放化療科

遺傳性腫瘤是指由特定致病基因突變導(dǎo)致并具有家族聚集性的腫瘤類型，約占癌癥的5-10%。中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院放化療科張琛如何快速發(fā)現(xiàn)遺傳性腫瘤？三大特征強(qiáng)烈提示?。?！1、多發(fā)1)一人患多種癌癥；2)雙側(cè)器官發(fā)生癌癥，或一個器官兩個或多個原發(fā)病灶；3)一個家族多位直系親屬患同種或同類腫瘤；2、年輕癌癥發(fā)生在50歲以下。3、罕見1)一個或多個家族成員有罕見疾病如男性乳腺癌、三陰性乳腺癌；2)結(jié)直腸癌包含MSI-H；3)10個以上的胃腸道息肉；4)其他出生缺陷或遺傳綜合征。

放療是鼻咽癌的首選治療方案，但在初診是70%的患者為局部晚期鼻咽，單純放療5年生存率僅20-40%。調(diào)強(qiáng)放療的發(fā)展，使鼻咽癌的5年局部控制率提高6％、無瘤生存率提高12．4％，總生存率提高6％一15％[5]。而放化療聯(lián)合治療又使5年生存率提高6%，無事件生存率提高10%[1-3]。多西紫杉醇具有G2/M期細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞再氧合的獨(dú)特放射增敏機(jī)制，多項(xiàng)研究均證實(shí)TPF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期頭頸部腫瘤優(yōu)于FP方案，近期療效明顯提高[6]?？琢請蟮繲PF方案新輔助化療中重度骨髓抑制的發(fā)生率為55.9%，放療期間的重度放射性黏膜反應(yīng)為44.1%。羅偉報道同樣方案有患者因毒性反應(yīng)而無法完成2-3程誘導(dǎo)化療，劑量限值毒性為黏膜和腹瀉反應(yīng)。本研究把TPF改為TP兩藥聯(lián)合，去掉了有明顯骨髓抑制及口腔黏膜炎副反應(yīng)的氟尿嘧啶藥物。用奈達(dá)鉑替代了順鉑，其消化道反應(yīng)及腎毒性輕，無需水化。與多西他賽組成誘導(dǎo)化療方案。其2度骨髓抑制發(fā)生率為37.5%，3度骨髓抑制發(fā)生率為8%，3級及以上口腔黏膜炎占41.6%。僅1例患者需要鼻飼管營養(yǎng)支持。24例患者均完成2程誘導(dǎo)化療。而且原發(fā)灶CR率達(dá)100%頸部淋巴結(jié)CR率95.8%。與上海報道的為原發(fā)灶CR率92.4%和頸部淋巴結(jié)90.2%[7]，廣東中山報道的CR率100%[8]接近。香港Lee[9]將NPC9901和NPC9902的研究合并分析，結(jié)果顯示同期放化療加輔助化療提高了總無失敗率，局部區(qū)域控制率和疾病特異性生存率，但并未提高總生存率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。這一研究結(jié)果出來后，學(xué)者們對T4和N3的鼻咽癌患者又開始尋求新的增效途徑。EGFR在鼻咽癌中的高表達(dá)陽性率為68-89%[10]，與腫瘤的增值，轉(zhuǎn)移和對放療的抗拒相關(guān)。EGFR表達(dá)與鼻咽癌生存有關(guān)，是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。泰欣生[11][12]是在計算機(jī)模型輔助下將鼠源性egf/r3（IgG2）的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR)嵌合到人抗體骨架蛋白相應(yīng)區(qū)域所獲得的一種人源化單克隆抗體（IgG1，亞型），可競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR的結(jié)合，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)。從而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移。與愛必妥比，人源化程度達(dá)95%，與EGFR中等親和力能保證抗體在體內(nèi)達(dá)最佳分布，腫瘤攝取高，而正常組織低，最大程度的減低了皮膚，胃腸道粘膜的不良反應(yīng)。