血液科

就像談癌色變一樣，有的病友一看到化驗(yàn)單中出現(xiàn)小“M”蛋白就特別擔(dān)心，害怕自己患了多發(fā)性骨髓瘤。有不少病友在網(wǎng)上向我咨詢(xún)。 沒(méi)錯(cuò)，血或尿化驗(yàn)中出現(xiàn)“M蛋白”或“M峰”是多發(fā)性骨髓瘤的重要特征，M蛋白是診斷多發(fā)性骨髓瘤（簡(jiǎn)稱(chēng)MM）和判斷治療效果的重要指標(biāo)。 治療前M蛋白較高 治療后M蛋白下降 血或尿化驗(yàn)中出現(xiàn)“M蛋白”一定是骨髓瘤嗎? 回答：不是！ 下列情況下也可以出現(xiàn)M蛋白血癥： 一.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS ） 意義未明單克隆免疫球蛋白血癥( MGUS )是指血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白但無(wú)漿細(xì)胞病或其他相關(guān)疾病存在的一種病態(tài)。MGUS可持續(xù)多年而無(wú)臨床癥狀。 美國(guó)Kyle教授等進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查表明,MGUS的發(fā)生率在50歲以上人群為2％,隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。MGUS在不同人種發(fā)病率有所不同，其中黑人發(fā)病率最高，是其他人種的2～3倍。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào),在符合MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中,有相當(dāng)部分患者最終會(huì)發(fā)展為骨髓瘤或其他惡性漿細(xì)胞病或B淋巴細(xì)胞惡性疾病。 血清游離輕鏈（FLC）是血清中未與重鏈結(jié)合的輕鏈k和輕鏈l。正常生理狀態(tài)下其比值為0.26-1.65，比值超出此范圍時(shí)，表明體內(nèi)存在單克隆漿細(xì)胞。MGUS時(shí)雖可超出此范圍，但超出范圍有限且較為穩(wěn)定。若此比值呈持續(xù)性升高，則表明MGUS可能向惡性漿細(xì)胞?。ㄈ绻撬枇觯┻M(jìn)展。 由于MGUS向MM轉(zhuǎn)化的機(jī)制未明,也沒(méi)有明確MGUS的預(yù)后因素,因此強(qiáng)調(diào)對(duì)MGUS患者的長(zhǎng)期隨診,定期檢查有關(guān)指標(biāo)。建議6月-1年進(jìn)行一次隨訪，若患者M(jìn)蛋白上升較快,骨髓中出現(xiàn)較多的異常漿細(xì)胞,或患者出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)癥狀（貧血、骨痛等）,則應(yīng)警惕MGUS在向骨髓瘤轉(zhuǎn)化. 二.伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增多 除MGUS外,尚有下列非漿細(xì)胞疾病偶可伴發(fā)單克隆免疫球蛋白或M蛋白增多：慢性感染(結(jié)核病、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎),自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎等),惡性血液病(淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患),非血液系統(tǒng)惡性腫瘤(乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌等),神經(jīng)系統(tǒng)疾病(周?chē)窠?jīng)病、POEMS綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病),某些皮膚病,器官移植(腎移植、肝移植)以及其他如膽道疾病等。 上述多種非漿細(xì)胞疾病皆可伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多,表明此類(lèi)單克隆免疫球蛋白增多與疾病病因、發(fā)病機(jī)制之間沒(méi)有因果關(guān)系。推測(cè)此類(lèi)單克隆免疫球蛋白增多是患者機(jī)體對(duì)抗原（病原體、腫瘤、變性蛋白質(zhì)等）的異常免疫反應(yīng)。 骨髓瘤與伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增多癥的鑒別要點(diǎn)如下： 1.伴發(fā)于非漿細(xì)胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常

