血液腫瘤科

慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)是世界衛(wèi)生組織(WHO)分類中最常見的一種成人骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤，多發(fā)生于老年人，發(fā)病率約為每年1/10萬(wàn)。它也是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，具有一系列血液學(xué)改變特征，包括類似骨髓增生異常綜合征(MDS)伴外周血單核細(xì)胞增多的特點(diǎn)，及骨髓增殖，以高白、脾腫大和/或其他髓外病變?yōu)樘卣鞯脑錾问?。雖然近年來，流式細(xì)胞術(shù)的進(jìn)展有助于疑難病例的診斷，CMML的診斷仍主要基于形態(tài)學(xué)判斷。目前暫未形成CMML統(tǒng)一的治療策略，其中異基因移植仍然是目前CMML的唯一可能治愈的方法。在此，我們介紹由歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)和歐洲白血病網(wǎng)推薦的用于CMML成人患者的標(biāo)準(zhǔn)化診斷、預(yù)后評(píng)估以及治療干預(yù)措施的選擇指南。以期對(duì)國(guó)內(nèi)CMML的規(guī)范診療有所幫助。由于在既往的臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)CMML病人均被納入MDS行列，迄今只有1項(xiàng)針對(duì)CMML入組的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。盡管對(duì)CMML的分子和細(xì)胞特征有越來越多的了解，但對(duì)CMML重疊MDS/MPN綜合癥的臨床管理仍難以完全統(tǒng)一，目前針對(duì)CMML的諸多選擇仍然缺乏足夠循證學(xué)支持。RCT的薈萃分析和系統(tǒng)綜述為1級(jí)，病例對(duì)照或隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述為2級(jí)，病例對(duì)照或隊(duì)列研究為2級(jí)，非分析性研究(如病例報(bào)告、病例系列)為3級(jí)，專家意見為4級(jí)。推薦等級(jí)分為A-D4個(gè)等級(jí)。A .基于至少1項(xiàng)薈萃分析、系統(tǒng)回顧、或直接針對(duì)目標(biāo)人群的RCT研究，并總體結(jié)論一致性；B，當(dāng)基于包括病例對(duì)照或隊(duì)列研究的薈萃研究證據(jù)時(shí)，病例對(duì)照隊(duì)列研究直接適用于目標(biāo)人群，并顯示結(jié)果的總體一致性或從薈萃分析、系統(tǒng)綜述或RCT中推斷的證據(jù)；C .基于來自病例對(duì)照、隊(duì)列研究及其薈萃分析的外推證據(jù)；D，根據(jù)證據(jù)級(jí)別3或4。診斷性檢查的推薦是基于專家共識(shí)(推薦等級(jí)D級(jí))，并按強(qiáng)制性、推薦或建議分級(jí)。CMML的診斷需鑒別導(dǎo)致外周血中持續(xù)單核細(xì)胞增多> 1*10^9 /L的所有情況,包括反應(yīng)性疾病，如許多慢性感染和自身免疫性疾病。外周血單核細(xì)胞多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)分析有助于區(qū)分反應(yīng)性單核細(xì)胞增多癥與CMML。然而，自身免疫性疾病的存在不應(yīng)排除診斷為CMML的可能，因?yàn)檫@些疾病可以同時(shí)存在。對(duì)于懷疑CMML的患者，首先要從血細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞和原始細(xì)胞(包括幼單核細(xì)胞)以及未成熟髓細(xì)胞(晚幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞)的百分比和絕對(duì)數(shù)目進(jìn)行評(píng)估。絕對(duì)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)為> 1*10^9 /L，占白細(xì)胞的10%以上，是診斷任何類型CMML的先決條件。WHO2016版本的CMML診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)骨髓和外周血原始細(xì)胞比例可將CMML分為0，1或2型，且需排除急性髓系白血病(AML)，尤其是M4 AML。