復(fù)胞質(zhì)膜動(dòng)力學(xué)特征和胞質(zhì)膜的流動(dòng)性，促進(jìn)肝細(xì)胞攝入和分泌膽鹽。熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，可以促進(jìn)膽汁流動(dòng)、減少膽汁淤積引起的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞損傷。2.保肝藥的應(yīng)用原則？首先應(yīng)明確病因，針對(duì)病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。不同類型的保肝藥物作用環(huán)節(jié)有所不同，可以根據(jù)可能受損的通路進(jìn)行針對(duì)性用藥同時(shí)聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，通常選用1~2種抗炎保肝藥物，一般不超過3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。不建議聯(lián)用主要成分相同或相似的藥物。3.病例分享患者王，女性，57歲，3個(gè)月前（2023年8月）因覺“乏力”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1600，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）1700，總膽紅素104，直接膽紅素64。隨即在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院診治，查病毒性相關(guān)指標(biāo)（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均陰性，自身免疫系列抗核抗體（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不飲酒，發(fā)病前也沒有服用過任何可能引起肝功能損傷的食物藥物，綜合分析后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷自身免疫性肝炎考慮?；颊咦≡浩陂g肝功能好轉(zhuǎn)，膽紅素恢復(fù)正常，未行肝穿活檢，也未加用激素或免疫抑制劑?；颊叱鲈汉筠D(zhuǎn)氨酶較前有所下降，但未恢復(fù)正常，ALT、AST一般波動(dòng)在50-100之間。治療上仍在服用各種保肝藥，最多的一次開了近2000元的中藥、中成藥加西藥????盡管有如此多種類的保肝藥“保護(hù)”，肝功能卻并沒有因此穩(wěn)定下來。2023年12月初，患者復(fù)查肝功能再次明顯增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，總膽紅素11.6，直接膽紅素6.4，間接膽紅素5.2，IgG18.33，IgM3.22。為了進(jìn)一步診治，遂來我院就診。我院完善肝穿活檢，病理報(bào)告提示慢性肝炎（G2S0），診斷自身免疫性肝炎，加用甲潑尼龍抗炎治療2周后再次復(fù)查肝功能，各項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)????總結(jié)：慢性肝病診治首先應(yīng)明確病因，針對(duì)病因治療，在病因治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用保肝藥物。以AIH為例，保肝藥物不能代替糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。同時(shí)聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，功能成分類似的保肝藥也不建議聯(lián)用。AIH治療肝功能恢復(fù)正常后不需要長(zhǎng)期服用保肝藥物。

自身免疫性肝病的診斷往往需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、肝臟病理組織學(xué)和影像學(xué)共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時(shí)具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經(jīng)過。患者，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科?；颊?月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)肝治療后肝功能指標(biāo)下降不理想，為進(jìn)一步診治來我院。我院住院期間相關(guān)檢查結(jié)果如下：肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）425，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點(diǎn)抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護(hù)肝支持治療，同時(shí)完善肝穿刺活檢。