肝病科

慢性乙肝感染除少數(shù)病人在發(fā)病時(shí)有惡心、嘔吐、厭油食、腹脹、尿黃目黃外，一般沒(méi)有什么明顯癥狀，偶爾有乏力、食欲減退，也容易忽視，不一定會(huì)想到是肝炎發(fā)病。但是疾病卻可以進(jìn)展的。疾病的隱匿性是該病的一個(gè)特點(diǎn)。28歲的王女士從小就知道有乙肝，是“健康帶菌者”，在上學(xué)時(shí)體檢肝功都正常，3年前生小孩時(shí)肝功能也是正常的，所以也沒(méi)重視，從來(lái)也不體檢。今年因?yàn)楦忻鞍l(fā)燒，在醫(yī)院就診時(shí)化驗(yàn)檢查肝功明顯異常，來(lái)我門診進(jìn)一步檢查，已經(jīng)是肝硬化了，并且引起了脾臟的明顯腫大和功能亢進(jìn)，血小板明顯減少。像這樣的例子門診上屢見(jiàn)不鮮。如果能定期檢查，則可以早發(fā)現(xiàn)、早治療，不會(huì)進(jìn)展到肝硬化階段。 定期檢查有以下幾個(gè)方面的好處： 1、及時(shí)發(fā)現(xiàn)乙肝發(fā)病，阻斷疾病進(jìn)展。 2、只要有慢乙肝感染，無(wú)論是否發(fā)病或有肝硬化，都可以發(fā)生肝癌。定期檢查可以發(fā)現(xiàn)早期肝癌，做到根治性治療。 3、抗病毒治療的病人定期檢查可以監(jiān)測(cè)耐藥情況和藥物副作用，出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)調(diào)整治療方案。 4、及時(shí)獲得治療的新方法，現(xiàn)在慢性丙肝已經(jīng)能夠治愈，慢性乙肝的治愈方法也在研究中。 如何定期檢查呢？穩(wěn)定性的乙肝（肝功正常的慢性感染和抗病毒病人）每3-6個(gè)月復(fù)查一次，肝硬化病人每3個(gè)月復(fù)查1次。如果肝功異常按醫(yī)囑復(fù)診，出現(xiàn)乏力、食欲減退、惡心、腹脹、尿黃目黃隨時(shí)就診。

門靜脈血栓(PTV)是一種以門靜脈和（或）分支（腸系膜上靜脈、脾靜脈和腸系膜下靜脈）血栓形成為特征的血管阻塞性疾病，可以部分或完全閉塞血管腔。血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和門靜脈海綿樣變性）和血栓的范圍（包括門靜脈主干、門靜脈左右支、脾靜脈或腸系膜上靜脈）。PTV的臨床表現(xiàn)主要與血栓形成的部位、時(shí)間、范圍及側(cè)支循環(huán)是否開(kāi)放等因素有關(guān)。急性期可表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱；慢性PTV主要是門脈高壓癥表現(xiàn)，可導(dǎo)致靜脈曲張出血和腹水。無(wú)論是急性期或慢性期患者，臨床癥狀都可以十分隱匿。日本一項(xiàng)對(duì)247728例尸檢報(bào)告進(jìn)行的調(diào)查研究顯示，PTV的發(fā)生率為0.055%，而肝硬化患者PTV的發(fā)生率為6.588%。在等待移植的失代償期肝硬化患者中PTV患病率達(dá)8% ～26%，并隨著肝硬化病程進(jìn)展而增加。28%的肝硬化患者存在PTV，隨訪1年、5年和8～10年時(shí)，累計(jì)發(fā)病率為12.8%、20%和38.7%。 一部分PTV患者的血栓可以自行緩解，但是哪些患者出現(xiàn)再通、哪些患者出現(xiàn)病情加重并不完全清楚?？鼓委煹哪康模?1)防止血栓進(jìn)一步發(fā)展，減少進(jìn)入腸系膜上靜脈的風(fēng)險(xiǎn)，減少腸壞死等急性并發(fā)癥的發(fā)生；(2)使閉塞血管獲得再通，改善肝臟血供，防止肝功能惡化，同時(shí)降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張出血或腹水加重等失代償事件的發(fā)生，降低死亡率。對(duì)肝硬化合并慢性PTV患者是否需要抗凝治療，存在爭(zhēng)議。 結(jié)合BavenoIV共識(shí)意見(jiàn)，目前認(rèn)為，急性或亞急性PTV、血栓持續(xù)進(jìn)展或延伸至腸系膜上靜脈、等待肝移植患者，以及有易栓或高凝基礎(chǔ)疾病的患者需要進(jìn)行抗凝治療。而對(duì)于無(wú)癥狀、慢性、部分閉塞型PTV患者不推薦進(jìn)行常規(guī)抗凝治療。