盡管骨髓單核細(xì)胞增多不足以診斷，因?yàn)檠汉凸撬鑶魏思?xì)胞增多通常存在相關(guān)性，但應(yīng)給予評(píng)估。如果僅從形態(tài)學(xué)的角度來區(qū)分單核細(xì)胞、幼單核細(xì)胞和原始單核細(xì)胞有時(shí)是非常困難的，但在這是必要的，應(yīng)該盡可能地加以區(qū)分。骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)有助于CMML的診斷，且通過檢測(cè)骨髓單核細(xì)胞表面和紅細(xì)胞系抗原表達(dá)的細(xì)微變化對(duì)后續(xù)預(yù)后、治療監(jiān)測(cè)同樣有幫助。當(dāng)患者外周血單核細(xì)胞增多癥≥1*10^9 / L, 流式細(xì)胞分析可以容易地檢測(cè)出不同的單核細(xì)胞子集，鑒別出CMML與良性反應(yīng)性單核細(xì)胞增多癥。通過血液流式技術(shù)(Beckman-Coulter, Brea, CA)對(duì)CD16陰性的單核細(xì)胞/MO1進(jìn)行定量，可在常規(guī)應(yīng)用中進(jìn)行推廣。對(duì)于一個(gè)疑似CMML但單核細(xì)胞子集比例正常（MO1s細(xì)胞少于94%）的患者，則應(yīng)根據(jù)WHO2016標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分子生物學(xué)分析并隨訪以明確。 流式細(xì)胞分析同時(shí)還有助于鑒別CMML與伴單核細(xì)胞增多的骨髓增生性腫瘤（MPN），尤其是真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化。通過流式細(xì)胞術(shù)對(duì)粒系和紅系發(fā)育不良的綜合分析可將這些MDS亞群與CMML區(qū)分開。目前正在進(jìn)行的前瞻性研究可進(jìn)一步闡明單核細(xì)胞亞群分布分析在診斷中的作用和意義。在已發(fā)表的報(bào)告中，CMML中的染色體異常約占10%-40%。最常見的是8號(hào)染色體三體和7號(hào)染色體單體，復(fù)雜的核型并不常見。CMML-2患者中染色體異常更為常見。特定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與進(jìn)展為AML風(fēng)險(xiǎn)及總生存(OS)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。西班牙細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分層將核型異常按照OS分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組: （1）預(yù)后不良組：8號(hào)染色體三體、7號(hào)染色體異常及預(yù)后極差的復(fù)雜核型患者；（2）預(yù)后良好組：正常核型或單獨(dú)Y染色體缺失患者;（3）預(yù)后中等組：則包括其余特異染色體異常。根據(jù)WHO2016年的標(biāo)準(zhǔn)，分子遺傳學(xué)需要排除其他髓系腫瘤，包括慢性髓系白血病(CML)、非常罕見的骨髓/淋巴樣腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞(MLN-eo)和“經(jīng)典”MPNs。值得注意的是，約有5%的CMML患者可伴有JAK2基因突變。值得注意的是，一些平臺(tái)報(bào)告了低水平的假陽(yáng)性ASXL1 c.1934dupG (p.Gly646TrpfsX12),盡管其他平臺(tái)無(wú)法檢測(cè)出,但這種頻繁的病變（高達(dá)20％的患者）代表了一個(gè)CMML病中的遺傳病變。一項(xiàng)最近的研究提示這種變異在等位基因變異頻率（VAF）大于15%時(shí)，才是一個(gè)真正的突變。更廣泛的基因組檢測(cè)可能會(huì)發(fā)現(xiàn)其他突變，但是它們的意義是不確定的，因此這些基因小組的檢測(cè)主要用于研究目的。CMML中，單一的基因突變的預(yù)后意義與臨床特征的預(yù)后意義有時(shí)也是存在差異。事實(shí)上，F(xiàn)LT3-ITD或NPM1突變的存在應(yīng)該重新考慮CMML的診斷，因?yàn)镸4/M5 AML最初可以偽裝成CMML，建議可以考慮進(jìn)行強(qiáng)化化療。盡管有越來越多的關(guān)于異基因干細(xì)胞移植(SCT)或HMAs治療的數(shù)據(jù)，分子遺傳學(xué)目前還不能作為CMML判斷選擇治療的生物標(biāo)志物。