肝臟病理結(jié)果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個(gè)別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結(jié)合患者相關(guān)檢查結(jié)果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。在熊去氧膽酸及護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上給予了糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）誘導(dǎo)治療，隨后肝功能指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)恢復(fù)。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導(dǎo)劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對(duì)外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應(yīng)，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調(diào)整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當(dāng)加量后肝功能恢復(fù)為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時(shí)各自符合這2種疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)。這些中間狀態(tài)的存在會(huì)給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預(yù)后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件更多。參考文獻(xiàn)：SCHIFF肝臟病學(xué)（第12版）。

隨著各地陸續(xù)入冬，呼吸道疾病進(jìn)入高發(fā)時(shí)期。11月26日，國家衛(wèi)健委召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹冬季呼吸道疾病防治有關(guān)情況，指出不同年齡段流行的病原不同：1-4歲人群以流感、鼻病毒為主；5-14歲人群以流感、支原體、腺病毒為主；15-59歲人群以流感、鼻病毒、新冠病毒為主；60歲及以上人群以流感、人類偏肺病毒及普通的冠狀病毒為主?？梢钥闯?，不論哪個(gè)年齡段，流感都是當(dāng)前呼吸道感染第一病原。疾控中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示這波流感以甲型流感H3N2病毒株為主，很多患者有高熱癥狀。近期，陳醫(yī)生也陸續(xù)接到多位免疫性肝病患者的咨詢，其中問的比較多的是：感冒發(fā)熱吃點(diǎn)什么藥？原來的肝病藥能一起吃嗎？以下對(duì)免疫性肝病患者流感防治情況做一簡(jiǎn)單介紹。1.什么是流感？流行性感冒，簡(jiǎn)稱流感，是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，一般有高熱、頭痛、乏力、咳嗽和全身酸痛等表現(xiàn)。流感病毒通過飛沫和接觸傳播，傳染性強(qiáng)，屬于丙類傳染病，通常5-10天可自愈，但危重癥也可危及生命。2.流感和普通感冒有什么區(qū)別？普通感冒沒有季節(jié)性，癥狀相對(duì)輕，一般以上呼吸道局部癥狀為主，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、輕微咳嗽或低熱等。流感病毒傳染性強(qiáng)，會(huì)造成大面積的人群感染，一般會(huì)有流行季。流感常在冬春季節(jié)流行，有時(shí)南方省份也會(huì)在夏季有高峰期。流感起病急，全身癥狀重，會(huì)有高燒、四肢無力等表現(xiàn)。3.如何確定有沒有得流感？確診流感主要依據(jù)以下三方面的情況：流行病學(xué)史（發(fā)病前1周內(nèi)是否接觸過疑似或確認(rèn)的流感患者）、癥狀（發(fā)熱、四肢酸痛等全身癥狀）和病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果。病原學(xué)檢測(cè)可以做流感病毒核酸檢測(cè)和抗原檢測(cè)。對(duì)于有明確流行病學(xué)接觸史和癥狀的人，即使沒有病原學(xué)檢測(cè)，也應(yīng)考慮為疑似患者，可以診斷性用藥。4.流感用什么藥？目前，臨床常用的抗流感病毒藥有奧司他韋和瑪巴洛沙韋兩種。奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可以抑制病毒的神經(jīng)氨酸酶活性，阻止新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放?，敯吐迳稠f是一種創(chuàng)新的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性（Cap-依賴性）核酸內(nèi)切酶抑制劑，可直接抑制流感病毒RNA的合成。