神經(jīng)內(nèi)科

重癥肌無力是與胸腺相關(guān)的、自身免疫功能障礙所致的疾病，70%伴發(fā)胸腺增生，20%伴發(fā)胸腺瘤，胸腺切除術(shù)治療的有效率為60%～90%，其中約40%的患者肌無力癥狀可以基本緩解，另有相當(dāng)一部分病人癥狀穩(wěn)定不再進(jìn)展，這可能與MG病人外周血T細(xì)胞紊亂得到糾正有關(guān)。因此，如無手術(shù)禁忌癥，60歲以前發(fā)病者、全身型及藥物治療無效的眼肌型者，無論胸腺有無增生，均應(yīng)行胸腺切除。 哪些病人行胸腺切除術(shù)的效果較好呢，首先，這與胸腺的病理類型有關(guān)，單純胸腺增生的患者行胸腺切除術(shù)的效果是最好的，其次為良性胸腺瘤、胸腺萎縮、惡性胸腺瘤；其次，與患者的年齡和病程有關(guān)，年輕患者早期新胸腺切除效果最好，60歲以后發(fā)病，病程5年以上者效果較差。 要注意的是，胸腺切除術(shù)的手術(shù)應(yīng)激可能導(dǎo)致術(shù)后癥狀一過性加重，出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)后藥物劑量需加大，甚至可能需要上呼吸機(jī)，以度過手術(shù)應(yīng)激。而手術(shù)療效常需數(shù)月至數(shù)年才慢慢顯現(xiàn)。 何時(shí)是最佳手術(shù)時(shí)機(jī)呢？重癥肌無力一經(jīng)確診，只要符合手術(shù)適應(yīng)癥，就應(yīng)該盡早手術(shù)，手術(shù)應(yīng)在癥狀最輕，服藥量最小，且近期內(nèi)無上呼吸道感染、發(fā)熱及情緒穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行。[ 哪些患者不適合進(jìn)行胸腺切除呢？出現(xiàn)肌無力危象的患者不宜立即接受手術(shù)治療，應(yīng)先藥物治療控制癥狀后再手術(shù)，可以減少術(shù)后危象的發(fā)生。此外，如有高血壓、糖尿病等慢性病時(shí)，要給予有效的治療，待病情穩(wěn)定且控制良好時(shí)手術(shù)。全身情況較差、營(yíng)養(yǎng)不良者，要改善體質(zhì)后手術(shù)；對(duì)有肺部感染者要控制感染后手術(shù)。對(duì)年齡>60歲，病程>5年，藥物治療效果良好者因慎選手術(shù)治療。本文系高筱雅醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

在我國(guó)，約61.95％自身免疫性腦炎患者有癲癇發(fā)作[1]。而在21.6％的邊緣葉腦炎病歷和1.0％的不明原因癲癇病歷中可以檢測(cè)到LGl1抗體，而癲癇發(fā)作也可以是LGl1抗體腦炎的主要或唯一臨床表現(xiàn)。LGl1是一種由神經(jīng)元分泌的電壓門控鉀通道復(fù)合蛋白，僅在人體大腦中呈高表達(dá)，在脊髓中等表達(dá)，其余器官未檢測(cè)到表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在LGl1抗體腦炎患者血清和腦脊液IgG染色的小鼠腦切片中，海馬神經(jīng)纖維的標(biāo)記表達(dá)程度較高。LGl1與其相關(guān)疾病的癲癇癥狀有密不可分的關(guān)系：①LGl1可以影響大腦的正常發(fā)育，神經(jīng)元前體細(xì)胞LGl1功能喪失可能導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育不良；②LGl1也可參與神經(jīng)元離子通道的調(diào)控，阻止Kv1.1通道失活使細(xì)胞中鉀增多。目前LGl1抗體腦炎相關(guān)癲癇尚無國(guó)際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但有研究根據(jù)AE與癲癇的預(yù)測(cè)模型(APE2)提出了10條評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估：（括號(hào)里數(shù)字為評(píng)分）①在1～6w內(nèi)新發(fā)且快速進(jìn)展的精神癥狀或新發(fā)癲癇癥狀(+1)；②精神行為異常變化(+1)；③自主神經(jīng)功能異常(+1)；④在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)沒有潛在的全身惡性腫瘤而出現(xiàn)病毒感染癥狀(流涕、咽痛、低燒)(+2)；⑤面臂肌張力障礙(+3)；⑥面部肌張力障礙(非FBDS)(+2)；④藥物難治性癲癇(+2)；⑧腦脊液檢查提示炎癥(+2)；⑨MRI報(bào)告顱內(nèi)炎癥(T2/Flair，·成像示邊緣葉異常信號(hào))(+2)；⑩在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)確診癌癥(上皮鱗狀細(xì)胞癌、皮膚基底細(xì)胞癌、顱內(nèi)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤除外)(+2)。