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疾?。? 支氣管擴張
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嗜酸性粒細胞型支氣管擴張如何治療支氣管擴張、和支氣管哮喘、和慢性阻塞性肺疾病一樣，都是一種氣道慢性炎癥性疾病，因其病因及臨床表現(xiàn)多樣而具有多種表型。支氣管擴張（bronchiectasis）是常見的氣道慢性炎癥性疾病，因其病因及臨床表現(xiàn)多樣而具有多種表型，且不同表型的診療及預后也不同。隨著對支氣管擴張?zhí)剿鞯闹饾u深入，發(fā)現(xiàn)支氣管擴張患者氣道炎癥的異質(zhì)性與肺功能、惡化風險、入院率等密切相關。下面從嗜酸性粒細胞型支氣管擴張的形成過程、診斷及治療等方面進行探討，為嗜酸性粒細胞作為支氣管擴張新的潛在生物標志物和可治療特征提供參考。支氣管擴張是一種支氣管或周圍組織發(fā)生慢性炎癥或纖維化的病癥，其嚴重損傷支氣管壁的彈性，易使支氣管長期處于擴張狀態(tài)或變形。支氣管擴張主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血，可以由多種病因引起，包括細菌、病毒或分枝桿菌感染、自身免疫病、超敏反應性疾病和囊性纖維化及原發(fā)性纖毛運動障礙等遺傳性疾病。全球支氣管擴張的患病率呈上升趨勢。2013年，美國調(diào)查研究顯示，其成人支氣管擴張的患病率為139/10萬人。意大利的支氣管擴張的患病率從2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英國女性支氣管擴張患病率從2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率從2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中國成人支氣管擴張的患病率則從2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且隨著年齡增長呈上升趨勢。支氣管擴張已被認為是繼慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmo-narydisease,COPD，簡稱"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常見的慢性氣道疾病。一、概述支氣管擴張與支氣管黏膜纖毛清除功能的損害、氣道感染和炎癥相關，氣道炎癥是支氣管擴張病理生理的重要組成部分。根據(jù)不同的病因及臨床表現(xiàn)，支氣管擴張可分為臨床表型、影像學表型及微生物學表型。根據(jù)其氣道炎癥類型，支氣管擴張可分為中性粒細胞型、嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞混合型。支氣管擴張患者氣道中存在許多炎癥細胞浸潤，其中以中性粒細胞最為多見，因此支氣管擴張也曾被認為是一種中性粒細胞疾病，被稱為中性粒細胞型支氣管擴張。1998年，Gaga等研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者支氣管黏膜活檢組織中的浸潤嗜酸性粒細胞比正常健康對照者更多，引起了大家對嗜酸性粒細胞型支氣管擴張（eosinophilicbronchiectasis,EB）的研究。Tsikrika等發(fā)現(xiàn)，約20％的支氣管擴張患者的痰細胞計數(shù)中有嗜酸性粒細胞增多現(xiàn)象（嗜酸性粒細胞百分比≥3%)。在一項來自5個國家的951例患者的分析中發(fā)現(xiàn)，痰嗜酸粒細胞計數(shù)與血嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著相關，22.6%的支氣管擴張患者血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.3x10?/L，同時發(fā)現(xiàn)對比血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.3x10?/L的患者，血嗜酸性粒細胞計數(shù)＜0.1x10?/L患者的支氣管擴張程度［支氣管擴張癥嚴重程度指數(shù)（bronchiectasisseverityindex,BSI）評分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影響后分析發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細胞計數(shù)增多的患者，病情在短期內(nèi)急性加重的風險更高。然而，Wang等的研究表明，血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.1x10°/L的支氣管擴張患者的急性加重支氣管擴張嚴重程度分級（FACEDcombinedwithexacerbations,E-FACED）評分和BSI評分、加重次數(shù)和住院次數(shù)較血嗜酸性粒細胞計數(shù)＜0.1x10/L的支氣管擴張患者顯著降低，且全身炎癥水平更低。除此之外，在Miguel等的研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細胞計數(shù)與患者病情嚴重程度存在U形關系，即支氣管擴張患者在血嗜酸性粒細胞＜0.05x10?/L及嗜酸性粒細胞＞0.3x10?