KIR2DS1 和HLA-C的作用在采用異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療的癌癥中，急性髓性白血?。ˋML）對(duì)自然殺傷（NK）細(xì)胞的反應(yīng)最敏感。激活的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）2DS1具有對(duì)HLA-C2抗原的配體特異性，并以HLA依賴(lài)的方式激活NK細(xì)胞。由KIR2DS1和HLA調(diào)控的供體NK細(xì)胞反應(yīng)可能對(duì)異基因HSCT治療的AML患者有益。來(lái)自美國(guó)Sloan-Kettering癌癥中心的研究者Jeffrey M. Venstrom博士等人日前發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受異體HSCT的AML患者而言，供體活化的KIR基因與疾病不同的轉(zhuǎn)歸相關(guān)。供體KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依賴(lài)性復(fù)發(fā)，供體KIR3DS1基因活化則與死亡率的下降相關(guān)。相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際權(quán)威雜志NEJM 2012年8月30日在線版。本研究納入1277例接受非親緣供者HSCT治療的AML患者，經(jīng)過(guò)HLA-A、B、C、DR和DQ匹配或單個(gè)不匹配；研究評(píng)價(jià)了這些患者的臨床數(shù)據(jù)、HLA基因型分型結(jié)果和供者細(xì)胞系或基因組DNA。進(jìn)行了供者KIR基因型分型，評(píng)估了供者KIR基因型以及供者和受者HLA基因分型的臨床作用。結(jié)果顯示，接受KIR2DS1陽(yáng)性供體異體移植的ALM患者與接受KIR2DS1陰性供體異體移植的AML患者相比，前者復(fù)發(fā)率更低（26.5% vs. 32.5%; 風(fēng)險(xiǎn)比, 0.76; 95% 置信區(qū)間[CI], 0.61 to 0.96; P=0.02）。研究人員發(fā)現(xiàn)，KIR2DS1陽(yáng)性的供體移植中，供體HLA-C1抗原的雜合性或純合性效應(yīng)介導(dǎo)了抗白血病效應(yīng)，然而，HLA-C2的純合性特征沒(méi)有任何抗白血病增益效應(yīng)(HLA-C1純合性或雜合性24.9% vs. HLA-C2純合性37.3%;風(fēng)險(xiǎn)比, 0.46; 95% CI, 0.28 to 0.75; P=0.002)。研究人員觀察到，單一HLA抗原配型不相合的KIR2DS1陽(yáng)性供體移植，與KIR2DS1陰性但有著同一位點(diǎn)錯(cuò)配的移植相比，前者擁有更低的復(fù)發(fā)率 (17.1% vs. 35.6%; 風(fēng)險(xiǎn)比, 0.40; 95% CI, 0.20 至 0.78; P=0.007)。研究人員發(fā)現(xiàn)，與KIR2DS1基因存在遺傳連鎖不平衡的KIR3DS1基因?qū)Π籽?fù)發(fā)率無(wú)影響，但與死亡率下降相關(guān)(60.1%, vs. KIR3DS1陰性66.9%; 風(fēng)險(xiǎn)比, 0.83; 95% CI, 0.71 至 0.96; P=0.01).。研究人員由此得出結(jié)論，對(duì)于接受異體HSCT的AML患者而言，供體活化的KIR基因與疾病明顯不同的轉(zhuǎn)歸相關(guān)。供體KIR2DS1似乎可抑制HLA-C依賴(lài)性復(fù)發(fā)，供體KIR3DS1基因活化則與死亡率的下降相關(guān)。

一、免疫球蛋白的結(jié)構(gòu) 　　1.免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)及其基因 　　天然免疫球蛋白分子均含有四條異源性多肽鏈，其中，分子量較大的稱(chēng)為重鏈，而分子量較小的為輕鏈。同一天然Ig分子中的兩條H鏈和兩條L鏈的氨基酸組成完全相同。 　　人的Ig分子是由三個(gè)不連鎖的Igκ、Igλ和IgH基因所編碼。Igκ、Igλ和IgH基因定位于2號(hào)、22號(hào)和14號(hào)染色體上。 　　2.免疫球蛋白的功能區(qū) 　　免疫球蛋白多肽鏈內(nèi)的二硫鍵連接形成的110個(gè)氨基酸殘基組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)稱(chēng)為免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)域或功能區(qū)。