常州市第三人民醫(yī)院

慢性乙肝感染除少數(shù)病人在發(fā)病時有惡心、嘔吐、厭油食、腹脹、尿黃目黃外，一般沒有什么明顯癥狀，偶爾有乏力、食欲減退，也容易忽視，不一定會想到是肝炎發(fā)病。但是疾病卻可以進展的。疾病的隱匿性是該病的一個特點。28歲的王女士從小就知道有乙肝，是“健康帶菌者”，在上學(xué)時體檢肝功都正常，3年前生小孩時肝功能也是正常的，所以也沒重視，從來也不體檢。今年因為感冒發(fā)燒，在醫(yī)院就診時化驗檢查肝功明顯異常，來我門診進一步檢查，已經(jīng)是肝硬化了，并且引起了脾臟的明顯腫大和功能亢進，血小板明顯減少。像這樣的例子門診上屢見不鮮。如果能定期檢查，則可以早發(fā)現(xiàn)、早治療，不會進展到肝硬化階段。 定期檢查有以下幾個方面的好處： 1、及時發(fā)現(xiàn)乙肝發(fā)病，阻斷疾病進展。 2、只要有慢乙肝感染，無論是否發(fā)病或有肝硬化，都可以發(fā)生肝癌。定期檢查可以發(fā)現(xiàn)早期肝癌，做到根治性治療。 3、抗病毒治療的病人定期檢查可以監(jiān)測耐藥情況和藥物副作用，出現(xiàn)問題及時調(diào)整治療方案。 4、及時獲得治療的新方法，現(xiàn)在慢性丙肝已經(jīng)能夠治愈，慢性乙肝的治愈方法也在研究中。 如何定期檢查呢？穩(wěn)定性的乙肝（肝功正常的慢性感染和抗病毒病人）每3-6個月復(fù)查一次，肝硬化病人每3個月復(fù)查1次。如果肝功異常按醫(yī)囑復(fù)診，出現(xiàn)乏力、食欲減退、惡心、腹脹、尿黃目黃隨時就診。

門靜脈血栓(PTV)是一種以門靜脈和（或）分支（腸系膜上靜脈、脾靜脈和腸系膜下靜脈）血栓形成為特征的血管阻塞性疾病，可以部分或完全閉塞血管腔。血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和門靜脈海綿樣變性）和血栓的范圍（包括門靜脈主干、門靜脈左右支、脾靜脈或腸系膜上靜脈）。PTV的臨床表現(xiàn)主要與血栓形成的部位、時間、范圍及側(cè)支循環(huán)是否開放等因素有關(guān)。急性期可表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱；慢性PTV主要是門脈高壓癥表現(xiàn)，可導(dǎo)致靜脈曲張出血和腹水。無論是急性期或慢性期患者，臨床癥狀都可以十分隱匿。日本一項對247728例尸檢報告進行的調(diào)查研究顯示，PTV的發(fā)生率為0.055%，而肝硬化患者PTV的發(fā)生率為6.588%。在等待移植的失代償期肝硬化患者中PTV患病率達8% ～26%，并隨著肝硬化病程進展而增加。28%的肝硬化患者存在PTV，隨訪1年、5年和8～10年時，累計發(fā)病率為12.8%、20%和38.7%。 一部分PTV患者的血栓可以自行緩解，但是哪些患者出現(xiàn)再通、哪些患者出現(xiàn)病情加重并不完全清楚。抗凝治療的目的：(1)防止血栓進一步發(fā)展，減少進入腸系膜上靜脈的風(fēng)險，減少腸壞死等急性并發(fā)癥的發(fā)生；(2)使閉塞血管獲得再通，改善肝臟血供，防止肝功能惡化，同時降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張出血或腹水加重等失代償事件的發(fā)生，降低死亡率。對肝硬化合并慢性PTV患者是否需要抗凝治療，存在爭議。 結(jié)合BavenoIV共識意見，目前認為，急性或亞急性PTV、血栓持續(xù)進展或延伸至腸系膜上靜脈、等待肝移植患者，以及有易栓或高凝基礎(chǔ)疾病的患者需要進行抗凝治療。而對于無癥狀、慢性、部分閉塞型PTV患者不推薦進行常規(guī)抗凝治療。一般認為，合并海綿樣變的患者不會從抗凝治療中獲益。未接受抗凝治療的患者，都需要密切監(jiān)測血栓進展情況。 目前大多數(shù)學(xué)者認為，自診斷PTV至啟動抗凝治療的時間間隔越短越好。Delgadado等進行的一個回顧性分析顯示，在發(fā)現(xiàn)血栓第1周內(nèi)即開始抗凝治療的患者的完全再通率達65%以上，第2周開始抗凝治療的患者的再通率下降至30%。