WHO2016標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括檢查BCR-ABL1重排 (包括非典型斷點(diǎn))，以快速排除CML，盡管CML在WBC的分類計(jì)數(shù)中很少出現(xiàn)>10%的單核細(xì)胞，而且通常循環(huán)中未成熟骨髓細(xì)胞比例高于CMML。極少數(shù)TK融合陽(yáng)性的患者，即使符合CMML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)將其重新歸類為“伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、PDGFRA、PDGFRB、orFGFR1或PCM1 -JAK2重排的骨髓/淋巴樣腫瘤”。有Auer小體或NPM1突變的有利于M4 AML的診斷，并建議經(jīng)典的強(qiáng)化化療治療。

2018年12月1-4日，第60屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）將于美國(guó)·圣地亞哥隆重召開。作為全球最頂級(jí)的血液學(xué)術(shù)會(huì)議之一，每年的ASH尤其引人注目。今年會(huì)議上，除新藥繼續(xù)層出不窮、Cart細(xì)胞治療依然是熱點(diǎn)外，亦有既往新藥治療價(jià)值進(jìn)一步明確和組合方式的優(yōu)化探索，對(duì)既往爭(zhēng)議性問題的明確，可以說精彩紛呈。本刊特邀請(qǐng)中山大學(xué)腫瘤防治中心王華教授就本次會(huì)議中有關(guān)骨髓瘤診治的口頭報(bào)告內(nèi)容做一梳理，以饗讀者。1.尿免疫固定電泳之于療效評(píng)價(jià)、PET-CT之于預(yù)后判斷的價(jià)值按照IMWG標(biāo)準(zhǔn)，判斷骨髓瘤完全緩解（CR）要求血清和尿免疫固定電泳（IFE）同時(shí)陰性。First研究的獨(dú)立療效判定委員會(huì)（FTIRAC）建議，滿足CR的其他所有條件而未行尿IFE的患者都?xì)w為非常好的部分緩解（VGPR）。但并非所有臨床試驗(yàn)均遵照此標(biāo)準(zhǔn)，從而導(dǎo)致不同試驗(yàn)之間完全緩解率的含義可能存在差異。未檢測(cè)尿IFE是否會(huì)影響完全緩解的判斷，或者有與無(wú)尿IFE結(jié)果的兩類完全緩解患者預(yù)后是否相似并不清楚。為了確定CR判定中尿IFE檢測(cè)的價(jià)值，西班牙骨髓瘤協(xié)助組研究者對(duì)GEM2012MENOS65 III期臨床試驗(yàn)入組的459名患者，重新行血和尿M蛋白的檢測(cè)以作療效評(píng)判。當(dāng)骨髓漿細(xì)胞比例小于5％且血清IFE陰性但無(wú)尿IFE結(jié)果的患者，研究者稱之為不確定的CR（uCR）,達(dá)到IMWG完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的定義為CR。結(jié)果顯示診斷時(shí)僅血清中含有M蛋白成分的患者治療后血清IFE陰性時(shí)，其尿蛋白IFE陽(yáng)性率為0％；血清和尿中同時(shí)有M蛋白治療后血清IFE轉(zhuǎn)陰時(shí)，其尿IFE陽(yáng)性率為2.8%。CR與uCR患者鞏固治療后MRD陰性率無(wú)顯著差異（68％vs 77％，P=0.1），而CR和uCR與VGPR比較時(shí)有顯著差異（后者為23%;P≤0.0001）。CR、uCR和VGPR患者的2年P(guān)FS率分別為88％、87％和77％，CR與uCR患者之間無(wú)差異，而VGPR患者的PFS劣于uCR患者（P=0.04）。由此可見，診斷時(shí)僅血清中有M蛋白的MM患者隨訪時(shí)無(wú)必要行尿IFE檢測(cè)；即使血清和尿中同時(shí)有M蛋白存在，血清IFE陰性基本可預(yù)測(cè)尿IFE陰性。此外，無(wú)尿IFE結(jié)果被判斷為CR的患者與IMWG標(biāo)準(zhǔn)的CR患者相比，MRD陰性率和PFS相似。因此，除僅有尿本周氏蛋白的MM患者以外，符合CR標(biāo)準(zhǔn)但僅尿液IFE未檢測(cè)的患者應(yīng)歸類為CR而不是VGPR。作者認(rèn)為該數(shù)據(jù)不鼓勵(lì)應(yīng)用FTIRAC判斷標(biāo)準(zhǔn)，IMWG的CR評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)需修訂。在MM患者中，PET/CT被認(rèn)為是評(píng)估、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和確定MRD狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。