一般認(rèn)為，合并海綿樣變的患者不會(huì)從抗凝治療中獲益。未接受抗凝治療的患者，都需要密切監(jiān)測(cè)血栓進(jìn)展情況。 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，自診斷PTV至啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)間間隔越短越好。Delgadado等進(jìn)行的一個(gè)回顧性分析顯示，在發(fā)現(xiàn)血栓第1周內(nèi)即開(kāi)始抗凝治療的患者的完全再通率達(dá)65%以上，第2周開(kāi)始抗凝治療的患者的再通率下降至30%。Senzolo等的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在血栓診斷后14d內(nèi)進(jìn)行抗凝治療效果最好，再通率可達(dá)70%；在診斷后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行抗凝治療，再通率為35%；當(dāng)血栓診斷超過(guò)12個(gè)月后，治療相關(guān)的再通很少出現(xiàn)。但是對(duì)于無(wú)誘因、臨床癥狀不明顯的患者早期診斷PTV非常困難，可能會(huì)錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。而存在重度食管胃靜脈曲張患者，可能因?yàn)橹委熿o脈曲張，使抗凝治療啟動(dòng)時(shí)間推遲。盡管如此，目前認(rèn)為，從診斷到抗凝開(kāi)始時(shí)間小于6個(gè)月，是獲得血栓再通的重要因素。 肝硬化通常被認(rèn)為是一種出血性疾病，抗凝治療一直被認(rèn)為是肝硬化患者的禁忌證，但越來(lái)越多的證據(jù)表明肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療是安全有效的。通常在抗凝治療應(yīng)用之前，要對(duì)高危靜脈曲張患者或急性靜脈曲張患者行內(nèi)鏡套扎以降低曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熆梢允?42%-100% 的患者獲得再通，同時(shí)抗凝相關(guān)的不良反應(yīng)非常輕微或沒(méi)有。接受抗凝治療的門靜脈血栓患者大部分為門靜脈部分血栓，少部分為完全血栓，幾乎沒(méi)有門靜脈海綿樣變性的患者。目前，印度一項(xiàng)比較醋硝香豆醇（維生素 K 拮抗劑）和安慰劑治療肝硬化門靜脈血栓的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究巳經(jīng)在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為（NCT01631877）。 肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療仍有許多尚未解決的問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究探索。首先，肝硬化門靜脈血栓診斷后抗凝治療的時(shí)間窗。Delgado 等和 Senzolo 等的研究表明肝硬化門靜脈血栓診斷后越早開(kāi)始抗凝，則門靜脈血檢的再通率也越高。但對(duì)于最佳的時(shí)間窗尚無(wú)共識(shí)，不同的研究有不同的時(shí)間窗，這可能也與血栓診斷時(shí)門靜脈血栓的分期、分級(jí)和范圍有關(guān)。 其次，肝硬化門靜脈血栓抗凝治療的適應(yīng)證尚不明確。有 30%-50% 的部分性肝硬化門靜脈血栓能夠獲得自發(fā)性再通，但哪些患者能夠獲得自發(fā)性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及時(shí)干預(yù)，可能會(huì)有惡化的風(fēng)險(xiǎn)，所以仍需要進(jìn)一步大樣本的研究來(lái)證實(shí)。 此外，抗凝治療對(duì)于肝硬化部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的療效仍有爭(zhēng)論。