放療科

好萊塢知名女星安吉麗娜.茱莉14日在《紐約時報》上發(fā)表了“我的醫(yī)療選擇”一文，她表示自己由于攜帶乳腺癌1號基因(BRCA1)，已經(jīng)接受預(yù)防性的雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險。據(jù)茱莉介紹，自己的母親曾經(jīng)與癌癥作斗爭了近十年，于56歲時去世。由于媽媽給她遺傳了BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率比較高，分別是87%和50%。為了不讓自己的孩子們因此恐懼失去媽媽，她決定采取主動，用專業(yè)的醫(yī)學(xué)治療降低患病風(fēng)險，先從幾率最高的乳腺癌開始。茱莉介紹說，手術(shù)保留了乳頭，傷口也很小，并進(jìn)行了一些填充。茱莉還特別向丈夫布拉德.皮特表示了感謝，她稱皮特在整個過程當(dāng)中給予了自己支持與愛。茱莉說：“做這個決定，我覺得自己更強(qiáng)大了，也絕對沒有丟失半點(diǎn)女人味?！? 作為知名女星，安吉麗娜.茱莉用極端隱秘的個人隱私來喚醒廣大婦女對這種疾病的警覺，行動堪稱偉大。安吉麗娜.茱莉向社會公布了她的診治經(jīng)歷，是希望引起大家對一類特殊類型的乳腺癌和卵巢癌的重視，對一種與癌癥有關(guān)的基因BRCA的注意。但是，公眾并不要因此感到恐慌，正如茱莉文末所說：生命總是伴隨無數(shù)挑戰(zhàn)，唯有那些我們可以承擔(dān)和掌控的挑戰(zhàn)，才不會讓我們心生恐懼。 那么，BRCA1是一種什么樣的物質(zhì)呢？ 1990年，研究者發(fā)現(xiàn)了一種直接與遺傳性乳腺癌有關(guān)的基因，命名為乳腺癌1號基因，由于說的是乳腺癌(Breast Cancer)，于是英文簡稱BRCA1，它位于人體細(xì)胞核的第17號染色體上。1994年，研究者們在第13號染色體上又發(fā)現(xiàn)另外一種與乳腺癌有關(guān)的基因，稱為BRCA2。在此之后，很多情況下人們把兩種基因統(tǒng)稱BRCA1/2一起討論。實際上，BRCA 1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的優(yōu)良基因(稱為“抑癌基因”)，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長方面有重要作用。 如果BRCA1/2基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生了某些改變(稱為“突變”)，那么它所具有的抑制腫瘤發(fā)生的功能就會受影響。目前已發(fā)現(xiàn)的BRCA1/2的突變有數(shù)百種之多，除了與遺傳性乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，與人體的其他很多癌癥都有關(guān)系。有人總結(jié)了BRCA1和BRCA2基因突變相關(guān)的癌癥的終身風(fēng)險，顯示有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%-85%和15%-45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險分別是50%-85%和10%-20%。與普通婦女相比，的確是很高患癌幾率。 兩種基因的突變屬于“常染色體顯性遺傳”(也就是說不是某一性別特有)，但并不是所有突變攜帶者都會發(fā)展成癌癥，只是攜帶有這種突變的人有很高的癌癥易感性。美國的一份資料顯示，在3億多美國人中約250,000-500,000名攜帶有該突變，在德系猶太人，冰島人，法裔加拿大人中比例高，而亞裔中比例較低。這也是為什么北歐、美國等國家乳腺癌的發(fā)生率高于亞洲國家的原因。而且查閱資料發(fā)現(xiàn)，安吉麗娜.茱莉的母親，正是法裔加拿大人。 最初對這些基因突變的檢測都是在切除下來的乳腺癌組織中，主要是用它來選擇治療方案和預(yù)測治療結(jié)局。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)可以通過取血來進(jìn)行BRCA1基因突變的檢測，并據(jù)此做出相關(guān)的咨詢指導(dǎo)，安吉麗娜.