Senzolo等的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在血栓診斷后14d內(nèi)進行抗凝治療效果最好，再通率可達70%；在診斷后6個月內(nèi)進行抗凝治療，再通率為35%；當(dāng)血栓診斷超過12個月后，治療相關(guān)的再通很少出現(xiàn)。但是對于無誘因、臨床癥狀不明顯的患者早期診斷PTV非常困難，可能會錯過最佳治療時機。而存在重度食管胃靜脈曲張患者，可能因為治療靜脈曲張，使抗凝治療啟動時間推遲。盡管如此，目前認為，從診斷到抗凝開始時間小于6個月，是獲得血栓再通的重要因素。 肝硬化通常被認為是一種出血性疾病，抗凝治療一直被認為是肝硬化患者的禁忌證，但越來越多的證據(jù)表明肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療是安全有效的。通常在抗凝治療應(yīng)用之前，要對高危靜脈曲張患者或急性靜脈曲張患者行內(nèi)鏡套扎以降低曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險?？鼓委熆梢允?42%-100% 的患者獲得再通，同時抗凝相關(guān)的不良反應(yīng)非常輕微或沒有。接受抗凝治療的門靜脈血栓患者大部分為門靜脈部分血栓，少部分為完全血栓，幾乎沒有門靜脈海綿樣變性的患者。目前，印度一項比較醋硝香豆醇（維生素 K 拮抗劑）和安慰劑治療肝硬化門靜脈血栓的雙盲隨機對照研究巳經(jīng)在臨床試驗網(wǎng)站上注冊，注冊號為（NCT01631877）。 肝硬化門靜脈血栓的抗凝治療仍有許多尚未解決的問題需要進一步的研究探索。首先，肝硬化門靜脈血栓診斷后抗凝治療的時間窗。Delgado 等和 Senzolo 等的研究表明肝硬化門靜脈血栓診斷后越早開始抗凝，則門靜脈血檢的再通率也越高。但對于最佳的時間窗尚無共識，不同的研究有不同的時間窗，這可能也與血栓診斷時門靜脈血栓的分期、分級和范圍有關(guān)。 其次，肝硬化門靜脈血栓抗凝治療的適應(yīng)證尚不明確。有 30%-50% 的部分性肝硬化門靜脈血栓能夠獲得自發(fā)性再通，但哪些患者能夠獲得自發(fā)性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及時干預(yù)，可能會有惡化的風(fēng)險，所以仍需要進一步大樣本的研究來證實。 此外，抗凝治療對于肝硬化部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的療效仍有爭論。Francoz 等的研究表明抗凝治療對完全性門靜脈血栓可能無效，而 Senzolo 等的研究表明部分性門靜脈血栓和完全性門靜脈血栓的再通率并無顯著差別。 最后，抗凝藥物的選擇、劑量和用藥時間。低相對分子質(zhì)量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和維生素 K 拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的兩類抗凝藥物，LMWH 需要長期皮下注射，這就有可能降低患者的依從性，而 VKA 是口服抗凝藥，適合長期服用。服用 VKA 時需要監(jiān)測 INR，并調(diào)節(jié)藥物劑量使患者的 INR 維持在 2-3 之間。 關(guān)于肝硬化抗凝藥物的治療劑量目前尚無統(tǒng)一的意見，有專家建議可以參照下肢深靜脈血栓的處理方案。 抗凝治療的持續(xù)時間或許與是否存在易栓癥及肝硬化門靜脈血栓的分期、治療反應(yīng)有關(guān)。對于存在易栓癥的患者，如果抗凝治療安全可行，或許要終生服藥，而對于沒有易栓癥的近期血栓患者，有些專家建議進行3-6個月的抗凝治療，對于治療有反應(yīng)的患者，應(yīng)該延長治療時間以達到完全再通，對于沒有反應(yīng)的患者，應(yīng)該停止抗凝治療或轉(zhuǎn)行其他治療?？鼓幬镒饔脵C制優(yōu)點缺點低分子肝素抗凝血酶Ⅲ依賴的抗血栓藥，抑制凝血因子Xａ和Ⅱａ的活性，達到抗凝效果?？