為此，圖像標(biāo)準(zhǔn)化和陽(yáng)性/陰性界限的定義非常重要。歐洲的一項(xiàng)研究前瞻性地評(píng)估EMN02/HO95和IFM2009臨床試驗(yàn)中適合移植MM患者診斷時(shí)和維持治療前的FDG-PET/CT結(jié)果。研究的主要終點(diǎn)是通過集中成像和修訂對(duì)PET/CT評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)化，并定義治療后PET陰性的標(biāo)準(zhǔn)（即微小殘留病灶的定義）。236名患者參加PET/CT成像亞組研究。根據(jù)IMPeTUs標(biāo)準(zhǔn)，將五點(diǎn)Deauville評(píng)分（1至5）應(yīng)用于以下：骨髓（BM），局灶性病變（FLs），髓外病變（EMD））。在基線時(shí)，80％的患者有FLs，中位SUVmax為5，中位骨髓SUVmax為3。FLs和BM Deauville評(píng)分（FS和BMS）>3（高于肝臟）患者分別為79.8％和35.5％，11％的患者存在EMD。在維持治療之前，中位FLs和BM的SUVmax分別為3.6和2.3,獲得FS和BMS≤2的患者分別為53.5％和71.2％，F(xiàn)S和BMS≤3為79％和91.4％。在Cox多變量分析中，維持治療前FS和BMS≤3是更長(zhǎng)PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究結(jié)果明確了多發(fā)性骨髓瘤中Deauville評(píng)分的價(jià)值，有助于治療后PET陰性結(jié)果的評(píng)判。2.Daratumumab將成一線治療“主角”；卡菲佐米“超越”硼替佐米？隨著POLLUX和CARSOR研究證實(shí)CD38單抗聯(lián)合PI或IMIDs在復(fù)發(fā)難治骨髓瘤中可取得很好的療效，臨床試驗(yàn)中Daratumumab被推至MM一線治療。D-VMP對(duì)比VMP在老年不適合移植MM患者中的III期臨床研究結(jié)果，在本次會(huì)議上作了進(jìn)一步更新。經(jīng)更長(zhǎng)時(shí)間隨訪，D-VMP組患者繼續(xù)保持著PFS獲益，其更深和更久的緩解在長(zhǎng)期隨訪中得到證實(shí)。加入Daratumumab后并未出現(xiàn)新的不良事件，3/4級(jí)感染發(fā)生率無(wú)明顯增加，顯示出良好的安全性。另外，本次會(huì)議上還報(bào)道多個(gè)CD38單抗聯(lián)合既往一線方案治療適合或不適合移植初診MM的II期臨床研究結(jié)果（Daratumumab或Isatuximab聯(lián)合VRD、Daratumumab聯(lián)合CyborD或ID等）?？傮w上看，在毒性可耐受情況下，其CR率、ORR和PFS均較既往的三藥聯(lián)合方案有進(jìn)一步提高，長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步隨訪。IFM2009研究顯示VRD序貫自體移植較9療程VRD誘導(dǎo)治療取得更深的近期緩解。今年會(huì)議上的一項(xiàng)III期臨床研究中卡菲佐米聯(lián)合來那度胺、地米（KRD）作為誘導(dǎo)治療序貫自體移植和KRD鞏固治療對(duì)比12療程KRD，兩組患者ORR、CR和VGPR以上緩解率均無(wú)明顯差異，長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步隨訪。另有一項(xiàng)前瞻性觀察性研究對(duì)比KRD與VRD用于初診骨髓瘤患者的療效。149例KRd患者和149例VRd患者依據(jù)基線特征做好相應(yīng)匹配。兩組患者的年齡、性別和分期無(wú)明顯差異。KRd和VRD組患者中位隨訪時(shí)間分別為11.5月和41.9月,1年EFS KRd和VRD組分別為95%和84%（p=0.0043）。該研究因KRD組隨訪時(shí)間較短且非頭對(duì)頭比較，存在一定局限性，期待將來KRD對(duì)比VRD的III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。3.高?；颊唠p次移植療效優(yōu)于單次移植新藥治療時(shí)代初治MM患者兩次移植是否優(yōu)于單次移植，由于不同研究之間設(shè)計(jì)上存在差異導(dǎo)致出現(xiàn)相互矛盾的研究結(jié)果，因此該問題目前仍存在一定爭(zhēng)議。