中山大學(xué)腫瘤防治中心

公立三甲腫瘤醫(yī)院

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疾病： 乳腺腫瘤
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乳腺葉狀腫瘤是良性為什么還容易復(fù)發(fā)？乳腺葉狀腫瘤手術(shù)后確實(shí)容易復(fù)發(fā)。乳腺葉狀腫瘤較乳腺纖維腺瘤、導(dǎo)管乳頭狀瘤等少見，但也并非罕見性疾病，其也稱為分葉狀腫瘤，病理學(xué)上隸屬于乳腺纖維上皮性腫瘤，是由纖維和上皮兩種成分共同構(gòu)成，臨床分為良性、交界性、惡性三種類型。乳腺葉狀腫瘤的治療手段是手術(shù)治療，因其病理學(xué)特點(diǎn)，即便是良性葉狀腫瘤也容易術(shù)后局部復(fù)發(fā)，更何況交界性或惡性葉狀腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)幾率更高，因此即便是良性葉狀腫瘤，其手術(shù)也要求將距離腫瘤邊界2cm以上的周圍腺體一并切除，而對(duì)于較大的交界性或惡性葉狀腫瘤，則有可能需要行患側(cè)乳腺單切手術(shù)。葉狀腫瘤還有一個(gè)特點(diǎn)就是初始良性葉狀腫瘤，如果術(shù)后復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)后的腫瘤細(xì)胞分化程度會(huì)越來越差，再次復(fù)發(fā)后可能成為交界性葉狀腫瘤，多次復(fù)發(fā)手術(shù)后成為惡性葉狀腫瘤的幾率較大。因此葉狀腫瘤初次手術(shù)寧可多切不能保守，以確保根治的效果。乳腺惡性葉狀腫瘤對(duì)放化療不敏感，腋窩淋巴結(jié)也很少轉(zhuǎn)移，所以腋窩淋巴結(jié)一般無需清掃，但現(xiàn)在也有觀點(diǎn)認(rèn)為至少應(yīng)當(dāng)做前哨淋巴結(jié)活檢來評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)（前哨淋巴結(jié)相關(guān)知識(shí)請(qǐng)參閱筆者在本平臺(tái)的科普文章《乳腺癌能保乳保腋窩嗎？》）。因此即便是惡性葉狀腫瘤術(shù)后一般也無需進(jìn)一步治療，當(dāng)然，對(duì)于局部病期較晚無法手術(shù)切干凈的或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例除外。
乳腺癌分型、治療、預(yù)后—、LuminalA型具有雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽(yáng)性，且人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)陰性，同時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)(Ki-67)較低。治療方案：一般會(huì)先進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后常常采用內(nèi)分泌治療，比如使用他莫昔芬、來曲唑等藥物來抑制激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)后：總體來說，LuminalA型乳腺癌的預(yù)后較好，患者的生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。二、LuminalB型LuminalB型可以進(jìn)一步細(xì)分為兩種類型。一種是HER-2陰性的LuminalB型，其特點(diǎn)是ER和/或PR陽(yáng)性，Ki-67較高，另一種是HER-2陽(yáng)性的LuminalB型。治療方案：對(duì)于HER-2陰性的LuminalB型，除了手術(shù)和內(nèi)分泌治療外，可能還需要化療來控制腫瘤細(xì)胞的增殖。而HE-R2陽(yáng)性的LuminalB型，在上述治療的基礎(chǔ)上，還會(huì)加用抗HER-2治療，比如使用曲妥珠單抗等藥物。預(yù)后：預(yù)后相對(duì)LuminalA型稍差，但比其他類型仍較為良好。三、HER-2過表達(dá)型HER-2陽(yáng)性意味著腫瘤細(xì)胞表面的HER-2蛋白過度表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)。