重鏈和輕鏈靠近N端的約110個(gè)氨基酸的序列變化很大，稱(chēng)為可變區(qū)（V區(qū)），靠近C端氨基酸序列相對(duì)穩(wěn)定的區(qū)域，稱(chēng)為恒定區(qū)（C區(qū)）。重鏈和輕鏈的V區(qū)分別稱(chēng)為VH和VL。VH和VL各有3個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和排列順序高度可變，稱(chēng)為高變區(qū)（HVR）或互補(bǔ)決定區(qū)（CDR），一般CDR3變化程度更高。 　　3.免疫球蛋白的酶解片段 　　在一定條件下，免疫球蛋白分子肽鏈的某些部分易被蛋白酶水解為不同片段。木瓜蛋白酶水解IgG的部位是在鉸鏈區(qū)二硫鍵連接的2條重鏈的近N端，可將Ig裂解為兩個(gè)完全相同的Fab段和一個(gè)Fc段.一個(gè)Fab片段為單價(jià)，可與抗原結(jié)合但不形成凝集反應(yīng)或沉淀反應(yīng)，F(xiàn)c段無(wú)抗原結(jié)合活性，是Ig與效應(yīng)分子或細(xì)胞相互作用的部位。胃蛋白酶作用于鉸鏈區(qū)二硫鍵所連接的兩條重鏈的近C端，水解Ig后可獲得一個(gè)F（ab’）2片段和一些小片段pFc’。 F（ab’）2是可同時(shí)結(jié)合兩個(gè)抗原表位，故與抗原結(jié)合可發(fā)生凝集反應(yīng)和沉淀反應(yīng)。pFc’最終可被降解，無(wú)生物學(xué)作用。 　　4.免疫球蛋白的其他成分 　　Ig輕鏈和重鏈除上述基本結(jié)構(gòu)外，某些類(lèi)別的Ig還含有其他輔助成分，分別是J鏈和分泌片。J鏈的主要功能是將單體Ig分子連接為多聚體。2個(gè)IgA單體由J鏈相互連接形成二聚體，5個(gè)IgM單體由二硫鍵相互連接，并通過(guò)二硫鍵與J鏈連接形成五聚體。IgG、IgD和IgE常為單體，無(wú)J鏈。分泌片又稱(chēng)為分泌成分，以非共價(jià)形式結(jié)合于IgA二聚體上，使其成為分泌型IgA（SIgA）。分泌片具有保護(hù)分泌型IgA的鉸鏈區(qū)免受蛋白水解酶降解的作用，并介導(dǎo)IgA二聚體從黏膜下通過(guò)黏膜等細(xì)胞到黏膜表面的轉(zhuǎn)運(yùn)。 　　二、免疫球蛋白的類(lèi)型 　　1.免疫球蛋白的同種型：類(lèi)、亞類(lèi)、型和亞型 　　同種型：存在于同種抗體分子中的抗原表位稱(chēng)為同種型。 　　類(lèi)：Ig重鏈C區(qū)所含抗原表位不同，據(jù)此可將重鏈分為γ、α、μ、δ、ε鏈5種，與此對(duì)應(yīng)的Ig分為5類(lèi)，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。 　　亞類(lèi)：同一類(lèi)免疫球蛋白其重鏈的抗原性及二硫鍵數(shù)目和位置不同，據(jù)此可將Ig又可分為亞類(lèi)。IgG有IgG1～I(xiàn)gG4四個(gè)亞類(lèi)；IgA有IgA1和IgA2兩個(gè)亞類(lèi)；IgM有IgM1和IgM2兩個(gè)亞類(lèi)；IgD和IgE尚未發(fā)現(xiàn)亞類(lèi)。 　　型：根據(jù)Ig輕鏈C區(qū)所含抗原表位的不同，可將Ig輕鏈分為2種：λ和κ，與此對(duì)應(yīng)的免疫球蛋白分為λ和κ兩型。 　　亞型：同一型免疫球蛋白中，根據(jù)其輕鏈C區(qū)N端氨基酸排列的差異，又可分為不同的亞型。 　　2.免疫球蛋白的同種異型 　　同一種屬但不同個(gè)體來(lái)源的抗體分子也具有免疫原性的不同，也可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。這種存在于同種但不同個(gè)體中的免疫原性，稱(chēng)為同種異型。 　　3.免疫球蛋白的獨(dú)特型、抗獨(dú)特型、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) 　　即使是同一種屬、同一個(gè)體來(lái)源的抗體分子，主要由于其CDR區(qū)的氨基酸序列的不同，可顯示不同的免疫原性，稱(chēng)為獨(dú)特型。獨(dú)特型表位在異種、同種異體甚至同一個(gè)體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生相應(yīng)抗體，即抗獨(dú)特型抗體。某些抗獨(dú)特型抗體可作為一種負(fù)反饋因素，對(duì)獨(dú)特型抗體的分泌起抑制作用，然后，大量抗抗體的產(chǎn)生，又可以誘發(fā)出抗抗獨(dú)特型抗體。如此反復(fù)，構(gòu)成獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。