為此，本次ASH會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)研究對(duì)VTD或PAD作為誘導(dǎo)治療，ASCT后以硼替佐米為基礎(chǔ)方案鞏固和/或維持治療的三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪分析。中位隨訪時(shí)間為117個(gè)月（91-126），ASCT-2組PFS和OS均優(yōu)于ASCT-1組（47 vs 38月;p=0.0008；10年總生存率：58％vs 47％，p=0.0002）。在多因素Cox回歸分析中，發(fā)現(xiàn)高危細(xì)胞遺傳學(xué)、ISS III期、療效未達(dá)CR是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后不良因。將患者分為3個(gè)亞組：低風(fēng)險(xiǎn)（20％，3個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素均無(wú)）、中風(fēng)險(xiǎn)（42％，1個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素）和高風(fēng)險(xiǎn)（38％，2或3個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素）。這些亞組的中位PFS分別為87、53和27個(gè)月（p<0.001），而相應(yīng)的10年OS率分別為78％、53％和32％（p<0.001）。在低風(fēng)險(xiǎn)組中，ASCT-2較ASCT-1存在改善PFS的趨勢(shì)。而在高風(fēng)險(xiǎn)組ASCT-2顯著延長(zhǎng)了PFS（中位數(shù)：32 vs 20月，p=0.012）和OS（10年生存率：43％vs 20％，p=0.001）?？傊?，雙次自體移植可明顯延長(zhǎng)患者PFS和OS，尤其是細(xì)胞遺傳學(xué)高危、ISS分期晚、移植前未達(dá)到CR的患者受益最明顯。既往尚無(wú)研究探討來那度胺究竟使用多少療程會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞采集產(chǎn)生影響。今年ASH會(huì)議上來自西雅圖癌癥中心的研究小組開展一項(xiàng)單中心回顧性研究，入組297名自2012年至2015年期間的初診MM患者。35例患者接受6療程以上來那度胺治療(中位8療程：7-25),156例患者不超過6療程(中位4療程：1-6),106例患者未接受來那度胺治療。三組患者接受干細(xì)胞動(dòng)員方法、采集方法以及接受普樂沙?；颊弑壤裏o(wú)明顯差異。6療程以上治療組僅1例患者首次動(dòng)員失敗；不超過6療程治療組3名患者首次動(dòng)員失??；未接受來那度胺治療組無(wú)患者動(dòng)員失敗。進(jìn)一步多因素回歸分析證實(shí)來那度胺使用療程數(shù)與造血干細(xì)胞采集數(shù)量之間無(wú)明顯相關(guān)性。該研究一定程度啟示MM患者在移植前誘導(dǎo)治療期間接受多個(gè)療程包含來那度胺方案的治療，不影響造血干細(xì)胞采集。4.首個(gè)移植后蛋白酶體抑制劑維持治療頭對(duì)頭研究迄今為止，只有來那度胺被批準(zhǔn)用于ASCT后的維持治療。蛋白酶體抑制劑是多發(fā)性骨髓瘤治療的基石性藥物，但尚無(wú)III期試驗(yàn)證明以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的維持治療與安慰劑相比可讓患者獲益。TOURMALINE-MM3研究（NCT02181413）是一項(xiàng)3期、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)。在新診斷經(jīng)PI±IMiDs誘導(dǎo)序貫ASCT治療且療效至少達(dá)PR的MM患者中，比較每周ixazomib或安慰劑維持治療的效果?；颊唠S機(jī)分組（3：2），在第1、8和15天接受ixazomib或安慰劑，每28天為一周期，持續(xù)2年，或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)誘導(dǎo)方案（PI vs.IMiDs vs.PI+IMiDs）、誘導(dǎo)治療前ISS分期（I vs.II vs.III）和ASCT后效果（CR vs.VGPR vs.PR）隨機(jī)化分層。ASCT后行鞏固治療或雙次ASCT患者不予入組。在1-4周期，ixazomib劑量為3.0mg，耐受良好，則從第5周期開始增加至4mg。研究的主要終點(diǎn)是PFS。