廣州醫(yī)科大學附屬婦女兒童醫(yī)療中心

簡稱: 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心
公立三甲兒童醫(yī)院

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疾?。? 肝豆狀核變性
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【肝病冷知識】好發(fā)于青少年！隱形殺手“肝豆病”是什么？你聽說過肝豆狀核變性疾病嗎？患有該病的小孩通常被成為“銅娃娃”患有該病的老人常被誤診為“帕金森”它是肝病科最常見的罕見病也是臨床癥狀復(fù)雜多變，很易誤診的疾病舉個例子?44歲的劉女士六年前自覺乏力不適，沒有重視。直到一年前，出現(xiàn)進食困難、手足不自覺顫抖的癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院治療時被確診為帕金森病。治療半年后，未見明顯好轉(zhuǎn)。相繼又出現(xiàn)了肝硬化，膽紅素輕度升高，血常規(guī)檢驗血紅蛋白、血小板、白細胞均低于正常值，但始終沒能明確具體病因。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，終于確診困擾患者多年的“帕金森”，實則為肝豆狀核變性。但并不是所有的“肝豆”患者都如劉女士一樣，發(fā)病過程緩慢。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，肝豆狀核變性有不同的臨床分型：肝型：持續(xù)的肝功能異常、肝硬化等；腦型：可見帕金森綜合征、運動障礙甚至精神障礙等；其他類型：可見腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害等；混合型：上面各型的組合。一些患者的某些癥狀和帕金森相似，常見的是精細動作困難以及靜止性、意象性或姿勢性震顫，極易讓患者誤認為自己得了帕金森。了解多一點：肝豆狀核變性又稱威爾遜氏病、威爾森氏癥、常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。正常人在日常飲食中可以吸收排除所需要的銅，但“肝豆”患者卻不行?；颊唧w內(nèi)的銅易于彌散到組織，主要沉積于腦、肝臟、腎臟、角膜等處。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，銅離子會產(chǎn)生大量的自由基直接損害細胞膜、細胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導致組織器官的結(jié)構(gòu)破壞和功能異常。肝豆狀核變性發(fā)病率是多少？全球肝豆狀核變性的發(fā)病率為1/3萬~1/10萬，致病基因載體約為1/90。該疾病在中國更為普遍。青少年中肝豆狀核變性發(fā)病率比成人更高。如治療不當，可導致殘疾甚至死亡。它也是一種能夠治療的少數(shù)神經(jīng)遺傳性疾病。重點在于早期發(fā)現(xiàn)，診斷和治療。要注意的是，肝豆狀核變性是目前療效最確切、治療效果最好的神經(jīng)遺傳病之一，但目前國內(nèi)外尚無方法可根除該病，現(xiàn)階段需終身服藥，對于號稱能夠完全治愈、有祖?zhèn)髅胤降仍捳Z，患者切勿相信。
肝豆狀核變性（Wilson病）診斷與治療Wilson?。╓D）也稱肝豆狀核變性，有專家指出，WD可能不是少見病[1]，國內(nèi)文獻也常有50例以上的病例分析。WD是為數(shù)不多可治療的遺傳性疾病，適當及時的治療生存期與正常人無異。WD多樣化、無特異性的臨床表現(xiàn)，加之少見和認識不足，極易誤診和漏診。篩選WD無臨床癥狀一級親屬可發(fā)現(xiàn)肝和其他臟器已有銅積累造成的損害，如不治療，將進展為有癥狀患者，因此，WD早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要的意義[2]。??1?發(fā)病機制??銅是人體必需的微量元素，是許多金屬蛋白的輔助因子。日常飲食每天攝入銅約2-5mg，主要由十二指腸和近端小腸腸上皮細胞吸收入肝，肝細胞利用銅進行代謝，并吸收銅形成新生的銅藍蛋白，將過多的銅經(jīng)膽汁排出。當銅膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內(nèi)銅積聚。??1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明確了銅在WD發(fā)病機制中的作用和常染色體隱性遺傳模式。13號染色體上有編碼金屬轉(zhuǎn)運P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中銅離子轉(zhuǎn)運ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝細胞表達，負責銅在肝細胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運，缺如或受損將影響銅藍蛋白的形成，造成銅膽汁排泄障礙和肝細胞內(nèi)積聚，導致肝細胞的損傷，過多的銅還可溢入血液到其他器官如腦、腎和眼角膜等。??ATP7B是WD的致病基因，WD是該基因的缺陷突變導致銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。??2?臨床表現(xiàn)??不足18歲患者大多僅見肝臟病變，而成年人則或伴有神經(jīng)精神病變。??WD主要見于3-55歲。5歲以下患兒越來越多見，3歲幼兒肝硬化、5歲幼兒急性肝衰竭的病例也有報道。也有70歲、80歲高齡患者經(jīng)分子基因方法診斷。因此，年齡不是除外診斷的可靠依據(jù)。??2.1?肝臟癥狀??呈現(xiàn)多樣化?？杀憩F(xiàn)為無癥狀的生化異常，或重癥的急性肝衰竭。也可類似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活檢、影像學可疑似脂肪肝。初診時或已呈現(xiàn)晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。極少表現(xiàn)為無肝硬化門脈高壓的孤立性脾腫大。無癥狀患兒常因肝腫大、血清轉(zhuǎn)氨酶異常偶爾發(fā)現(xiàn)。??2.2?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀??主要為錐體外系受損癥狀，如不自主運動、震顫、痙笑面容。