/L時，其急性加重風險均高，但前者病情加重發(fā)生風險更高。一項906例來自西班牙支氣管擴張登記處患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸粒細胞數(shù)＞0.1x10?/L患者中，70％的受試者支氣管擴張嚴重程度較輕，其臨床結局、營養(yǎng)狀況和肺功能較好，全身炎癥較低，提示血嗜酸粒細胞計數(shù)可能是輕度支氣管擴張患者預后較好的生物標志物。最新研究發(fā)現(xiàn)，EB患者較非嗜酸性粒細胞型支氣管擴張患者嚴重程度更高、氣道梗阻更嚴重、E-FACED評分和BSI評分更高、糖皮質(zhì)激素藥物的使用率、住院費用及受影響的肺段數(shù)量均較非嗜酸性粒細胞型支氣管擴張的患者更多。綜上所述，不同程度的血嗜酸性粒細胞水平的支氣管擴張臨床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支氣管擴張的氣道炎癥表型與其病情嚴重程度、惡化風險、肺功能密切相關。因此，進一步探索嗜酸性粒細胞型支氣管擴張的特征，可以更好地指導嗜酸性粒細胞型支氣管擴張患者的診療。二、病理生理機制支氣管擴張與高Th2炎癥反應相關。1986年，Mosmann等發(fā)現(xiàn)，鼠CD4?Th細胞根據(jù)產(chǎn)生細胞因子的不同可以分為2個主要的功能不同的亞組，即Th1和Th2。而Th1細胞能夠產(chǎn)生γ干擾素（interferon-γ,IFN-γ）和淋巴毒素α(lymphotoxinα,LTα),Th2細胞則產(chǎn)生白介素（inter-leukin,IL)-4、IL-5和IL-13。Th2﹣高炎癥是指血液嗜酸性粒細胞計數(shù)≥0.3x10°/L或呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO)≥25ppb。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張時高水平的FeNO與嗜酸性粒細胞增多、IL-13驅動的炎癥和肺功能降低有關。當設置血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.3X10?/L）或FeNO>25ppb為臨界點，31％的患者存在Th2型支氣管擴張，其病情更重，癥狀也更嚴重。綜上所述，支氣管擴張與高Th2炎癥反應相關。嗜酸性粒細胞源于骨髓中CD34＋的祖細胞，IL-33及IL-5在嗜酸性粒細胞的分化階段起重要調(diào)節(jié)作用。粒細胞﹣巨噬細胞祖細胞通過ST2受體對IL-33的應答，誘導嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞前體分化，并促進細胞膜上IL-5受體形成。IL-5受體在嗜酸性粒細胞譜系定向祖細胞、嗜酸性粒細胞的高度表達提示，IL-5在嗜酸性粒細胞終末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外，IL-5還通過核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB）介導的Bcl-xl抑制嗜酸性粒細胞凋亡，并在嗜酸性粒細胞存活中發(fā)揮作用。在Th2炎癥反應中，變應原進入呼吸道后刺激上皮細胞產(chǎn)生大量IL-25、IL-33及胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，其可激活下游免疫細胞Th2和2型固有淋巴細胞（type2innatelymphoidcell,ILC2)。激活后的Th2和ILC2細胞生成并釋放出大量IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子。IL-4和IL-13可促進免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE）抗體的產(chǎn)生、黏液的分泌及氣道重塑，IL-5則可促進嗜酸性粒細胞的成熟、遷移和活化。此外，IL-4可通過激活信號傳導轉錄激活因子6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)信號通路，促進關鍵轉錄因子GATA結合蛋白3(GATAbindingprotein3,GATA3）表達，GATA3進一步促進IL-4、IL-5和IL-13的轉錄。當肺部存在炎癥，IL-4和IL-13還可增強嗜酸性粒細胞募集過程關鍵蛋白嗜酸性粒細胞趨化因子的產(chǎn)生，而IL-5可與嗜酸性粒細胞趨化因子協(xié)同作用，進一步強化對嗜酸性粒細胞的特異性募集，使嗜酸性粒細胞在外周組織中浸潤，最終導致氣道炎癥。三、診斷目前，嗜酸性粒細胞型支氣管擴張的定義尚未統(tǒng)一，不同研究間探討的嗜酸性粒細胞的范圍差異很大。支氣管擴張的診斷有賴于影像學檢查，同時還需要關注高危人群、高危因素和病情發(fā)展的嚴重程度，如血嗜酸性粒細胞計數(shù)、痰嗜酸性粒細胞計數(shù)及FeNO等指標。在Shoemark等的一項研究報告發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者平均血嗜酸性粒細胞計數(shù)約為0.00017x10?/L，而西班牙支氣管擴張登記處的數(shù)據(jù)提示，支氣管擴張患者血嗜酸性粒細胞計數(shù)約0.0002x10?/L。目前，世界上多數(shù)研究以痰嗜酸性粒細胞百分比＞3％來判斷是否存在嗜酸性粒細胞氣道炎癥，而血嗜酸性粒細胞計數(shù)、FeNO等指標因其無創(chuàng)、易獲取、經(jīng)濟等優(yōu)點也被認為是評估支氣管擴張氣道炎癥表型的重要指標。