奧司他韋療程為5天，瑪巴洛沙韋全程只需服藥1次。兩種藥物對(duì)甲流和乙流均有效，總體安全性良好，但都屬于處方藥，需在醫(yī)生建議指導(dǎo)下服用。5.肝功能不好能不能吃抗流感病毒藥？對(duì)于奧司他韋和瑪巴洛沙韋來說，輕、中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量，重度肝功能損害患者尚未有研究數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝硬化嚴(yán)重程度升高，奧司他韋暴露量顯著增加，可能會(huì)導(dǎo)致更多的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但目前沒有真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。重癥肝病的患者服藥后可加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。6.需不需要吃抗菌素？我們常說的抗菌素（抗生素），如頭孢、阿莫西林、氧氟沙星等，都是抗細(xì)菌藥物，主要針對(duì)細(xì)菌性感染。流感是病毒性感染，不需要吃抗生素。但是部分流感在病程后期會(huì)合并細(xì)菌感染，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、咳黃膿痰、血液化驗(yàn)提示炎癥指標(biāo)明顯升高等情況，此時(shí)應(yīng)及時(shí)加用抗生素治療，但需遵醫(yī)囑服用。7.感冒退燒藥、止咳藥這些能吃嗎？對(duì)于有明顯的發(fā)熱或咳嗽癥狀的患者，可以服用感冒退燒或止咳藥物。并沒有特別指定推薦的退熱或止咳藥。但是，很多感冒藥都是復(fù)方制劑，可能有相同或類似的成分。建議肝病患者在選擇藥物時(shí)盡量選擇成分單一的藥品，同時(shí)避免聯(lián)合使用幾種功能類似的藥物，看清楚藥物的每種成分，避免相同成分的藥物疊加，出現(xiàn)藥物超量而發(fā)生意外。尤其是很多感冒藥中會(huì)添加對(duì)乙酰氨基酚成分，這種藥在過量時(shí)會(huì)引起急性肝損，所以應(yīng)盡量避免超量服用。8.原來在吃的肝病藥要不要停？自身免疫性肝病的患者一般有長(zhǎng)期服用藥物，包括潑尼松、甲潑尼龍片等激素類藥物、熊去氧膽酸、以及一些護(hù)肝護(hù)胃補(bǔ)鈣的藥物。這些藥物與抗流感病毒藥物（奧司他韋和瑪巴洛沙韋）不會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，所以在流感服用抗病毒藥物期間，不需要停用或減少原有肝病藥物劑量。部分自身免疫性肝炎患者可能還在服用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等免疫抑制劑，這些藥物本身不會(huì)與抗病毒藥物產(chǎn)生相互作用，但免疫抑制藥物可能會(huì)影響病毒清除速度，如果有持續(xù)發(fā)熱或癥狀持續(xù)不好轉(zhuǎn)，流感期間可暫停這些免疫抑制劑藥物的使用。9.流感后肝功能波動(dòng)怎么辦？既往已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)流感病毒本身會(huì)引起肝功能異常，所以對(duì)于本身病情穩(wěn)定的患者在流感恢復(fù)期出現(xiàn)指標(biāo)的波動(dòng)也不必過于擔(dān)憂，輕度的增高可能是流感病毒引起的干擾。但是對(duì)于流感后復(fù)查肝功能明顯異常的患者，建議及時(shí)來院就診評(píng)估肝功能波動(dòng)的病因。10.如何預(yù)防流感？接種疫苗。接種流感疫苗是預(yù)防流感、降低流感相關(guān)重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的有效手段。由于流感病毒易變異，建議每年接種流感疫苗。自身免疫性肝病患者如肝功能在正常范圍，可以正常接種疫苗。但是服用激素或免疫抑制劑的患者，這些藥物可能會(huì)影響疫苗接種后的效果。日常防護(hù)。流感流行季節(jié)，盡量減少去人群聚集場(chǎng)所，必須前往時(shí)注意做好個(gè)人防護(hù)，規(guī)范佩戴口罩，堅(jiān)持正確洗手，盡量避免臟手觸摸眼、口、鼻。居室、辦公室、教室等應(yīng)多開窗通風(fēng)，保持室內(nèi)空氣流通。多吃新鮮蔬菜和水果，保持身體營(yíng)養(yǎng)均衡。