茱莉做出切除雙側(cè)乳腺的決定就是基于這種技術(shù)。 國內(nèi)是否也可以檢測BRCA1/2呢？ 如果一級或者二級親屬中有患卵巢癌或者50歲以下的乳腺癌，推薦進(jìn)行BRCA1/2的基因檢測，以了解有無基因突變攜帶，該基因的突變可能會導(dǎo)致本人患卵巢癌和乳腺癌的機(jī)會明顯增高。如果檢測陽性以后，通過手術(shù)、化療等一些手段有助于降低風(fēng)險。國內(nèi)很多醫(yī)院已經(jīng)可以開展此項基因檢測，收費(fèi)大概3000元左右。 檢測到BRCA1基因突變陽性，是否就必須進(jìn)行預(yù)防性乳腺切除？ 這實在是一個不好回答的問題。我們知道，任何疾病的發(fā)生都有概率問題，具體到個人，醫(yī)生很難預(yù)測到底會不會發(fā)病，所以需要患者做出選擇。茱莉在文中提到，醫(yī)生告訴她，由于檢測到這個基因的某種或者某些類型的突變，她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險高達(dá)了87%，加上她有母親因卵巢癌去世的痛苦經(jīng)歷，于是，37歲的她采取了斷然措施，預(yù)防性切除雙側(cè)乳房。當(dāng)然同時進(jìn)行了乳房重建，從外形上沒有任何改變。 乳房重建是一個昂貴的手術(shù)。從茱莉的文章中可以看出，她的手術(shù)是分期進(jìn)行的。第一步是保留乳頭。為了保留乳頭，需要為乳頭重建血管，而不能再利用原先來源乳腺的血管，因為后者在第二期手術(shù)中要被切除。等確保乳頭被成功保留后，再進(jìn)行了第二期手術(shù)，就是除了乳頭和乳房表面皮膚之外的所有乳腺組織完全切除，然后進(jìn)行充填和乳房重建，也就是隆胸手術(shù)。手術(shù)很完美，結(jié)局很理想。不僅需要乳腺外科醫(yī)生進(jìn)行切除，更需要整形外科醫(yī)生進(jìn)行重建，這就是茱莉在文中所說的手術(shù)復(fù)雜的原因。目前國內(nèi)對乳腺癌患者術(shù)后乳房重建工作已經(jīng)越來越重視，多數(shù)患者術(shù)后能得到滿意的乳房重建。 根據(jù)茱莉的文章可以推測，她下一步的手術(shù)，也許是不久之后或40歲之后，切除雙側(cè)卵巢和輸卵管。 讓我們對安吉麗娜.茱莉的勇敢表示敬意。人們永遠(yuǎn)記得的，是她在《原罪》和《古墓麗影》等影片中和抗癌公益活動中展現(xiàn)的美麗和善良。

目前鼻咽癌公認(rèn)的有效根治性治療手段為放射治療或以放療為主的綜合治療。隨著放療設(shè)備的更新及放射治療技術(shù)的不斷改進(jìn)，特別是調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)、圖像引導(dǎo)放療技術(shù)等精確放療技術(shù)應(yīng)用于臨床以來，患者的生存率明顯提高。但是放射治療在治愈腫瘤的同時，不可避免地?fù)p傷正常組織和器官，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鼻咽癌放療時照射體積大、放療療程長，并發(fā)癥較多。為了提高患者的生活質(zhì)量，減輕或減少放射治療晚期損傷，放療中并發(fā)癥及時、正確的處理及放療后的功能鍛煉指導(dǎo)顯得更為重要。下面就鼻咽癌的放療并發(fā)癥及防治措施總結(jié)如下。1 聽力下降、耳聾1.1 臨床表現(xiàn)鼻咽癌放射治療在改善由于腫瘤壓迫而引起的耳塞、耳鳴、聽力減退等癥狀的同時，也可引起放射性中耳炎和中耳積液。特別是再次照射時其損傷更為嚴(yán)重，早期臨床表現(xiàn)主要為耳痛、耳悶及耳道滲液，合并感染者出現(xiàn)流膿液、耳鳴、平衡失調(diào)、對噪聲異常敏感等。放射數(shù)月后至數(shù)年，隨著血管、結(jié)締組織的進(jìn)行性變性和纖維化，可導(dǎo)致鼓膜穿孔、耳道粘連閉鎖，耳蝸毛細(xì)胞逐漸壞死，聽小骨硬化，故晚期臨床表現(xiàn)為感音性、傳導(dǎo)性或混合性耳聾。據(jù)文獻(xiàn)報道鼻咽癌根治性放療后2 年，耳聾發(fā)生率可達(dá)55%。 1.2 防治措施第一，盡量減少耳部的照射劑量。第二，放射性中耳炎穿破鼓膜溢液時，要保持引流通暢，避免進(jìn)臟水、臟物，早期使用抗菌類滴耳液。第三，3%的過氧化氫行外耳道沖洗，保持局部清潔，切記壓力不可過大。