Francoz 等的研究表明抗凝治療對(duì)完全性門靜脈血栓可能無(wú)效，而 Senzolo 等的研究表明部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的再通率并無(wú)顯著差別。 最后，抗凝藥物的選擇、劑量和用藥時(shí)間。低相對(duì)分子質(zhì)量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和維生素 K 拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的兩類抗凝藥物，LMWH 需要長(zhǎng)期皮下注射，這就有可能降低患者的依從性，而 VKA 是口服抗凝藥，適合長(zhǎng)期服用。服用 VKA 時(shí)需要監(jiān)測(cè) INR，并調(diào)節(jié)藥物劑量使患者的 INR 維持在 2-3 之間。 關(guān)于肝硬化抗凝藥物的治療劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，有專家建議可以參照下肢深靜脈血栓的處理方案。 抗凝治療的持續(xù)時(shí)間或許與是否存在易栓癥及肝硬化門靜脈血栓的分期、治療反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于存在易栓癥的患者，如果抗凝治療安全可行，或許要終生服藥，而對(duì)于沒(méi)有易栓癥的近期血栓患者，有些專家建議進(jìn)行3-6個(gè)月的抗凝治療，對(duì)于治療有反應(yīng)的患者，應(yīng)該延長(zhǎng)治療時(shí)間以達(dá)到完全再通，對(duì)于沒(méi)有反應(yīng)的患者，應(yīng)該停止抗凝治療或轉(zhuǎn)行其他治療?？鼓幬镒饔脵C(jī)制優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)低分子肝素抗凝血酶Ⅲ依賴的抗血栓藥，抑制凝血因子X(jué)ａ和Ⅱａ的活性，達(dá)到抗凝效果?？挂蜃覺(jué)ａ活性（抗血栓活性）與抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值2.5～5在肝硬化合并PTV患者中可安全使用，可用于PTV預(yù)防治療，達(dá)2年可應(yīng)用直到肝移植，當(dāng)發(fā)生出血并發(fā)癥時(shí)，抗凝作用可魚(yú)精蛋白快速逆轉(zhuǎn)，不干擾MELD評(píng)分皮下注射或靜脈使用，不方便，依從性差需要根據(jù)腎功能情況調(diào)節(jié)用量作用于抗凝血酶可出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少不能用抗Xａ評(píng)估治療效果普通肝素抗凝血酶Ⅲ依賴的抗血栓藥，抑制凝血Xａ和Ⅱａ因子的活性，達(dá)到抗凝效果?？挂蜃覺(jué)ａ活性（抗血栓活性）與抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值1對(duì)合并腎功能衰竭時(shí)可以應(yīng)用當(dāng)發(fā)生出血并發(fā)癥時(shí)，抗凝作用可快速逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期使用不方便肝素誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)生率更高維生素K拮抗劑通過(guò)拮抗維生素Ｋ的作用，使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少，發(fā)揮抗凝作用?？诜褂贸委焺┝渴褂没蚋我浦矔r(shí)，可用新鮮冰凍血漿逆轉(zhuǎn)其抗凝作用需要密切監(jiān)測(cè)，可能干擾MELD評(píng)分很難鑒別是華法林還是肝硬化本身導(dǎo)致的INR改變肝功能不全導(dǎo)致藥物代謝改變存在藥物藥物、藥物食物相互作用張莉 肝硬化并發(fā)門靜脈血栓的抗凝治療進(jìn)展陳輝 何創(chuàng)業(yè) 韓國(guó)宏 肝硬化門靜脈血栓預(yù)防和治療進(jìn)展