自身免疫性肝炎（AIH）是免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀肝酶升高到急性/亞急性肝衰竭和失代償期肝硬化都有可能。對(duì)于失代償期肝硬化以及糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的肝衰竭患者，肝移植是唯一救治方案。然而，AIH肝移植患者總體比例不高，而且AIH本身容易復(fù)發(fā)（rAIH）等特點(diǎn)使得AIH移植預(yù)后具有一定的特殊性。AIH患者肝移植后長(zhǎng)期預(yù)后及影響因素亟待進(jìn)一步明確。為此，法國Chouik教授研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)大型回顧性多中心研究，以評(píng)估AIH肝移植后的患者生存率及移植肝活性及其影響因素，特別是疾病復(fù)發(fā)和免疫抑制方案對(duì)整體預(yù)后的影響，研究結(jié)果近期發(fā)表在肝病領(lǐng)域權(quán)威期刊《LiverInternational》上。本研究共納入1987年7月至2018年4月法國20多個(gè)肝移植中心所有16歲以上AIH肝移植患者，共301名。為了更準(zhǔn)確地探討長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，因早期（6個(gè)月以內(nèi)）并發(fā)癥導(dǎo)致死亡或二次移植的患者沒有納入后續(xù)分析?；颊呷巳褐兄饕獮榕裕?9.7%，肝移植時(shí)中位年齡為43歲，移植前疾病的中位持續(xù)時(shí)間為5.8?年。移植后，大多數(shù)患者接受了他克莫司和嗎替麥考酚酯的兩聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制治療，64.6%患者接受長(zhǎng)期激素治療。本研究的中位隨訪時(shí)間為87.0個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪30年。移植后排異移植后排異確診主要是基于病理組織學(xué)檢查，并同時(shí)排除病毒感染和藥物性肝損傷等其他病因。共102名患者確診為T細(xì)胞介導(dǎo)的排異反應(yīng)（TCMR），中位時(shí)間為1.4個(gè)月。TCMR在1、5、10和20年時(shí)的累計(jì)發(fā)病率分別為25%、33%、37%和43%?。慢性膽道排異（chronicductopenicrejection，CDR)，在第1、5、10和20年時(shí)的累計(jì)發(fā)病率分別為1.4%、5.2%、6.5%和9.9%?，中位診斷時(shí)間為23.4個(gè)月。在單變量Cox回歸中，CDR的風(fēng)險(xiǎn)因素為肝移植時(shí)期、肝移植時(shí)存在供體特異性抗體、HLA錯(cuò)配數(shù)目、移植前肝組織中至重度炎癥活動(dòng)、基于環(huán)孢素的初始免疫抑制和既往TCMR發(fā)生。長(zhǎng)期UCDA治療對(duì)CDR具有一定保護(hù)作用，能夠預(yù)防CDR發(fā)生，而rAIH與CDR無關(guān)。肝外并發(fā)癥肝外并發(fā)癥中，60.8%的患者出現(xiàn)敗血癥，需要住院治療或?qū)е滤劳龅葒?yán)重并發(fā)癥，主要是膽道感染和肺部感染兩種類型。感染并發(fā)癥或感染相關(guān)死亡的發(fā)生與長(zhǎng)期激素治療之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。同樣，肝移植后糖尿病、動(dòng)脈高壓、肥胖和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生也與長(zhǎng)期激素治療無關(guān)。另外，19.3%患者出現(xiàn)增殖性并發(fā)癥，主要包括非黑色素瘤皮膚癌和移植后淋巴增生性疾病，也與長(zhǎng)期激素治療無關(guān)。移植肝存活率排除移植肝早期（6個(gè)月內(nèi)）失活后，移植肝在第1、5、10、20和25年的存活率分別為91%、84%、79%、65%、54%。共30名患者接受了二次移植，二次移植的中位時(shí)間為34個(gè)月，主要原因依次是rAIH、缺血性膽管病和CDR。與其他患者相比，接受二次移植的患者的生存率明顯較差。移植肝失活的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是肝移植后CDR、膽道感染或早期膿毒癥以及rAIH發(fā)生。長(zhǎng)期激素并沒有增加移植物失活的風(fēng)險(xiǎn)。患者生存率排除早期死亡后，患者在1、5、10、20和30年時(shí)的總生存率分別為94%、88%、84%、74%、63%?。第一次肝移植后，死亡的主要原因是肝衰竭和肝外惡性腫瘤。在30名二次移植患者中，有12名患者在第二次移植后1個(gè)月死亡，導(dǎo)致死亡的主要原因是肝衰竭和敗血癥。單因素分析中死亡的高危因素為肝移植時(shí)患者年齡≥58歲、A1B8DR3HLA單倍型、膽道并發(fā)癥、肝移植后第一年敗血癥發(fā)生以及rAIH。多因素分析證實(shí)患者年齡≥58歲?和肝移植后第一年感染性并發(fā)癥的發(fā)生是導(dǎo)致死亡的獨(dú)立高危因素?？偨Y(jié)：AIH患者肝移植后的存活率高。移植后第一年感染并發(fā)癥是影響患者生存的主要預(yù)后因素，影響移植肝存活率的主要因素是AIH復(fù)發(fā)和慢性排異反應(yīng)。激素長(zhǎng)期使用與各種不良反應(yīng)沒有相關(guān)性。參考文獻(xiàn)：ChouikY,ChazouillèresO,FrancozC,etal.Long-termoutcomeoflivertransplantationforautoimmunehepatitis:AFrenchnationwidestudyover30?years.LiverInt.2023May;43(5):1068-1079.