656名患者隨機(jī)分組（395名伊沙佐米;261名安慰劑）。患者特征在各組之間取得平衡;總體中位年齡為57歲（24-73），ISS I vs.II、III為37%vs.63%，18％有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)[del（17p），t（4;14）或t（14;16）]。中位隨訪31個(gè)月后，相對(duì)于安慰劑，伊沙佐米使PFS改善39％（中位PFS為26.5 vs 21.3個(gè)月;p=0.002）。與安慰劑相比，Ixazomib維持組患者有更高的深度反應(yīng)率（p=0.004），更高的MRD轉(zhuǎn)陰率（12％vs.7％）。在亞組分析中發(fā)現(xiàn)ISS III（HR 0.661）、PI暴露（HR 0.750）、PI-未暴露（HR 0.497）和高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)患者（HR 0.625）PFS均能獲益。由于不良反應(yīng)（AE）導(dǎo)致的中止率很低（7%vs.5%）。ixazomib vs.安慰劑：治療相關(guān)死亡為1 vs.0;≥3 AE分別為42％vs 26％,主要為感染（15％vs.8％）包括肺炎（6％vs.4％）、胃腸道疾病（6％vs.1％）、中性粒細(xì)胞減少（5％vs.3％）和血小板減少癥（5％vs.<1％）。周圍神經(jīng)病變率為19％和15％（3級(jí)：<1％vs.0）。兩組第二原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率均為為3％。Ixazomib組的生活質(zhì)量評(píng)分（EORTC QLQ-C30）與安慰劑組相似。這項(xiàng)研究表明，使用ixazomib維持治療，使患者PFS延長(zhǎng)5.2月，增加了MRD轉(zhuǎn)陰率，且安全性良好，包括沒有增加第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和較低的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。這一研究結(jié)果表明ixazomib可作為ASCT后應(yīng)答患者的維持治療選擇之一。5.硼替佐米和來那度胺雙耐藥患者如何應(yīng)對(duì)？硼替佐米、來那度胺和ASCT治療后復(fù)發(fā)患者的治療是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。在EMN02臨床試驗(yàn)中，新診斷有癥狀MM患者予VCD誘導(dǎo)化療，然后隨機(jī)分別接受HDM/ASCT或VMP化療，隨后進(jìn)行第二次隨機(jī)分組行或不行VRD鞏固治療，最后所有患者接受來那度胺維持治療至進(jìn)展。今年ASH會(huì)議的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估用卡非佐米、泊馬度胺和地塞米松補(bǔ)救治療EMN02試驗(yàn)中難治或治療后第一次進(jìn)展患者的效果。主要終點(diǎn)是反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存期。納入的患者接受4療程28天為一周期的KPd再誘導(dǎo)化療，即卡非佐米（20/36mg/m2，第1,2,8,9,15,16天），泊馬度胺（4 mg，第1-21天）和地塞米松（20mg,1,2,8,9,15,16天）。如果患者未接受過HDM/ASCT，給予大劑量馬法蘭（200mg/m2）續(xù)貫自體干細(xì)胞移植。KPd方案鞏固化療4療程后，病情穩(wěn)定或更好療效的患者后續(xù)口服泊馬度胺維持治療直至進(jìn)展。在第一次計(jì)劃中期分析時(shí)，共入組82名患者，并對(duì)前60名患者進(jìn)行了中期分析。該60名患者在EMN02試驗(yàn)中，先前的最佳反應(yīng)是35％CR/sCR，75％≥VGPR，97％≥PR。納入EMN02的中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月（21-62個(gè)月）。在44名已知細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的患者中，其中15名（34％）為高?；颊撸╠el17p，t（14;16）或t（4;14））。57例（95％）患者在來那度胺維持期間有進(jìn)展。在本研究中，38名（63％）患者根據(jù)方案完成正常治療，20例患者接受了第一次HDM加ASCT治療，治療的中位時(shí)間為14個(gè)月。