一項英國的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細胞計數(shù)與痰嗜酸性粒細胞計數(shù)的具有相關性，且當血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.3x10?/L預測患者為嗜酸性粒細胞氣道炎癥的特異度為82.0%，而血嗜酸粒細胞計數(shù)＞0.0001x10?/L時，患者嗜酸性粒細胞氣道炎癥的靈敏度為85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒細胞增多的支氣管擴張患者外周血中可以觀察到相似比例升高的嗜酸性粒細胞，而痰嗜酸性粒細胞計數(shù)升高的支氣管擴張患者的痰上清液中，IL-13水平及FeNO水平更高，而中性粒細胞炎癥的支氣管擴張患者痰上清液中的IL-8的水平更高。Cho一項關于氣道慢性炎癥疾病的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與嗜酸性粒細胞計數(shù)之間存在顯著相關，與第1秒用力呼氣容積（forcedex-piratoryvolumeinonesecond,FEV1）呈正相關，但相關性略弱。血嗜酸性粒細胞計數(shù)及呼出氣FeNO水平似乎可能成為支氣管擴張患者氣道痰液嗜酸性粒細胞百分比預測的替代指標，除此之外，隨著T2炎癥反應發(fā)生而顯著表達的IgE、IL-13、IL-4、IL-5等細胞因子能否成為新的評估指標仍有待進一步探索。四、治療支氣管擴張是一種氣道慢性炎癥性疾病，其治療包括治療潛在病因、改善癥狀及提高患者生存質(zhì)量。除常規(guī)的氣道廓清、祛痰、改善通氣功能障礙、清除病原體抗感染、治療并發(fā)癥等治療外，進行抗嗜酸性粒細胞炎癥也可改善患者的癥狀及預后。盡管應用吸入皮質(zhì)類固醇治療支氣管擴張仍存在爭議，但血嗜酸性粒細胞已被證明是評估慢阻肺和哮喘患者是否應用吸入類固醇藥物的指標。有研究表明，痰嗜酸性粒細胞≥3％或者≥血嗜酸性粒細胞計數(shù)0.1x10?/L的患者經(jīng)吸入丙酸氟替卡松治療后可顯著提高其生活質(zhì)量。此外，其他的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素吸入3個月后，痰嗜酸性粒細胞計數(shù)增多的支氣管擴張患者的癥狀有所改善、生活質(zhì)量顯著提高，且患者急性加重入院的次數(shù)并未增多。但上述研究規(guī)模均較小，缺乏大規(guī)模的多中心研究，故吸入類固醇藥物對嗜酸性粒細胞型支氣管擴張患者的療效仍需更多研究來驗證。因嗜酸性粒細胞型支氣管擴張是高Th2型炎癥，除類固醇藥物外，目前針對抗IL-5單抗、抗IL-4/IL-13單抗等靶向治療研究也逐步開展。美泊利珠單抗（mepolizumab)和瑞利珠單抗（reslizumab）是靶向IL-5的抗體，可阻止IL-5與嗜酸性粒細胞表面的受體結合，減少重度嗜酸性粒細胞型哮喘患者急性加重次數(shù)，減少口服激素劑量，甚至停用口服激素，緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，也可降低該類患者重度急性加重頻率，即美泊利珠單抗和瑞利珠單抗可降低以嗜酸性粒細胞為主要氣道炎癥的急性加重頻率。貝那利珠單抗（benralizumab）直接競爭性結合嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞上表達的IL-5Rα,IL-5Rα活化自然殺傷淋巴細胞（naturalkillercell,NKcell）和巨噬細胞，誘導抗體介導的嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的細胞毒性作用使嗜酸性粒細胞直接消耗。在多項評估對嗜酸性粒細胞性哮喘患者療效的隨機對照試驗顯示，美泊利珠單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗可減少哮喘發(fā)作，改善肺功能并減少類固醇藥物的使用，但瑞利珠單抗在血嗜酸性粒細胞計數(shù)（bloodabsoluteeo-sinophilcount,AEC)<0.4x10?/L的哮喘患者中對肺功能等的改善效果大幅度下降，而貝那利珠單抗在AEC≥0.3x10?/L的哮喘患者中的療效最佳。目前，抗IL-5單抗和抗IL-5Ra單抗用于治療嗜酸性細胞型支氣管擴張患者的療效評估研究較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細胞計數(shù)＞0.0003x10?/L合并或不合并哮喘的患者，貝那利珠單抗可以改善肺功能及臨床癥狀，并減少急性加重次數(shù)及口服類固醇藥物的劑量。這提示，抗IL-5單抗的應用對嗜酸性粒細胞型支氣管擴張患者的治療策略是可行的。五、總結與展望支氣管擴張作為一種呼吸道慢性疾病，具有多種表型異質(zhì)性表型，需要生物標志物來幫助確定不同的疾病表型，并提供疾病預后和療效的臨床相關信息。血嗜酸性粒細胞及FeNO測定可以預測支氣管擴張的炎癥表型及臨床特征，此外，一些吸入性類固醇藥物及針對T2炎癥反應的靶向治療可能成為嗜酸性粒細胞型支氣管擴張患者的新型治療策略。但目前多數(shù)相關研究規(guī)模較小，缺乏大規(guī)模、多中心的研究進一步探索支氣管擴張患者的個性化診療，為臨床醫(yī)師管理支氣管擴張患者提供理論基礎。