APE2評(píng)分≥4：對(duì)癲癇自身免疫病因的特異性為85％APE2評(píng)分≥7：對(duì)癲癇自身免疫病因的特異性性為100％。治療主要目的是抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，降低LGl1抗體濃度，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)LGl1活性，減少癲癇發(fā)作頻率，避免對(duì)腦實(shí)質(zhì)造成不可逆損傷。與許多其他抗體介導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，在使用抗癲癇藥物的同時(shí)，主要是使用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)治療。一線治療：糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白以及血漿置換作為一線治療，在多數(shù)病歷報(bào)道中均有一定治療效果。Teng等[8]在對(duì)431例LGl1抗體腦炎患者的系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白聯(lián)合治療患者中41.67％癥狀完全緩解，55.00％癥狀部分緩解，3.33％癥狀未緩解。相比之下，僅糖皮質(zhì)激素治療病歷有51.16％完全緩解，41.86％部分緩解，6.98％沒有緩解。一項(xiàng)研究中，與免疫球蛋白相比，使用糖皮質(zhì)激素的患者更易出現(xiàn)癥狀好轉(zhuǎn)，后者有效性高達(dá)前者的9倍[9]。但由于目前尚無明確的生物標(biāo)志物可以評(píng)估LGl1腦炎患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)長(zhǎng)、是否聯(lián)合其他免疫療法通常基于患者的臨床表現(xiàn)、是否有合并癥及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此一線免疫治療的療效不盡相同。而一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，應(yīng)用人血免疫球蛋白的LGl1抗體腦炎和CASPR2抗體腦炎患者組與未應(yīng)用的對(duì)照組相比，癲癇發(fā)作頻率下降約50％。但此項(xiàng)研究隨訪時(shí)間僅為3個(gè)月，缺少了更多說服力[10]。????總體而言，免疫治療對(duì)于控制癲癇癥狀的發(fā)作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治療后癲癇癥狀得到了控制。?二線治療：利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺屬于臨床上普遍接受的二線免疫用藥，嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤屬于長(zhǎng)程免疫用藥。考慮到環(huán)磷酰胺的藥物毒性偏大，多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于將利妥昔單抗作為首選二線用藥。三線治療：針對(duì)難治性LGl1抗體腦炎，部分學(xué)者開始追求新型三線藥物。主流三線藥物常見機(jī)制為針對(duì)漿細(xì)胞的治療，如達(dá)拉圖單抗針對(duì)在漿細(xì)胞上高度表達(dá)的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠單抗可能對(duì)漿細(xì)胞存活產(chǎn)生負(fù)面影響。托法西替尼可以通過血-腦脊液屏障，低劑量IL-2和拉帕霉素通過淵節(jié)免疫平衡和緩解神經(jīng)元損傷來緩解臨床癥狀[11]。目前世界上針對(duì)這些藥物的臨床報(bào)道案例較少，因此是否應(yīng)用于患者治療還需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗體腦炎局灶性癲癇發(fā)作對(duì)卡馬西平相對(duì)敏感，而任何抗癲癇藥物對(duì)于FBDS幾乎都不起作用。一般來說，LGl1抗體腦炎患者不需要長(zhǎng)程持續(xù)的應(yīng)用抗癲癇藥物，大多數(shù)病例證實(shí)急性期后停用抗癲癇藥物，癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。