第四，不要隨意自行掏挖耳道，減少中耳外源性感染。第五，放療中或放療后用1%麻黃素滴鼻和堅持每天沖洗鼻咽腔，去除鼻咽分泌物，減少咽鼓管的阻塞。第六，及時治療鼻咽部急慢性炎癥，以免細(xì)菌通過開放的咽鼓管造成乳突感染。第七，保持外耳清潔，洗澡、游泳時用無菌棉球堵住外耳道，加強(qiáng)自身鍛煉，注意保暖，預(yù)防感冒，減少感染機(jī)會。2 放射性脊髓病2.1 臨床表現(xiàn)多在放療后1～3 年內(nèi)出現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為低頭或抬腿時從頸部向四肢放射性的觸電感或麻木感，嚴(yán)重者可自下向上發(fā)展，從感覺障礙到運(yùn)動障礙，導(dǎo)致肢體癱瘓。2.2 防治措施第一，盡量使用放療新技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)適形放療，減少脊髓的照射量。第二，一般持續(xù)4～6個月可自行消失。第三，放射性脊髓損傷治療常規(guī)采用類固醇治療為主，輔以脫水(甘露醇)、維生素治療。第四，中醫(yī)用活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)及滋補(bǔ)肝腎等中藥治療。3 鼻腔粘連、萎縮性鼻炎3.1 臨床表現(xiàn)鼻腔和鼻竇照射后黏膜充血、腫脹、腐爛出血及白膜形成，引起鼻甲與鼻中隔緊貼，加上鼻道充滿黏稠膿性或膿血性分泌物，致使竇口阻塞，從而導(dǎo)致鼻腔粘連、鼻孔閉鎖、鼻竇炎、萎縮性鼻炎等放療后并發(fā)癥。鼻咽癌放療后鼻腔粘連和鼻竇炎一年半的累積發(fā)病率約為30%和90%。臨床表現(xiàn)為放療后持續(xù)鼻塞伴流涕、嗅覺減退或喪失，放療后鼻腔粘連雖不直接影響其預(yù)后，卻明顯降低其生存質(zhì)量，發(fā)生如張口呼吸、頭昏、精神萎靡、失眠、疲乏等癥狀。3.2 防治措施第一，放療中、放療后堅持用0.3%的雙氧水和生理鹽水交替沖洗鼻咽腔，每日2 次。第二，適當(dāng)使用血管收縮藥滴鼻改善鼻腔引流。4 放射性口腔干燥癥4.1 臨床表現(xiàn)鼻咽癌根治性放療后，涎腺(包括腮腺、頜下腺、舌下腺、口腔及口咽的小涎腺)受到不同程度的損傷，唾液分泌量顯著性減少且變得黏稠，患者自訴有持續(xù)性的口干，有時產(chǎn)生燒灼感，味覺減退，唾液不足不但直接影響口腔正常功能(如說話、咀嚼、吞咽、睡眠等)，并可改變口腔內(nèi)正常菌群叢，易致牙周病和齲齒、念珠菌感染或者是潰瘍性口角炎以及不常見的急性假膜性白色珠菌感染。4.2 防治措施第一，使用放療新技術(shù)，減少唾液腺照射體積及劑量，吳柳青和王伯鈞研究鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)適形放療后2 年腮腺分泌指數(shù)可恢復(fù)到原來的95.2%，而常規(guī)放療后發(fā)生永久性腮腺功能損傷，基本喪失分泌功能。第二，當(dāng)唾液分泌減少時，口腔很容易感染，此時特別要注意口腔的清潔衛(wèi)生，堅持漱口，每日6～8 次，使用含氟牙膏刷牙。第三，吸煙、喝酒會加重口干的癥狀，因此患者應(yīng)戒煙、戒酒。第四，平時可以咀嚼口香糖、含花旗參、山楂等來刺激唾液分泌。第五，用金銀花、菊花、麥冬等中藥泡水喝，減輕口干、咽干不適癥狀并采用活血化瘀、養(yǎng)陰生津的中藥輔助治療。第六，盡量避免飲用太甜或含咖啡因的飲料，如可樂。第七，用餐時可以小口地喝一些湯或水以代替唾液，幫助吞咽。可以選擇一些質(zhì)地較軟、較細(xì)、容易吞咽的點(diǎn)心，如布丁、果凍、蒸蛋等。第八，放療過程中聯(lián)合使用保護(hù)劑氨磷汀治療可以明顯減少放療引起唾液腺實質(zhì)的損害，提高患者的生活質(zhì)量。5 放射性齲齒5.1 臨床表現(xiàn)放射治療后唾液分泌量減少，使口腔自潔功能減弱，細(xì)菌數(shù)量增加，從而導(dǎo)致齲齒發(fā)生。據(jù)報道鼻咽癌放射治療后放射性齲齒的發(fā)生率為49.2%，而且距放療后時間越長，出現(xiàn)放射性齲齒的機(jī)會越大。5.2 防治措施第一，放療前一定要潔牙、修補(bǔ)齲齒，拔除病牙，包括殘根牙、死髓牙、部分阻生或萌生不全牙，盡量治療各種口腔疾病，如牙周炎及牙齦炎。