聲帶、發(fā)音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌張力障礙可出現(xiàn)發(fā)音困難、構(gòu)音障礙或吞咽困難和流涎。構(gòu)音障礙最常見。???2.3?精神行為異常??比較常見。約2/3患者在疾病初期就出現(xiàn)精神癥狀，可以伴或不伴肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。若為首發(fā)癥狀，就容易誤診，有報道出現(xiàn)精神癥狀到WD診斷平均延誤時間為2.4年。20%WD確診前曾精神科就醫(yī)。成年人主要表現(xiàn)情感障礙（抑郁或雙相情感障礙），精神障礙、睡眠障礙以及不易發(fā)現(xiàn)的認知功能障礙。青少年患者精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學習能力下降、情緒波動等，容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆。老年患者可表現(xiàn)為類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣、抑郁狀態(tài)甚至自殺等精神行為異常。??2.4?眼部表現(xiàn)??Kayser–Fleischer環(huán)（K-F環(huán)）是銅沉著于角膜后彈力層形成的綠褐色或暗棕色環(huán)，是WD典型特征之一，應(yīng)由有經(jīng)驗眼科醫(yī)師裂隙燈下檢查。僅44%-62%肝臟病變?yōu)橹鞯腤D可見到K-F環(huán)。???葵花樣白內(nèi)障是WD的另一個眼部表現(xiàn)，為銅沉積于晶狀體所致，但不會妨礙視力，也需裂隙燈下檢查。K-F環(huán)和葵花樣白內(nèi)障經(jīng)驅(qū)銅治療后，均可逐漸消散。???2.5?血液學表現(xiàn)??銅離子對紅細胞膜的損傷，可誘發(fā)嚴重的非免疫性血管內(nèi)溶血。??2.6?其他臟器表現(xiàn)主要累及心臟、腎臟、骨骼及內(nèi)分泌系統(tǒng)等，直接或間接與銅毒性作用有關(guān)。??3?實驗室檢查??3.1肝功能檢查??常見血清轉(zhuǎn)氨酶異常，幼小嬰幼兒可能會正常。??3.2?血清銅藍蛋白??銅藍蛋白是肝細胞合成和分泌入血循環(huán)的132-kDa糖蛋白，作為一種金屬蛋白，每分子銅藍蛋白（全銅藍蛋白）含有6個銅原子，是血液中銅的主要載體。肝細胞還分泌入血少許無銅蛋白（前銅藍蛋白）。免疫法檢測血清銅藍蛋白是全銅藍蛋白和前銅藍蛋白的總和，所以會高估血清銅藍蛋白水平。??大多WD血清銅藍蛋白降低，但正常血清銅藍蛋白不能除外WD。正常人血清銅藍蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl時WD的可能性較大，若有K-F環(huán)則可診斷WD。血清銅藍蛋白作為WD篩選和診斷指標有較大的局限性，兒童尤其需要注意。新近研究發(fā)現(xiàn)，分子基因?qū)W確診的WD，血清銅藍蛋白濃度低于20、14和10mg/dl的陽性預(yù)測值分別為48.3%、100%和100%，陰性預(yù)測值分別為98.7%、97.1%和91.9%，結(jié)果表明血清銅藍蛋白水平越低，WD診斷準確性越高。??3.3尿酸??由于腎小管損傷，尿酸鹽重吸收異常，肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者血清尿酸可能會降低。??3.4血清銅和非銅藍蛋白結(jié)合銅??WD患者血清總銅（90%是銅藍蛋白中不可交換銅）通常是低于正常水平，與血清銅藍蛋白下降成比例。血清銅藍蛋白下降，而血銅水平正?；蛏撸f明升高的銅濃度不是與銅藍蛋白的結(jié)合銅（非銅藍蛋白結(jié)合銅），也就是說，增加的銅是具有生物活性的可交換銅，可見于肝損傷的WD患者。??3.524小時尿銅排泄??24小時尿銅升高非常有助于WD診斷，它反映了血清非銅藍蛋白結(jié)合銅水平。急性肝衰竭時，隨機尿測得極高銅含量也提示W(wǎng)D，通常情況下隨機尿標本意義不大。有癥狀患者，常規(guī)臨界診斷值＞100μg/24h，但約16%-23%患者會漏診，因此，臨界值為40μg/24h?更為合適，這也是兒童最佳臨界值。??24小時尿銅測定可作為WD一級親屬的篩查方法，但不是唯一的無癥狀個體篩查方法。??3.6?肝活檢??肝活檢可以定量肝細胞內(nèi)銅含量和肝損傷分期，也有助于排除其他肝病。肝組織銅含量尚不能常規(guī)檢測。??3.7?腦核磁共振檢查??腦核磁共振檢查異常信號部位通常與WD病變一致，主要在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦橋以及白質(zhì)。一般來說，反復(fù)的磁共振檢查無助于確定預(yù)后或監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)病變進展。??腦CT的WD診斷作用有限，常不推薦應(yīng)用。??3.8?基因檢測??致病基因ATP7B長約80kb，編碼區(qū)4.3kb，包括21個外顯子。最常見的基因突變是錯義突變、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因熱點突變檢測，無陽性發(fā)現(xiàn)者應(yīng)篩選ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列。?4?鑒別診斷?4.1自身免疫性肝炎?臨床特征和肝活檢組織學檢查，尤其是年輕患者，很難與自身免疫性肝炎鑒別。激素治療反應(yīng)不良的疑似自身免疫性肝炎患兒，需考慮WD可能性。極少或兩者并存。?4.2?非酒精性脂肪肝?WD可有嚴重的肝脂肪變性，而類似非酒精性脂肪肝病。無論是非酒精性脂肪肝病或WD，患兒均可見明顯的脂肪變性而炎癥輕微。WD可呈現(xiàn)Mallory–Denk小體的非酒精性脂肪肝炎組織學特征。但非酒精性脂肪肝病24小時尿銅是低的，血清銅藍蛋白雖也趨于正常下限，但很少會是異常低值或達到WD診斷水平。目前肥胖患者增多，WD并發(fā)可能性更高了。??5診斷??任何原因不明的肝病、神經(jīng)精神癥狀患者均應(yīng)考慮WD可能性。臨床診斷常比較復(fù)雜，國內(nèi)外指南多數(shù)推薦萊比錫計分法和診斷流程二者兼用，以相互補充。??5.1?