所有患者對(duì)方案的最佳反應(yīng)為31％CR/sCR、65％≥VGPR、87％≥PR，與這些患者接受初始治療時(shí)的有效率相似。中位反應(yīng)時(shí)間（≥PR）為2個(gè)月。中位隨訪16.3個(gè)月（3-32個(gè)月），中位PFS為18個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)（HR=0.27）和先前未接受ASCT治療患者的預(yù)后更好（HR=0.49）。48名（80％）患者存活并在一直隨訪中。KPd方案的非血液學(xué)3級(jí)和4級(jí)不良事件包括心血管疾?。?％）、呼吸系統(tǒng)疾?。?％）、感染（20％）和神經(jīng)病變（3％）。有3例患者出現(xiàn)致命性SAE（1例患者心力衰竭，2例肺炎）。30％的KPd患者出現(xiàn)了血液學(xué)3級(jí)和4級(jí)毒性。這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，已接受過硼替佐米、來那度胺治療包括對(duì)其耐藥的RRMM患者，KPd是一種可行、有效和安全的三藥聯(lián)合方案，總體應(yīng)答率為87％，包括31％CR/sCR。由于尚未達(dá)到中位OS，因此需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。Bcl-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合卡菲佐米、地塞米松治療對(duì)PI和IMIDs雙耐藥RRMM的有效率為78%，VGPR以上占56%；伴有t（11；14）患者有效率達(dá)100%，VGPR以上占88%。在今年的ASH會(huì)議上針對(duì)RRMM骨髓瘤的新藥引入注目的是選擇性核輸出蛋白抑制劑（SINE）和一種針對(duì)BCMA和CD3的雙特異性單抗BITE（AMG 420）。SINE是通過阻止腫瘤抑制蛋白進(jìn)入胞漿在核內(nèi)大量蓄積，從而抑制NF-kB信號(hào)通路活性，下調(diào)c-myc、cyclinD等癌蛋白的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。今年ASH會(huì)議公布了STORM Study第二部分研究結(jié)果。入組122例同時(shí)對(duì)至少1種PI、至少1種IMiDs和達(dá)雷木單抗產(chǎn)生耐藥的RRMM患者，給予80 mg selinexor聯(lián)合20 mg地塞米松，每周2次給藥。ORR(≥PR)為26.2%,其中VGPR以上療效患者占6.5%，包括2例sCR患者。中位DOR為4.4月,PFS 3.7月和OS 8.0月。AMG 420能結(jié)合腫瘤細(xì)胞和漿細(xì)胞上的BCMA和T細(xì)胞上CD3，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的BCMA+細(xì)胞進(jìn)行裂解。一項(xiàng)I期臨床研究評(píng)估AMG 420治療RRMM患者的安全性、耐受性以及抗腫瘤活性。在該研究中，AMG 420表現(xiàn)出對(duì)RRMM令人振奮的治療活性。在劑量遞增期間，3名服用400μg/d的患者都獲得了MRD陰性的CR，劑量確認(rèn)隊(duì)列中還有2名反應(yīng)者，400μg/d劑量水平的客觀反應(yīng)率為83%（5/6）;另外在較低劑量的3名患者也獲得CR。800μg/d會(huì)引起劑量限制性毒性，細(xì)胞因子釋放綜合征和外周多發(fā)性神經(jīng)病;400μg/d時(shí)未觀察到毒性，這是進(jìn)一步研究的推薦劑量。另外，Cart細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤在本屆會(huì)議仍有多個(gè)研究展示，總體療效和既往報(bào)道相似。總結(jié)多發(fā)性骨髓瘤目前仍是不可治愈性疾病，隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐步加深和生物免疫技術(shù)的不斷發(fā)展，新藥和新治療方法層出不窮。本次ASH會(huì)議關(guān)于骨髓瘤的研究亮點(diǎn)紛呈，從新作用機(jī)制藥物亮相到一線治療中單抗類藥物與既往常用方案的重新組合探索、新一代蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑在初診和復(fù)發(fā)難治骨髓瘤中的一系列研究結(jié)果，相信這將進(jìn)一步豐富我們今后骨髓瘤治療的手段，也將會(huì)進(jìn)一步大大提高骨髓瘤患者的長(zhǎng)期生存。