放療前拔牙應(yīng)允許牙床有一定時間的愈合，一般以拔牙后1周左右放療為宜。文獻(xiàn)報道放療前做過口腔處理的患者放射性齲齒的發(fā)生率為17.2%～48.7%，明顯低于未做口腔處理者（88%）。第二，放療中及放療后必須保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，堅持漱口，每日至少6～8 次，清除食物殘渣。含漱劑可選用朵貝爾溶液、洗必泰液、5%碳酸氫鈉溶液或生理鹽水含漱。第三，早晚用含氟牙膏刷牙。氟有促進(jìn)牙齒再礦化、提高牙組織的硬度和抗酸蝕作用，增加牙齒的抗病功能，對預(yù) 防放射性齲齒有顯著的療效。張燕群和元萍報道由于放療引起的涎腺破壞多不可逆，口干常常持續(xù)存在，因此，接受放射治療的頭頸部腫瘤患者，需要終身采用防齲措施。第四，注意合理的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)，少吃糖類甜食，忌食辛辣食物，戒煙、戒酒。6 放射性骨髓炎(放射性頜骨壞死)6.1 臨床表現(xiàn)頜骨受到一定量的照射后，可使頜骨內(nèi)動脈發(fā)生炎癥反應(yīng)，內(nèi)膜腫脹，血管栓塞，骨膜纖維性變，導(dǎo)致局部血供和營養(yǎng)障礙，骨的活力降低，易于發(fā)生無菌性放射性骨壞死。下頜骨因其有較高的骨密度和較少的血管供應(yīng)，90%以上的放射性骨壞死發(fā)生在下頜骨。一般多發(fā)生在放療后的2～3年。初期有持續(xù)性刺痛或劇痛，牙齦腫脹，牙槽溢膿，牙齒松動、脫落。嚴(yán)重時有頜骨缺損，頜面畸形。后期表現(xiàn)為慢性骨髓炎，有骨面暴露，在口腔黏膜及面部皮膚形成瘺管，長期流膿，久治不愈。并可同時伴有張口困難，甚至牙關(guān)緊閉。部分患者可發(fā)生病理性骨折、口腔上頜竇瘺。6.2 防治措施第一，制訂合理的放療計劃，避免各照射野間的劑量重疊，盡量減少靶區(qū)周圍正常組織的放射劑量。第二，放療前潔牙、修補(bǔ)齲齒，對不能修補(bǔ)的齲齒或殘根應(yīng)拔除，拔牙和放療之間的間隔應(yīng)不少于1周。第三，行高壓氧和全身支持治療，并適當(dāng)使用抗生素。高壓氧治療，現(xiàn)已被推薦為放射性骨壞死的最有效的常規(guī)輔助治療方法。7 張口困難7.1 臨床表現(xiàn)多因顳頜關(guān)節(jié)障礙及咬肌纖維化引起。臨床主要表現(xiàn)為張口時顳頜關(guān)節(jié)處發(fā)緊、疼痛、門齒距逐漸縮小，甚至牙關(guān)緊閉，言語和進(jìn)食困難，不能進(jìn)行口腔及咽部檢查。關(guān)鍵在于預(yù)防。7.2 防治措施第一，使用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)，可以減輕顳頜關(guān)節(jié)的損傷，鼻咽癌外照射劑量應(yīng)掌握在70 Gy左右為宜。第二，在放療前、中、后，及時、有效地預(yù)防和治療相關(guān)部位的各種炎癥病灶，可以減少放射性顳頜關(guān)節(jié)障礙的發(fā)生。第三，囑患者在放療期間和放療后每天堅持開、閉口腔練習(xí)，每日至少3 次，每次20 個，進(jìn)行雙側(cè)顳頜關(guān)節(jié)部位按摩等。第四，用木制開口器練習(xí)張口動作。8 放射性頭、頸部軟組織纖維化8.1 臨床表現(xiàn)照射野內(nèi)的軟組織受到一定量的照射后可以發(fā)生退行性變，出現(xiàn)肌肉萎縮和纖維化變硬，從而引起一系列的癥狀。臨床表現(xiàn)為放射治療1～2 年后，患者可出現(xiàn)頸部、峽部、軟腭、會厭等硬化，頸部活動障礙，頭面部腫脹，嗆咳，誤咽嗆入氣管，不能自主的陣發(fā)性頸肌、舌肌、咬肌痙攣抽搐，因而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的一過性斜頸縮舌、牙關(guān)緊閉。放射性頭、頸部軟組織纖維化一旦發(fā)生，治療起來難度大，效果差，因此，重在預(yù)防。8.2 防治措施第一，放療中或放療后保護(hù)照射野皮膚，穿純棉衣服，避免化學(xué)(局部涂抹或敷貼刺激性化學(xué)藥物、清潔劑、化妝品)及物理(烈日暴曬、冷熱敷、衣領(lǐng)摩擦、搔抓)刺激等。第二，放療中或放療后堅持做頭頸部功能保健操，進(jìn)行張閉口練習(xí)、頸部肌肉轉(zhuǎn)動、顳頜關(guān)節(jié)按摩等。