治療手段：手術(shù)依然是主要的治療方式，術(shù)后通常會(huì)采用化療聯(lián)合抗HER-2治療?？笻ER-2治療的藥物除了曲妥珠單抗，還有帕妥珠單抗等。預(yù)后情況：經(jīng)過規(guī)范治療，預(yù)后有了明顯改善，但相比Luminal型仍相對(duì)較差。四、三陰性乳腺癌ER、PR和HER-2均為陰性的乳腺癌。治療難點(diǎn)：治療手段相對(duì)有限，主要依靠化療。預(yù)后較差的原因：腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)，且缺乏有效的靶向治療藥物，容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
乳腺分葉狀腫瘤診治專家共識(shí)（2023版）乳腺分葉狀腫瘤（phyllodestumorofthebreast，PTB）是一種由管腔上皮和肌上皮細(xì)胞層覆蓋、伴有基質(zhì)細(xì)胞增多、呈葉狀結(jié)構(gòu)的局限性纖維上皮性腫瘤，在乳腺腫瘤中的比例＜1%。該疾病在1838年被德國(guó)醫(yī)師首次報(bào)道，當(dāng)時(shí)被描述為“葉狀囊肉瘤（cystosarcomaphyllodes）”，并被沿用超過半個(gè)世紀(jì)。19世紀(jì)70年代，“葉狀腫瘤”的概念被病理學(xué)家提出，并逐漸取代“葉狀囊肉瘤”成為更準(zhǔn)確、能進(jìn)一步區(qū)分良惡性的病名。1982年，WHO提出并明確了該類腫瘤的名稱與分類，認(rèn)為PTB包含了3種連續(xù)的、不同組織類型的狀態(tài)：良性、交界性和惡性（也稱為葉狀肉瘤）。根據(jù)2019年最新WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，PTB在病理上主要根據(jù)腫瘤細(xì)胞異型性、核分裂象比例、細(xì)胞壞死程度等分為良性、交界性和惡性。PTB的發(fā)病高峰年齡在40～50歲，其中良性占35%～64%、惡性占18%～25%。根據(jù)洛杉磯的一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，惡性PTB在女性中的患病率約為0.21/10萬。在臨床表現(xiàn)方面，多數(shù)患者表現(xiàn)為單側(cè)乳房?jī)?nèi)無痛性腫塊（乳腺癌也最常表現(xiàn)為單側(cè)乳房無痛性腫塊，不少患者可以觸及，因?yàn)闊o痛，一些患者會(huì)忽視就醫(yī)而延誤治療），在較長(zhǎng)的病程中逐漸增大；但少數(shù)亦可表現(xiàn)為乳腺腫塊短期內(nèi)迅速增大，甚至占據(jù)整個(gè)乳房。文獻(xiàn)報(bào)道，PTB就診時(shí)的平均最大徑為4～8cm，少數(shù)情況下可＞40cm。（通常，PTB比乳腺纖維腺瘤體積偏大）總體上，PTB預(yù)后較好，治療后5年生存率超過90%；但該腫瘤具有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且復(fù)發(fā)率與病理類型密切相關(guān)。PTB的5年和10年局部復(fù)發(fā)率在良性分別約8%和13%，而交界性或惡性的10年局部復(fù)發(fā)率可超過30%。惡性PTB具有較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，為16%～25%，主要通過血行轉(zhuǎn)移、極少通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（僅約5%），最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺（91%）和骨（39%）。一、PTB的診斷（一）?PTB臨床表現(xiàn)與體征PTB多起病隱匿、病程較長(zhǎng)，多為單側(cè)發(fā)病、雙側(cè)少見，多表現(xiàn)為乳房?jī)?nèi)無痛性腫塊。25%～40%的PTB進(jìn)展緩慢；但部分患者，尤其是交界性或惡性PTB患者，其腫塊可在短期內(nèi)迅速增大。腫塊過大時(shí)可伴有皮膚破潰，但多數(shù)為膨脹性生長(zhǎng)，較少侵犯胸肌等周圍組織。（二）?影像檢查超聲：PTB的超聲及鉬靶表現(xiàn)與乳腺纖維腺瘤（fibroadenoma，F(xiàn)A）類似，多表現(xiàn)為邊界清晰的實(shí)性結(jié)節(jié)，需與之鑒別。