Bonner等[13]在2006年進(jìn)行的一個III期臨床試驗(yàn)報道：放療聯(lián)合西妥西單抗與單放比較治療晚期頭頸部鱗癌的5年總生存提高了9%，生存期延長近20個月，顯著降低患者5年死亡風(fēng)險達(dá)27%，且不加重放射性口腔黏膜炎。依從性較高。國內(nèi)多中心II期臨床研究提示泰欣生聯(lián)合顯著提高鼻咽癌的療效[4]。國內(nèi)張星霖報道泰欣生聯(lián)合放療較單純放療的完全緩解率為50%，30%，有效為93%，76.7%[14]。本文在放化療同時加入泰欣生。鼻咽部放療劑量均在70-72gy范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在60-68gy范圍內(nèi)，除一例頸提示在部淋巴轉(zhuǎn)移腫瘤體積超過250cm3在治療后3個月殘留最大直徑約2.5cm外，其余患者病灶均達(dá)到CR，該殘留淋巴結(jié)隨后穿刺并未找到癌細(xì)胞。提示泰欣生的確有放療增敏作用，可以促進(jìn)腫瘤退縮，在某種程度上降低了放療劑量，減少因劑量過高導(dǎo)致的晚期副作用。盡管如此，復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是晚期鼻咽癌主要失敗原因，有研究[15]泰欣生作用于表達(dá)陽性細(xì)胞有G0/G1期阻滯效應(yīng)和不提依賴細(xì)胞毒（CDC)效應(yīng)，EGFR表達(dá)強(qiáng)度越大，化療增敏作用越強(qiáng)，因而泰欣生的靶向治療與多西紫杉醇，鉑類同期化療增敏以及調(diào)強(qiáng)適形放療等多種因素可以起到協(xié)同增效的作用。國內(nèi)已有多家單位進(jìn)行了泰欣生聯(lián)合放化療的研究。唐武兵[16]對123例局部晚期患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究：1年局控率及無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)率分別為100%，97.4%，94.1%，85.3%。治療后1年總評價為97.4%，79.4%有統(tǒng)計學(xué)差異。本文單臂研究全組3年局控率達(dá)100%，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率87.5%，總生存率為95.8%。療效確切，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。綜上所述，泰欣生聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療TP誘導(dǎo)及奈達(dá)鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌，完全緩解率，近期有效率，及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，雖然放射性口腔黏膜炎反應(yīng)，骨髓抑制有增加，但是均可耐受。如何在當(dāng)今精確放療及同步放化療時代進(jìn)一步提高晚期鼻咽癌的總生存率，值得做更進(jìn)一步的研究。同時由于泰欣生價格昂貴，最好能找到泰欣生的療效預(yù)測因子，進(jìn)行個體化治療，從而降低腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外還有必要進(jìn)行III期臨床實(shí)驗(yàn)比較誘導(dǎo)化療后泰欣生聯(lián)合放療與放化療之間的差異，尋找更輕毒副反應(yīng)而療效相當(dāng)?shù)淖罴丫C合治療方案。

遺傳性腫瘤是指由特定致病基因突變導(dǎo)致并具有家族聚集性的腫瘤類型，約占癌癥的5-10%。特定致病基因通常是癌變通路上的關(guān)鍵基因，如癌基因、抑癌基因和錯配修復(fù)基因（也叫高外顯率基因），且發(fā)生的是胚系突變。攜帶這種胚系突變的個體有較高罹患某一遺傳性腫瘤綜合征的可能，其比正常人的患癌風(fēng)險要高出數(shù)十倍或數(shù)百倍。遺傳方式多數(shù)為常染色體顯性遺傳。簡而言之，如果是遺傳性腫瘤，下一代的患癌風(fēng)險會明顯增高。盡早辨別所患癌癥是否為遺傳性腫瘤，為家人預(yù)警，防癌從自身做起！