近日，瑞幸和茅臺(tái)聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習(xí)慣。臨床工作中，也經(jīng)常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認(rèn)為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經(jīng)常喝咖啡可以降低部分肝病風(fēng)險(xiǎn)。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關(guān)研究結(jié)果。以下對(duì)不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項(xiàng)臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調(diào)查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細(xì)胞肝癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習(xí)慣的人相比，飲用咖啡者HCC風(fēng)險(xiǎn)降低近一半。丙肝：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復(fù)制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降顯著相關(guān)。自身免疫性肝炎：最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日?？Х认牧枯^低。研究人員調(diào)查了358名AIH患者和564名健康對(duì)照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對(duì)照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習(xí)慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關(guān)。但是咖啡因?qū)IH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學(xué)研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結(jié)果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），和肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預(yù)防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預(yù)防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風(fēng)險(xiǎn)比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16?？Х瓤梢砸种凭凭院头蔷凭愿斡不陌l(fā)生。各種肝纖維化動(dòng)物模型研究均證實(shí)咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A(yù)防CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷。在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內(nèi)血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機(jī)制可能與抑制血管生成和炎癥有關(guān)。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的形成，最終導(dǎo)致肝纖維化?？Х纫虻目估w維化特性與HSC活化和增殖的減少有關(guān)。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)通常是肝纖維化中HSC活化的標(biāo)志，咖啡因可降低整個(gè)肝臟中α-SMA的表達(dá)。肝細(xì)胞癌HCC許多流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)的中老年人作為前瞻性隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。另一項(xiàng)薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對(duì)HCC風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風(fēng)險(xiǎn)降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風(fēng)險(xiǎn)分別降低27%和14%?？Х纫?qū)CC的作用機(jī)制可能與抑制HCC細(xì)胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關(guān)。咖啡飲用量目前關(guān)于咖啡因攝入量仍然存在爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個(gè)咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當(dāng)于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個(gè)60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結(jié)了咖啡對(duì)各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，咖啡因?qū)Ω鞣N肝病具有預(yù)防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號(hào)機(jī)制通路仍有待進(jìn)一步研究明確。參考文獻(xiàn)：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.