9 神經(jīng)系統(tǒng)的放射性損傷9.1 臨床表現(xiàn)鼻咽癌放射治療時部分大腦顳葉、腦干、顱神經(jīng)等均遭受放射線或輻射影響，出現(xiàn)不同程度的損傷，常見的臨床表現(xiàn)如下。9.1.1 神經(jīng)精神性癥狀記憶力減退、遲鈍、失眠、短暫的思維停頓或意識喪失，部分患者表現(xiàn)異常興奮，講話多，近于激動情緒。9.1.2 內(nèi)分泌紊亂癥狀月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性欲減退、陽萎、乏力、畏寒等癥狀。9.1.3 外周神經(jīng)性損傷癥狀某一支顱神經(jīng)麻痹，如舌肌萎縮，吞咽困難，眼外展神經(jīng)麻痹。9.2 防治措施第一，使用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)，減少照射野周圍正常組織照射量。第二，使用神經(jīng)細(xì)胞輔助藥物，常用的有腦活素、腦復(fù)康、胞二磷膽酯、維生素B1、B6、B12及維生素E等。第三，有條件的地方可行高壓氧治療，每周2～3次，每次1～2 h，對腦細(xì)胞的恢復(fù)很有幫助。10 放射性皮膚損傷皮膚晚期反應(yīng)延遲至數(shù)月或數(shù)年才表現(xiàn)出來，主要是真皮發(fā)生延遲反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚干燥、變脆、變薄，輕微的損傷即可造成難以愈合的潰瘍，血管與淋巴管壁增厚甚至閉塞。10.2 防治措施放療結(jié)束后繼續(xù)保持放療區(qū)皮膚清潔，穿純棉衣服，避免化學(xué)(局部涂抹或敷貼刺激性化學(xué)藥物、清潔劑、化妝品)及物理(烈日暴曬、冷熱敷、衣領(lǐng)摩擦、搔抓)等因素刺激。11 放射性面部、頸部皮下水腫由于面頸部組織受照射后淋巴回流不暢，深部毛細(xì)血管水腫閉塞、受阻引起面部、頜下部、頸部水腫，局部不紅、不痛、不熱，無功能障礙，水腫隨體位而變化，早晨起床較重，活動后減輕，一般不需特殊處理，在發(fā)生后10 個月左右開始緩解，1～2 年左右癥狀可消失。若水腫較重并誘發(fā)感染，引起急性蜂窩織炎時則應(yīng)積極處理，最好靜脈給予大劑量抗生素。小 結(jié)調(diào)強(qiáng)適形放療可以對腫瘤靶區(qū)進(jìn)行高劑量精確的照射，而腫瘤周圍正常組織的照射量顯著減少，很好地保護(hù)了正常組織器官，從而提高局部控制率，減輕放射治療帶來的并發(fā)癥，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。由于鼻咽癌解剖位置和周圍淋巴結(jié)分布形式以及其周圍有許多重要組織器官(如脊髓、垂體、腮腺、顳下頜關(guān)節(jié)、眼球等)，使射野設(shè)計在頭頸部腫瘤中最為復(fù)雜和困難，是最適宜應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療治療的惡性腫瘤。行調(diào)強(qiáng)適形放療及正確地處理放療中的并發(fā)癥、堅持功能鍛煉可減輕或減少鼻咽癌患者放射治療的晚期損傷，減輕鼻咽癌的放療后遺癥，提高患者的生活質(zhì)量。

臨床特點(diǎn) 化療藥物引起的DAD是腫瘤化療后少見的臨床急癥，發(fā)生率約為0.03%~3%，臨床表現(xiàn)類似于急性間質(zhì)性肺炎（AIP），屬于彌漫性肺間質(zhì)疾?。↖LD）。該并發(fā)癥預(yù)后兇險，死亡率高達(dá)72%。各類抗腫瘤藥物在臨床試驗和臨床應(yīng)用中幾乎均有誘發(fā)DAD的報道，如早期用于肺癌的博來霉素、烷化劑，近年應(yīng)用的吉西他濱、紫杉醇等藥物。 博來霉素誘發(fā)的肺損傷發(fā)生率為6%~10%。一項研究顯示，在141例接受博來霉素聯(lián)合方案化療的霍奇金淋巴瘤患者中，肺毒性的發(fā)生率達(dá)18%，其中24%的患者死亡。年齡、腎功能下降和開始治療時腫瘤的廣泛程度均可能在DAD的發(fā)病中具有一定的作用。應(yīng)用博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化可建立動物模型，用于研究肺纖維化的發(fā)生機(jī)制及治療。