超聲檢查，PTB最大徑多＞3cm，與FA相比形態(tài)更不規(guī)則或?yàn)榉秩~狀，邊緣微分葉或模糊；PTB內(nèi)部回聲多不均，可見豐富血流信號(hào)，但無微鈣化，最終的BI-RADS評(píng)分可能較高（可能達(dá)到或超過4類）。但是，僅靠超聲特征（腫塊大小、形態(tài)、邊界、回聲、硬度等）無法確切區(qū)分良性、交界性及惡性PTB。X線鉬靶檢查：在乳腺鉬靶檢查中，良性、交界性、惡性PTB的表現(xiàn)無明顯不同。FA的體積多較小、邊界清晰、呈圓形或卵圓形；而PTB體積多較大，且交界性及惡性PTB形狀及邊緣不規(guī)則。PTB典型鉬靶表現(xiàn)為高密度或等密度腫塊，形狀為圓形或卵圓形（分葉狀，包含2～3個(gè)波浪狀起伏），單發(fā)或多發(fā)，邊緣多清晰，可出現(xiàn)邊緣模糊或遮蔽，通常無毛刺及鄰近皮膚增厚、乳頭回縮、周圍結(jié)構(gòu)扭曲等惡性征象。腫塊密度、鈣化情況、腫塊周圍乳腺實(shí)質(zhì)的特征、透光性等不是區(qū)分FA與PTB的重要指征，也不能作為PTB分級(jí)的依據(jù)。MR成像（magneticresonanceimaging，MRI）：MRI的部分特征可能有助于區(qū)分PTB和FA。在T2WI上，PTB出現(xiàn)內(nèi)部囊性變和病變周圍乳腺組織信號(hào)強(qiáng)度增高的概率更高。腫塊內(nèi)部無強(qiáng)化間隔、增強(qiáng)圖像中出現(xiàn)狹縫樣改變等與較高的PTB組織學(xué)分級(jí)顯著相關(guān)。但是，腫塊大小、形狀、邊緣、T1WI及T2WI信號(hào)增強(qiáng)（均質(zhì)、異質(zhì)）或囊性改變等在不同PTB分型上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（三）?活檢對(duì)疑診PTB的患者盡量進(jìn)行腫塊切除活檢以確診，避免誤診和漏診。當(dāng)臨床評(píng)估不能除外乳腺癌時(shí)，可考慮先行粗針穿刺活檢。如粗針穿刺活檢病理結(jié)果疑診PTB或診斷為“細(xì)胞性纖維腺瘤”“細(xì)胞性纖維上皮病變”“纖維上皮病變伴細(xì)胞間質(zhì)”等病變時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行手術(shù)切除病變。免疫組織化學(xué)顯示PTB的上皮細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）、雌激素受體（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體（progesteronereceptor，PR）及P63等標(biāo)志物通常為陽(yáng)性；間質(zhì)細(xì)胞的ER、PR多為陰性，而波形蛋白（Vimentin）呈陽(yáng)性，平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth-muscleactin，SMA）、CD34、CD10、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-celllymphoma-2，Bcl2）等標(biāo)志物也可呈不同程度陽(yáng)性，需與富于細(xì)胞型FA相鑒別。二、PTB的治療1.手術(shù)治療：手術(shù)治療是原發(fā)PTB的首選治療方案。（1）手術(shù)方式的選擇：良性PTB的手術(shù)方案與FA大致相同，行乳腺腫瘤切除術(shù)即可。對(duì)于乳條件允許的交界性或惡性PTB患者，腫瘤局部擴(kuò)大切除應(yīng)作為首要考慮的手術(shù)方式。（2）切緣要求：NCCN指南中建議：對(duì)交界性或惡性PTB患者進(jìn)行局部擴(kuò)大切除的切緣應(yīng)≥1cm。但近年的研究顯示：只要腫瘤切緣陰性，陰性寬度＜1cm與≥1cm的患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)與生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。交界性和惡性PTB手術(shù)首選局部擴(kuò)大切除術(shù)，須保證病理明確的切緣陰性，切緣陰性寬度≥1cm最佳但非必須；對(duì)于不能獲得陰性切緣的患者（如再次擴(kuò)大切除仍切緣陽(yáng)性或腫瘤過大者），應(yīng)選擇全乳切除術(shù)；如全乳切除仍無法獲得陰性切緣，可參考后續(xù)推薦考慮術(shù)后放射治療（簡(jiǎn)稱放療）。