今天分享一例妊娠期間出現(xiàn)肝功能異常并在產(chǎn)后迅速加重的病例，經(jīng)過肝穿活檢及綜合評(píng)估，診斷為AMA陰性PBC，熊去氧膽酸治療半年后加用二線藥物苯扎貝特后肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)?；颊?，陳，女性，28歲，因“肝功能異常8個(gè)月，加重伴膚黃眼黃3天”于2022年11月收住浙大一院感染科。起病經(jīng)過如下：8個(gè)月前（2022年3月）孕期體檢發(fā)現(xiàn)肝功能輕度異常，當(dāng)時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT93，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST53，堿性磷酸酶ALP176，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT230，總膽汁酸2。因孕期未服用護(hù)肝藥物，定期復(fù)查肝功能，基本穩(wěn)定。2022年10月產(chǎn)前檢查肝功能ALT38，AST32，ALP363，GGT105，總膽汁酸54，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)。產(chǎn)后半個(gè)月開始出現(xiàn)眼黃尿黃伴皮膚瘙癢，復(fù)查肝功能ALT477，AST275，ALP1137，GGT515，總膽紅素48.5，直接膽紅素29.5，總膽汁酸55。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)肝治療后復(fù)查肝功能持續(xù)增高，遂轉(zhuǎn)至浙大一院感染科進(jìn)一步診治。既往身體健康，8年前曾有全身多關(guān)節(jié)疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮結(jié)締組織病可能，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未長(zhǎng)期服用藥物。我院相關(guān)檢查如下：查抗核抗體ANA1:20，AMA-M2<2，GP210、SP100等其他自身免疫性肝炎抗體均陰性。甲肝、乙肝、丙肝及戊肝病毒檢測(cè)陰性。免疫球蛋白：IgG824mg/dL（正常范圍860-1740），IgM387mg/dL（正常范圍50-280）?肝穿刺活檢：慢性肝炎G2S0-1，結(jié)合臨床考慮AMA陰性PBC可能。病情分析：患者產(chǎn)后肝功能急性加重，黃疸，發(fā)病前未服用可能肝損藥物，排除藥物性肝損可能。綜合肝穿結(jié)果及臨床指標(biāo)，符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷“AMA陰性PBC”。另外對(duì)照自身免疫性肝炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，不考慮重疊自身免疫性肝炎（AIH）。治療經(jīng)過：住院期間按照PBC治療指南繼續(xù)熊去氧膽酸足量（13-15mg/kg體重）改善膽汁淤積，加用消膽胺改善皮膚瘙癢。2周后復(fù)查肝功能ALT109，AST73，ALP542，GGT182，總膽紅素102，直接膽紅素97.9，總膽汁酸22，遂予出院。出院后繼續(xù)熊去氧膽酸口服，間斷服用消膽胺（根據(jù)瘙癢情況）。治療6個(gè)月后肝功能較前有好轉(zhuǎn)，但仍較正常值偏高，ALT、AST約100，ALP波動(dòng)于300-400之間，GGT波動(dòng)于150-200之間?？紤]熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳，遂于2023年4月起加用苯扎貝特口服，復(fù)查肝功能逐漸穩(wěn)定下降至接近正常水平。治療期間肝功能檢測(cè)系列數(shù)據(jù)：文獻(xiàn)回顧：既往研究已經(jīng)證實(shí)妊娠與PBC具有密切關(guān)聯(lián)，可能與妊娠期性激素水平（包括雌激素、孕激素、泌乳素等）變化，體內(nèi)免疫內(nèi)環(huán)境改變，促使膽汁酸蓄積引起線粒體損傷，以及自身免疫耐受平衡打破有關(guān)系。既往多個(gè)回顧性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PBC患者妊娠期間肝功能指標(biāo)保持穩(wěn)定，但約60-70%的患者產(chǎn)后出現(xiàn)生化指標(biāo)波動(dòng)，少部分患者在分娩后出現(xiàn)病情迅速進(jìn)展，極少數(shù)患者甚至需要肝移植。思考：這個(gè)病例我院住院期間查ANA1:20，AMA-M2<2,治療期間外院檢查顯示ANA1:100陽性，近期再次在我院查復(fù)查ANA1:40，AMA-M218.7（參考范圍1-20），自身抗體尤其是AMA-M2較前似乎有增高趨勢(shì)，后續(xù)AMA是否轉(zhuǎn)陽還有待進(jìn)一步隨訪觀察。因此，對(duì)于妊娠期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常的人群，在產(chǎn)后仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)及自身抗體等，以便及早發(fā)現(xiàn)潛在自身免疫性肝臟疾病。參考文獻(xiàn)：SunY,HaapanenK,LiB,ZhangW,VandeWaterJ,GershwinME.Womenandprimarybiliarycirrhosis.ClinRevAllergyImmunol.2015Jun;48(2-3):285-300.

上次推出的案例分享受到了廣泛關(guān)注，今天繼續(xù)分享診間故事。以下介紹一例與藥物有關(guān)的免疫性肝病診治案例，經(jīng)過綜合分析，我們將其診斷為“自身免疫性膽管炎”，但同時(shí)認(rèn)為也符合“藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎”。經(jīng)過治療目前患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定，還需持續(xù)隨訪關(guān)注后續(xù)病情轉(zhuǎn)歸。以下是詳細(xì)內(nèi)容，歡迎交流探討。吳，女性，54歲，2023年2月因“反復(fù)肝功能異常半年余”就診于門診。既往病情經(jīng)過如下：2022年4月因“發(fā)熱伴膚黃尿黃“在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)時(shí)有發(fā)熱，體溫最高38.2℃，伴右上腹輕微脹痛，查肝功能（2022.4.15）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT982，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST508，堿性磷酸酶ALP?191，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT?80，總膽紅素TB?82，直接膽紅素DB?49.8。