其他化療藥物所致的DAD與博來霉素也有很多相似之處。最新的靶向治療藥物，如吉非替尼和厄洛替尼亦可引起DAD。2003年，伊努（Inoue）等報告了4 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者服用吉非替尼后引起AIP，其中2例死于呼吸衰竭，另外2例應(yīng)用激素治療后獲救。根據(jù)尸檢和胸部CT顯示的雙側(cè)彌漫分布的磨玻璃樣改變，患者被診斷為DAD。臨床分析認(rèn)為，患者有胸部放射治療史，且一般狀況較差。此后，馬克里斯（Makris）等報道了對1例55歲吸煙、Ⅳ期、左上葉鱗癌的患者行連續(xù)3周期化療、5個月后口服厄洛替尼治療的觀察結(jié)果。該患者在治療前無肺部疾病或呼吸困難，于厄洛替尼治療2個月后出現(xiàn)雙肺間質(zhì)浸潤, 停藥2周后因呼吸衰竭就診，經(jīng)氧療、皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺治療無效而死亡。 安多（Ando）等的回顧性分析顯示，在84家機(jī)構(gòu)、1976例接受吉非替尼治療的NSCLC患者中，有70例（3.5%）發(fā)生ILD， 31例（1.6%）死亡，所有患者均有胸部放療史。多因素分析顯示，與ILD 有關(guān)的預(yù)后因素包括男性（OR=3.10）、吸煙史（OR=4.79）和既往合并間質(zhì)性肺炎（OR=2.89）。 在全球開展的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在日本以外地區(qū)接受吉非替尼治療的92821例患者中，間質(zhì)性肺病的總發(fā)生率約為0.28%；而在日本地區(qū)接受吉非替尼治療的65527例患者中，發(fā)生率約為1.7%（數(shù)據(jù)截至2004年6月2日），且已有致死性病例的報道。但在所有隨機(jī)對照臨床試驗中，對照組亦有肺纖維化的發(fā)生。且統(tǒng)計分析表明，吉非替尼或厄洛替尼組的ILD發(fā)生率與安慰劑對照組相當(dāng)，無顯著差異。但此類研究的對照組均為以往治療失敗的患者，因此腫瘤相關(guān)治療（包括以往的化療）與ILD的發(fā)生可能相關(guān)。 發(fā)病機(jī)制DAD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為有以下幾個方面。 機(jī)制一 化療藥物所致的肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮損傷，其中有細(xì)胞因子和氧自由基的參與。氧自由基產(chǎn)生的具體原因不明，但實驗室可檢測到化療后氧自由基的增加。炎癥細(xì)胞和免疫細(xì)胞的激活以及DNA損傷等可能為其主要機(jī)制。細(xì)胞的氧化損傷存在顯著的個體差異，在部分人群中，抗氧化劑谷胱甘肽酶缺乏會導(dǎo)致氧自由基大量存在，肺泡上皮通透性增加，肺泡內(nèi)纖維滲出，從而產(chǎn)生DAD。博來霉素鈍化酶在肺和皮膚中含量較低，各年齡段人群均相對缺乏，且70歲以上老年者尤甚，因此老年人群更易發(fā)生肺泡損傷。動物實驗顯示，一些抗氧化物質(zhì)可預(yù)防和減少博來霉素導(dǎo)致的肺損傷，表明氧化損傷在DAD的發(fā)生過程中有重要作用。 機(jī)制二 化療藥物通過直接損害肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮導(dǎo)致肺損傷。博來霉素鈍化酶的基因多態(tài)性是博來霉素導(dǎo)致肺纖維化個體差異的遺傳基礎(chǔ)，根據(jù)該酶活性的不同可將實驗小鼠分為敏感群（C57BL/6）和非敏感群（BALB/c），有報道稱在人類中亦有類似情況的存在。 機(jī)制三 化療藥物可導(dǎo)致免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞損傷?；熕幬镆鸬腄AD在開始階段可在支氣管肺泡灌洗液中檢測到多種細(xì)胞因子，包括趨化因子、腫瘤壞死因子，并見到多種炎癥細(xì)胞聚集。組織學(xué)早期表現(xiàn)為肺泡炎，在肺泡和間質(zhì)內(nèi)充滿炎癥細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，晚期則以肺間質(zhì)纖維化為主。