（3）腋窩淋巴結(jié)處理：不建議常規(guī)對(duì)PTB患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期手術(shù)。（4）術(shù)后乳房重建：乳腺疾病患者對(duì)于治療后外觀及生活質(zhì)量的需求逐步提高。因此，不少腫瘤較大、無法保乳的患者在全乳切除后希望接受乳房重建。：對(duì)于需進(jìn)行全乳切除的惡性PTB患者，在做好術(shù)前評(píng)估、充分告知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并確保腫瘤切除干凈的前提下謹(jǐn)慎（或延期）選擇乳房重建手術(shù)。2.放療：對(duì)于腫瘤最大徑＞5cm并接受保乳手術(shù)的惡性PTB患者，可結(jié)合患者情況考慮術(shù)后輔助放療。三、原發(fā)PTB系統(tǒng)治療不建議：對(duì)原發(fā)惡性PTB患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療或輔助靶向治療。不建議：對(duì)惡性PTB進(jìn)行內(nèi)分泌治療。四、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移PTB治療1.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移PTB局部治療：良性PTB局部復(fù)發(fā)后應(yīng)再次行切緣陰性的局部擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后定期復(fù)查。交界性和惡性PTB無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部復(fù)發(fā)者仍首選手術(shù)治療。2.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移PTB的系統(tǒng)治療：對(duì)于轉(zhuǎn)移性惡性PTB患者，在蒽環(huán)類藥物的基礎(chǔ)上加用異環(huán)磷酰胺可能是最好的選擇。對(duì)惡性PTB的免疫治療目前并無明確的臨床獲益，僅可作為晚期多線治療失敗后的試驗(yàn)性應(yīng)用。五、PTB的預(yù)后與隨訪1.預(yù)后：PTB患者復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，并且有研究報(bào)道，隨著PTB的復(fù)發(fā)，其組織學(xué)分級(jí)可發(fā)生變化，良性、交界性腫瘤復(fù)發(fā)后可發(fā)展為惡性腫瘤；但也有少數(shù)惡性腫瘤復(fù)發(fā)后降級(jí)為良性或交界性腫瘤。PTB主要通過血行而非淋巴轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移主要見于惡性PTB患者，多發(fā)生于術(shù)后3年內(nèi)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可發(fā)生于全身各器官，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺和骨。惡性PTB患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，前述的系統(tǒng)性治療療效有限。根據(jù)研究，發(fā)生轉(zhuǎn)移后患者的生存時(shí)間為4～17個(gè)月。2.隨訪良性PTB患者術(shù)后隨訪復(fù)查與乳腺纖維腺瘤類似。對(duì)中、高級(jí)別惡性PTB患者術(shù)后2～3年內(nèi)每3～4個(gè)月隨訪一次，之后每半年隨訪一次直至5年，5年后1年隨訪一次；低級(jí)別惡性PTB以及交界性PTB患者可術(shù)后2年內(nèi)半年隨訪一次，之后至少1年隨訪一次。每次隨訪的檢查項(xiàng)目均應(yīng)包括乳腺超聲，惡性PTB患者應(yīng)至少包括胸部X線攝片或胸部CT，其余全身檢查應(yīng)結(jié)合患者病情、經(jīng)濟(jì)條件以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件決定。參考文獻(xiàn)：《中國(guó)女性乳腺分葉狀腫瘤診治專家共識(shí)》