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予”舒普深“抗感染及護(hù)肝治療，發(fā)熱好轉(zhuǎn)，黃疸仍有進(jìn)行性加重，肝功能（2022.05.02）ALT270，AST462，ALP?140，GGT33，總膽紅素438，直接膽紅素224。遂轉(zhuǎn)至我科住院，住院期間查病毒性肝炎指標(biāo)均陰性，抗核抗體ANA陰性（2022年4月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ANA1:100），抗線粒體抗體AMA陰性，其余自身免疫性肝炎抗體均陰性，IgG18.8，肝臟及膽管影像檢查未見明顯異常。結(jié)合患者發(fā)病前1個(gè)月曾有服用某中成藥的情況，此次為急性發(fā)作，以肝細(xì)胞損傷為主（ALT、AST明顯增高），診斷“藥物性肝損傷”，予護(hù)肝治療后指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能（2022.5.30）ALT28，AST29，ALP?146，GGT25，總膽紅素68，出院。出院后繼續(xù)口服護(hù)肝藥物鞏固。出院后1個(gè)月（2022年7月），患者再次覺乏力不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能ALT651，AST503，ALP180，總膽紅素43，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院護(hù)肝治療后，肝功能恢復(fù)至正常范圍。隨后在2022年7月至2023年2月期間，肝功能多次復(fù)查均基本正常。因多次發(fā)作性肝功能異常，病因不明，2023年2月，患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝穿活檢（活檢時(shí)肝功能正常），病理報(bào)告：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，部分區(qū)域小葉間纖維間隔形成，匯管區(qū)擴(kuò)大，可見界面炎及玫瑰花環(huán)形成，Scheuer評(píng)分G2S3。為進(jìn)一步明確診治方案，2023年2月，患者攜當(dāng)?shù)蒯t(yī)院病理切片就診于本人門診。與我院病理科孫珂主任聯(lián)合閱片，患者肝穿病理以匯管區(qū)炎癥為主，伴有明顯固有膽管損傷，部分匯管區(qū)可見中度界面炎，漿細(xì)胞散在少量，匯管區(qū)纖維化組織增生伴纖維間隔形成，考慮自身免疫性膽管炎。雖然患者就診時(shí)肝功能正常，但病理提示炎癥及纖維化較重，遂于2023年2月起加用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）治療，每日3顆口服起始誘導(dǎo)并逐漸減量。2023年5月，患者再次出現(xiàn)乏力不適，查肝功能ALT588，AST471，ALP98，GGT46，收住院治療，排除其他肝損病因后將甲潑尼龍加量至每日4顆，3天后復(fù)查肝功能有所好轉(zhuǎn)，加用嗎替麥考酚酯，隨后甲潑尼龍逐漸減量至維持劑量。此后，復(fù)查肝功能持續(xù)下降至正常水平。以下為患者歷次檢查化驗(yàn)結(jié)果及治療經(jīng)過。關(guān)于該病例的確切診斷，我曾向國內(nèi)免疫性肝病大咖馬雄教授請(qǐng)教：患者臨床每次發(fā)作表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，病理提示膽管炎癥伴有中度界面炎及纖維化，免疫球蛋白IgG輕度增高，自身抗體系列均陰性（除ANA首次發(fā)病低度陽性，此后多次復(fù)查均陰性），不符合經(jīng)典AIH及PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)。馬教授認(rèn)為根據(jù)病理表現(xiàn)，可以診斷為自身免疫性膽管炎（膽管炎癥伴有部分AIH特征）。但結(jié)合患者第一次發(fā)病前曾有服用某中成藥的情況，可能是符合目前國際上提出的藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎，建議繼續(xù)治療，并定期復(fù)查隨訪。什么是藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎？藥物、中草藥和膳食補(bǔ)充劑可導(dǎo)致各種急/慢性肝損傷，幾乎可以模擬所有肝損傷類型。其中一種特殊類型是具有“自身免疫特征”的DILI，因?yàn)槠渑c“特發(fā)性”自身免疫性肝炎（AIH）高度相似，通常也合并自身抗體陽性和免疫球蛋白G（IgG）水平升高，臨床和組織學(xué)難以明確區(qū)分。已有文獻(xiàn)中，用于描述具有“自身免疫特征”的DILI常用四個(gè)術(shù)語：藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎（DI-AIH）、免疫介導(dǎo)的DILI、具有自身免疫特征的DILI和藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎（Drug-inducedautoimmune-likehepatitis,DI-ALH）。2023年5月《JournalofHepatology》發(fā)表了藥物誘導(dǎo)自身免疫樣肝炎（DI-ALH）專家共識(shí)，將其統(tǒng)一稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫性樣肝炎（DI-ALH）。臨床實(shí)踐中，區(qū)分DI-ALH和特發(fā)性AIH還沒有確切標(biāo)準(zhǔn)，一般是看停用免疫抑制藥物后是否復(fù)發(fā)，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則更符合特發(fā)性AIH。回到這例患者的病情，后期能否能停用激素及免疫抑制劑，還有待后續(xù)隨訪觀察再評(píng)估?？偨Y(jié)：免疫性肝病診治較為復(fù)雜，尤其是合并藥物誘發(fā)的因素時(shí)，難度系數(shù)更加大，最終確切診斷可能需要從回顧整個(gè)病程經(jīng)過才能得出，因此期間患者的密切配合隨訪尤為重要。當(dāng)然，為了減少藥物性肝炎的發(fā)生可能性，強(qiáng)烈建議盡量減少不必要的藥物、中草藥和保健品攝入，從源頭上減少對(duì)肝臟的傷害。參考文獻(xiàn)：AndradeRJ,AithalGP,deBoerYS,…,IAIHGandEASLDHILIConsortium.Nomenclature,DiagnosisandManagementofDrug-inducedAutoimmune-likehepatitis(DI-ALH):Anexpertopinionmeetingreport.JHepatol.2023May8:S0168-8278(23)00320-3.