其他組織學(xué)改變包括肺泡上皮細(xì)胞壞死、肺泡Ⅱ型上皮增生和透明膜形成。纖維細(xì)胞增生或活化亦與免疫損傷等相關(guān)，并有多種細(xì)胞因子的參與。有研究顯示，無胸腺裸鼠可對抗博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷，表明免疫機(jī)制在發(fā)病中具有重要作用，而嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）鼠卻不能對抗博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷，提示T 淋巴細(xì)胞并未發(fā)揮決定性作用。對肺泡液中的免疫細(xì)胞檢測發(fā)現(xiàn)，與免疫性細(xì)胞因子相關(guān)的RNA可能被化療藥物激活，并誘導(dǎo)膠原蛋白合成。動物實驗顯示，肺泡灌洗液中炎癥性細(xì)胞因子、抗體（抗腫瘤壞死因子α、抗轉(zhuǎn)化生長因子β）及可溶性受體（如人腫瘤壞死因子α 受體或白介素1受體）濃度較高，這些均可與相關(guān)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。肺泡巨噬細(xì)胞在DAD發(fā)生中發(fā)揮了主要作用，雖然化療藥物如何激活肺泡巨噬細(xì)胞的機(jī)制尚不完全清楚，但肺泡巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子、脂代謝產(chǎn)物和氧自由基在DAD的發(fā)生中貫穿始終。 機(jī)制四 病毒和各類病原微生物感染可能是DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的繼發(fā)表現(xiàn)?；熕幬镎T發(fā)的肺部并發(fā)癥多種多樣，其發(fā)病機(jī)制亦較為復(fù)雜，其中以彌漫性肺泡損傷（DAD）最為嚴(yán)重。圖1 一例68歲非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者于抗腫瘤治療前的胸部X線表現(xiàn)圖2 該患者于抗腫瘤治療后第8天胸部X線示雙肺浸潤影圖3 抗腫瘤治療前的胸部CT表現(xiàn)圖4 抗腫瘤治療后第12天胸部CT示雙肺磨玻璃影圖5 患者于抗腫瘤治療后第13天死亡，尸檢病理示肺水腫、成纖維細(xì)胞增生、嗜中性粒細(xì)胞浸潤和透明膜形成，診斷DAD診斷標(biāo)準(zhǔn) 化療藥物相關(guān)性彌漫性肺間質(zhì)疾病（ILD）可在用藥后數(shù)周至數(shù)年后發(fā)?。ǘ嘣?~6個月），但臨床表現(xiàn)類似于嚴(yán)重急性間質(zhì)性肺炎（AIP）的DAD往往在用藥3個月之內(nèi)發(fā)生，且表現(xiàn)均非特異性，包括干咳、呼吸困難、胸膜或胸骨下方痛、發(fā)熱、呼吸淺快、限制性通氣功能障礙和低氧血癥等。聽診可聞及雙肺羅音。偶見氣胸和縱隔氣腫等并發(fā)癥。病情嚴(yán)重的患者很快發(fā)展為急性呼吸衰竭。 對化療藥物誘發(fā)的DAD，目前尚無診斷標(biāo)準(zhǔn)，與AIP尚無法鑒別，主要根據(jù)腫瘤藥物治療史和臨床表現(xiàn)，常須排除其他原因所致的肺部疾病。病理活檢對病情發(fā)展、分型和鑒別診斷有所幫助，可進(jìn)一步排除感染、腫瘤浸潤等病因。病理診斷可確定病變性質(zhì)，但不能確定病因，要結(jié)合臨床腫瘤治療史進(jìn)一步鑒別。 化療藥物誘發(fā)DAD的胸部X線表現(xiàn)變化較多，典型的表現(xiàn)為胸膜下雙側(cè)分布的斑片樣陰影，同時伴有肺體積的縮小，亦可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)病灶，病變演變可發(fā)展為蜂窩肺。肺部CT可確定纖維增生的范圍和位置，但不推薦將其作為化療藥物誘導(dǎo)的肺損傷的篩查方法。由于非特異性結(jié)節(jié)類似轉(zhuǎn)移病灶，因此，須仔細(xì)進(jìn)行鑒別或動態(tài)觀察。肺功能檢查存在假陽性和假陰性的可能，是否可將其作為肺功能監(jiān)測的篩查方法目前尚不清楚。