挂蜃覺ａ活性（抗血栓活性）與抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值2.5～5在肝硬化合并PTV患者中可安全使用，可用于PTV預(yù)防治療，達2年可應(yīng)用直到肝移植，當(dāng)發(fā)生出血并發(fā)癥時，抗凝作用可魚精蛋白快速逆轉(zhuǎn)，不干擾MELD評分皮下注射或靜脈使用，不方便，依從性差需要根據(jù)腎功能情況調(diào)節(jié)用量作用于抗凝血酶可出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少不能用抗Xａ評估治療效果普通肝素抗凝血酶Ⅲ依賴的抗血栓藥，抑制凝血Xａ和Ⅱａ因子的活性，達到抗凝效果?？挂蜃覺ａ活性（抗血栓活性）與抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值1對合并腎功能衰竭時可以應(yīng)用當(dāng)發(fā)生出血并發(fā)癥時，抗凝作用可快速逆轉(zhuǎn)長期使用不方便肝素誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)生率更高維生素K拮抗劑通過拮抗維生素Ｋ的作用，使維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少，發(fā)揮抗凝作用?？诜褂贸委焺┝渴褂没蚋我浦矔r，可用新鮮冰凍血漿逆轉(zhuǎn)其抗凝作用需要密切監(jiān)測，可能干擾MELD評分很難鑒別是華法林還是肝硬化本身導(dǎo)致的INR改變肝功能不全導(dǎo)致藥物代謝改變存在藥物藥物、藥物食物相互作用張莉 肝硬化并發(fā)門靜脈血栓的抗凝治療進展陳輝 何創(chuàng)業(yè) 韓國宏 肝硬化門靜脈血栓預(yù)防和治療進展

2017-09-27 醫(yī)信眼科 來源：中華眼科雜志 制定者：亞洲干眼協(xié)會中國分會/海峽兩岸醫(yī)藥交流協(xié)會眼科專業(yè)委員會眼表與淚液病學(xué)組 瞼板腺功能障礙（MGD）是臨床常見的眼表疾病，因癥狀缺乏特異性，臨床常出現(xiàn)漏診和誤治的情況。自2011年國際MGD研究小組發(fā)表了MGD的系列研究報告后[1]，各國均對MGD的臨床診療給予了高度重視，針對各國的疾病特點制定了相應(yīng)的治療指南，使MGD的診治愈加規(guī)范。我國MGD發(fā)病率較高，是導(dǎo)致干眼的主要原因。長期瞼板腺病變會引起眼表的炎性反應(yīng)，進而使角膜和結(jié)膜出現(xiàn)相應(yīng)的改變，嚴(yán)重者出現(xiàn)視力下降，導(dǎo)致不良預(yù)后。為了進一步規(guī)范我國MGD的診斷和治療，亞洲干眼協(xié)會中國分會和海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會眼科專委會眼表與淚液疾病學(xué)組根據(jù)我國MGD的臨床特點，結(jié)合國內(nèi)外的研究進展，制定出我國MGD的診斷和分級治療的專家共識，以供臨床醫(yī)師參考使用。 一、MGD的定義 MGD是一種以瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞和（或）瞼酯分泌的質(zhì)或量異常為主要特征的慢性、彌漫性瞼板腺病變，臨床上可引起淚膜異常和眼表炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致眼部刺激癥狀，嚴(yán)重時可能損傷角膜而影響視功能。MGD定義中有3層含義。其一，不同于瞼板腺急性感染，如麥粒腫等疾病，MGD是一種慢性炎性反應(yīng)，發(fā)病早期具有一定的隱匿性；其二，MGD是彌漫性、多個瞼板腺腺體受累的疾病，不同于局限性的瞼板腺異常，如瞼板腺囊腫等；其三，MGD是瞼板腺分泌瞼酯功能紊亂，使瞼酯的質(zhì)和（或）量改變，從而導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，進一步造成眼表出現(xiàn)炎性反應(yīng)和損傷。 二、MGD的分類與病理機制 （一） 分類 根據(jù)瞼板腺分泌狀態(tài)的不同，將MGD分成兩大類，即瞼酯低排出型和瞼酯高排出型。低排出型又進一步分為腺泡萎縮型和阻塞型（圖1），其中阻塞型是臨床MGD最常見的類型。 圖1 瞼板腺功能障礙（MGD）的分類 （二） 危險因素（表1） MGD的危險因素包括內(nèi)部因素和外部因素[2-3]。 1.內(nèi)部因素：主要包括眼部、全身及藥物因素。 （1）眼部因素：前部瞼緣炎、佩戴角膜接觸鏡、蠕形螨感染以及干眼等眼表長期慢性炎性反應(yīng)。 （2）全身因素：雄激素缺乏、女性停經(jīng)、年齡、干燥綜合征、膽固醇水平高、牛皮癬、過敏性疾病、Steven-Johnson綜合征、紅斑痤瘡等。 （3）藥物相關(guān)因素：抗雄激素藥物、用于治療高血壓的藥物、絕經(jīng)后激素治療（如雌激素和孕激素藥物的替代治療）、抗組胺藥物、抗抑郁藥物以及維甲酸藥物的長期應(yīng)用等。 2.外部因素：主要包括環(huán)境和飲食因素的影響。 （1）環(huán)境因素：如長時間注視電腦、手機屏幕[4]。 （2）飲食因素：高油、高糖飲食習(xí)慣等。 表1 各型瞼板腺功能障礙（MGD）的危險因素 低排出型 1.原發(fā)因素：如瞼板腺發(fā)育障礙、年齡相關(guān)的MGD 2.繼發(fā)因素：藥物，瞼緣萎縮，瞼板腺開口萎縮，閉鎖， 免疫相關(guān)性眼表疾?。ㄈ缪垴：坌灶愄彀挴彙⒏稍锞C合癥、stevens-johnson 綜合癥、移植物抗宿主病等），手術(shù)源性、外傷、長期佩戴角膜接觸鏡等 高排出型 皮脂腺分泌旺盛、紅斑痤瘡及其相關(guān)全身性疾病等 注：同一患者的不同眼或同一眼瞼板腺的不同區(qū)域，可同時發(fā)生不同類型MGD；由于瞼板腺開口阻塞和腺泡與腺管萎縮，高排出型MGD后期可轉(zhuǎn)化為低排出型MGD 三、MGD的臨床表現(xiàn) （一） 癥狀 MGD的癥狀無特異性，常與其他眼表疾病相似。主要包括以下臨床癥狀： 1．眼干澀，尤其晨起重，下午輕。此點可與水液缺乏型干眼相鑒別。 2．眼痛、眼磨、燒灼感、眼癢、異物感、搔抓感。 3．視物模糊，視力波動，晨起明顯。 4．眼部分泌物增多，晨起眼瞼發(fā)黏、睜眼困難、瞼緣發(fā)紅。 （二） 體征 常見典型體征包括瞼緣改變、瞼板腺分泌異常和瞼板腺缺失。 1．瞼緣改變：以下變化可以單獨或同時存在。 （1）瞼緣形態(tài)的變化：①瞼緣充血及毛細血管擴張；②瞼緣過度角化；③瞼緣肥厚；④瞼緣形態(tài)不規(guī)整；⑤瞼緣部新生血管。 （2）瞼板腺口的變化：①瞼板腺口異常：表現(xiàn)為脂帽、隆起和脂栓；②瞼板腺口先天性缺乏；③瞼板腺口狹窄和閉塞；④瞼板腺開口移位。 2．瞼板腺分泌異常：包括瞼板腺排出能力異常和分泌物性狀異常。 （1）瞼板腺排出能力評分：可使用瞼板腺檢查器（meibomian gland evaluator，MGE）進行檢測。用MGE的壓力模擬人眨眼的恒定壓力（0.8~1.2 g/mm2），可以標(biāo)準(zhǔn)化評估腺體功能。在每個眼瞼檢測3個位置（鼻側(cè)、中間、顳側(cè)），每個位置5個腺體，共計觀察15個腺體的開口，評估每個開口分泌物的狀況和類型，對分泌物排出難易程度進行觀察。評價標(biāo)準(zhǔn)： 0分：擠壓眼瞼，可見全部5個腺體均具有分泌物排出能力； 1分：擠壓眼瞼，3或4條腺體具有分泌物排出能力； 2分：擠壓眼瞼，1或2條腺體具有分泌物排出能力； 3分：擠壓眼瞼，無瞼板腺腺體具有分泌物排出能力。 每只眼的上下瞼分別進行評分記錄，最高分為9分，3分及以上為異常。 （2）瞼板腺分泌物性狀評分： 0分：清亮、透明的液體； 1分：混濁的液體； 2分：混濁顆粒狀分泌物； 3分：濃稠如牙膏狀分泌物。 每只眼的上下瞼分別進行評分記錄，0分為正常，1分及以上為異常。 3．瞼板腺結(jié)構(gòu)的檢查：臨床上主要通過瞼板腺成像技術(shù)對瞼板腺結(jié)構(gòu)進行觀察和評估。瞼板腺成像儀可以檢查瞼板腺的狀況，確定瞼板腺組織的缺失范圍和程度。每只眼的上下瞼分別進行評分記錄，0分為正常，1分及以上為異常。 瞼板腺缺失程度評分：根據(jù)瞼板腺缺失范圍進行評分。評分標(biāo)準(zhǔn)： 0分：瞼板腺無缺失； 1分：瞼板腺缺失比例2/3。 4．淚膜和眼表的檢查：檢測和分級標(biāo)準(zhǔn)按照我國《干眼臨床診療專家共識（2013年）》[ 5]。 （1）淚膜破裂時間； （2）結(jié)膜和角膜熒光素染色； （3）淚液分泌量。 5．淚膜脂質(zhì)層厚度的檢查：應(yīng)用專業(yè)的脂質(zhì)層厚度檢測儀器可定量檢查角膜脂質(zhì)層的厚度。脂質(zhì)層厚度>100 nm為正常；60~100 nm之間提示MGD的發(fā)生概率為50%；