接下來想跟大家分享一些我們治療過的免疫性肝病患者的真實(shí)案例，歡迎同道及患者朋友一起來交流探討。今天分享的這位患者是一例熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，經(jīng)過治療調(diào)整，異常了7年的肝功能首次全部恢復(fù)到了正常范圍。陸，女性，55歲，因“反復(fù)肝功能異常7年”于2022年9月門診就診。此前病情及診治經(jīng)過如下：2015年4月體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，當(dāng)時(shí)谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT97，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST55，堿性磷酸酶ALP251，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT125，病毒性肝炎指標(biāo)陰性。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院服用護(hù)肝藥物治療。2015-2020年期間多次復(fù)查肝功能，指標(biāo)均異常，ALT波動(dòng)于50-100之間，AST30-110之間，ALP波動(dòng)于140-220之間，GGT波動(dòng)于60-125之間。為了進(jìn)一步明確診斷，2021年5月肝穿刺活檢，肝穿病理提示慢性輕度肝炎G1S0。查自身免疫性肝炎抗體ASMA陽性，AMA陰性，其余自身抗體均陰性，IgG正常范圍。結(jié)合病理及免疫球蛋白水平等診斷自身免疫性肝炎依據(jù)不足。因患者肝功能指標(biāo)中以ALP升高為主，符合肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)，肝穿活檢后2022.6月開始加用熊去氧膽酸每日3顆治療。隨后一年內(nèi)多次復(fù)查肝功能指標(biāo)ALT和AST基本恢復(fù)正常，ALP仍偏高，波動(dòng)于160-190之間，GGT波動(dòng)于38-75之間。因?yàn)楦喂δ苤笜?biāo)持續(xù)異常，為獲得進(jìn)一步診治，患者來到我的門診。通過仔細(xì)查看患者既往的資料，建議患者攜肝穿病理切片來我院會(huì)診，經(jīng)與我院病理科孫珂主任共同閱片討論，發(fā)現(xiàn)患者病理上表現(xiàn)為匯管區(qū)輕度擴(kuò)大，小葉間膽管上皮細(xì)胞變性、排列不整齊，以小葉間膽管炎癥為主，未見明顯界面炎及漿細(xì)胞浸潤(rùn)等自身免疫性肝炎特征。結(jié)合患者病史，考慮診斷為AMA陰性PBC。按照巴黎標(biāo)準(zhǔn)，熊去氧膽酸治療12個(gè)月，ALP仍高于正常上限1.5倍值，應(yīng)考慮為UDCA應(yīng)答不佳PBC，建議啟動(dòng)二線藥物治療。2022年11月開始加用二線貝特類藥物，隨后ALP持續(xù)下降，到2023年8月復(fù)查所有肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常。以下為歷次檢查肝功能指標(biāo)變化情況（紅色為異常值）：除了肝功能指標(biāo)改善外，一直困擾患者的胃腸功能也得到了改善，自我感覺很好，對(duì)治療效果十分滿意。總結(jié)：這個(gè)案例帶來的一點(diǎn)啟發(fā)：1.對(duì)于持續(xù)肝功能異常的患者病理結(jié)果非常重要，沒有AIH特征的患者并不能從激素治療中獲益，是否加用激素治療應(yīng)嚴(yán)格按照指征；2.熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的PBC患者，及時(shí)加用二線藥物能夠有效控制肝功能指標(biāo)，改善膽管炎癥。