萊比錫計分[6]??K-F環(huán)：(+)2，（-）0；神經(jīng)精神癥狀（腦MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶貧：(+)1，（-）0；24h尿銅：正常0，升高2倍以內(nèi)1，＞2倍2;肝銅:正常-1,升高5倍以內(nèi)1,＞5倍2;羅丹寧陽性肝細胞:無0,有1；血清銅藍蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色體突變:二條4,一條1,無0。???WD診斷：總分≥4高度可能，2-3分可能，需進一步檢查，0-1不太可能。?5.2診斷流程[3,4]?5.2.1肝病癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖1和圖2。?????????5.2.2神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖3和圖4。??????6?藥物治療?6.1D-青霉胺?首個口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時尿銅排泄量?？桑?000μg/天，隨著體內(nèi)總銅量減少尿銅排泄量減少。?青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強烈建議“低起點逐步增量”的這種方法，可避免神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化，但缺少對照研究結(jié)果。成人維護劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時或餐后2小時服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實停用D、L消旋青霉胺后，對維生素B6的代謝影響已經(jīng)很少發(fā)生。?治療初始，尿銅排泄量可迅速達到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應(yīng)該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍蛋白結(jié)合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅(qū)除，24h尿銅可<100μg。血清銅和可交換銅水平可估計非銅藍蛋白結(jié)合銅水平，過度治療時后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍蛋白結(jié)合銅升高（＞25μg/dl）。?治療期間，血清銅藍蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴重肝功能受損后肝臟合成功能恢復(fù)有關(guān)。相反，維持治療期間血清銅藍蛋白下降可能提示過度治療。?青霉胺副作用很多，30%患者因嚴重副作用需要停藥。早期過敏反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥開始后1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應(yīng)立即停藥。晚期腎毒性常見，表現(xiàn)為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。?6.2?曲恩?。═rientine）?作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內(nèi)總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。?尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調(diào)整劑量可以改變其作用強度。?曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴重血小板減少癥、中性粒細胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物?，F(xiàn)有資料表明對WD患兒也是安全有效的。?曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國內(nèi)指南指出[5]:“最初認為曲恩汀不良反應(yīng)少見，隨著廣泛應(yīng)用后，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應(yīng)包括全血細胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現(xiàn)相應(yīng)癥狀?！?初始治療15-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數(shù)周（2-3周）應(yīng)逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應(yīng)當在餐前一小時或餐后2小時服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。?6.3?鋅制劑鋅制劑可以誘導腸粘膜細胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細胞內(nèi)的銅結(jié)合，并隨脫落的腸粘膜細胞進入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數(shù)用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯(lián)合用藥可用于嚴重患者治療，務(wù)必注意二者的用藥時間，需要長的間隔時間分別服用，決不能同時服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。?6.4四硫代鉬酸銨（TTM）?作為螯合劑，通過多種機制發(fā)揮作用。能與血液中銅結(jié)合；促進銅的膽汁排泄；促進銅與金屬硫蛋白結(jié)合；與食物服用時能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗中。?綜上所述，肝豆狀核變性（Wilson病)臨床上不少見，也是為數(shù)不多的可治性遺傳性疾病，因此，及早發(fā)現(xiàn)非常重要。本文簡述了WD的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及診斷和藥物治療，希望與大家一起分享最新的臨床進展和知識。?參考文獻[1][2][3][4][5][6]