痰檢查有助于進(jìn)一步排除感染，無痰患者可導(dǎo)痰或行支氣管肺泡灌洗液檢查。雖然灌洗液檢查非特異性，但其可排除感染或轉(zhuǎn)移性病變。 DAD的發(fā)生與化療藥物的劑量存在相關(guān)性。一項研究比較了博來霉素劑量超過500 mg/m2與450 mg/m2以下誘導(dǎo)的肺毒性。結(jié)果顯示，藥物劑量超過500 mg/m2時肺損傷的發(fā)生率增加了4倍，但當(dāng)藥物劑量小于50 mg/ m2或快速注射時亦可增加肺毒性的發(fā)生率。 此外，使用博來霉素后，吸入氧分壓過高可增加肺毒性。胸部放療能增加博來霉素和吉非替尼誘導(dǎo)的肺毒性，無論在治療前或治療后行胸部放療，均顯著增加肺毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。腎功能不全可增加博來霉素誘導(dǎo)的肺毒性，這是因為80%的博來霉素通過腎臟快速排泄，表明藥物代謝功能對藥物的毒性有較大影響。早期研究還發(fā)現(xiàn)，肺毒性的增加與同時應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，非格司亭）有關(guān)，但隨后的研究并未證實這一點(diǎn)。 治療策略 一旦疑診患者有化療藥物導(dǎo)致的DAD，須立即停止所用的化療藥物，并且不建議再次應(yīng)用同類藥物。 糖皮質(zhì)激素 目前尚無隨機(jī)對照研究比較糖皮質(zhì)激素與其他抗炎藥物對化療藥物引起的DAD的治療作用，僅有一些病例報道部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效。約50%的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可短暫緩解癥狀，但有時病情在糖皮質(zhì)激素減量過程中會復(fù)發(fā)。目前，有關(guān)潑尼松應(yīng)用劑量方面的研究尚未開展，多數(shù)學(xué)者建議按照1 mg/kg 給藥，持續(xù)治療數(shù)月（具體根據(jù)臨床表現(xiàn)和過程確定），然后遞減。在糖皮質(zhì)激素治療中，部分患者除了肺損傷所致的磨玻璃樣表現(xiàn)獲得改善外，一些相關(guān)的肺結(jié)節(jié)病灶亦可消退，且發(fā)現(xiàn)有肺內(nèi)小結(jié)節(jié)病灶的患者往往預(yù)后較好。 化合物 除糖皮質(zhì)激素外，一些動物實驗發(fā)現(xiàn)很多化合物可能對化療藥物導(dǎo)致的肺損傷具有保護(hù)作用。 氨磷?。╝mifostine）是一種有機(jī)硫化磷酸化合物，在組織中，被堿性磷酸酶水解脫磷酸后，成為具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 H2N-（CH2）3-NH-（CH2）2-SH，其中巰基能清除組織中的自由基，所以氨磷汀能減低順鉑、環(huán)磷酰胺及絲裂霉素等藥物的毒性。有實驗發(fā)現(xiàn)，氨磷汀能顯著減少博來霉素誘導(dǎo)的倉鼠肺損傷模型的肺纖維化程度，但在其他老鼠模型中，有報道其可能增加博來霉素誘導(dǎo)的肺毒性。 己酮可可堿（pentoxifylline）通過抗腫瘤壞死因子a（TNFa）抑制小鼠試驗性博來霉素誘導(dǎo)的肺毒性。 吡非尼酮（pirfenidone）是一種新型抗纖維化藥物，在博來霉素誘導(dǎo)的倉鼠肺損傷模型中，其可減少肺功能的下降和膠原沉積的標(biāo)志物羥脯氨酸的積累，作用機(jī)制與其減輕炎癥反應(yīng)、減少轉(zhuǎn)化生長因子（TGFβ-1）的表達(dá)有關(guān)。延遲使用吡非尼酮亦有一定保護(hù)肺臟、阻止肺纖維化形成的作用。松弛素（relaxin）是一種細(xì)胞因子，可在體外抑制TGFβ誘導(dǎo)的Ⅰ型、Ⅲ型膠原表達(dá)，抑制小鼠博來霉素誘導(dǎo)的纖維膠原積累和肺透明膜形成。應(yīng)用博來霉素前，服用紅霉素能減少肺內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的彈性蛋白酶含量。此外，血管緊張素Ⅱ受體激動劑和伊馬替尼在動物試驗中亦有一定的抗纖維化作用，這些化合物的作用還有待進(jìn)一步研究。 來自“中國醫(yī)學(xué)論壇報” 白春梅 王毓洲