胸外科

毫無(wú)疑問(wèn)，肺癌是近年來(lái)治療進(jìn)展最快的惡性腫瘤。這里面，有兩個(gè)層面的意思。第一個(gè)層面，是技術(shù)層面，即出現(xiàn)了更多更有效的治療手段。而另一個(gè)層面，是理論層面，即對(duì)肺癌的生物學(xué)行為研究越來(lái)越透徹。這里面最具代表性的，就是多發(fā)肺癌。在過(guò)去，人們對(duì)于多發(fā)肺癌的理解，多是轉(zhuǎn)移性的。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，一個(gè)肺癌發(fā)展到后期，就會(huì)在肺內(nèi)進(jìn)行廣泛的播散轉(zhuǎn)移，形成雙肺多發(fā)的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。比如，下面這位，雙肺的轉(zhuǎn)移就呈現(xiàn)滿天星狀。病例分享|從滿天星到全干凈，他只用了一個(gè)月。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)肺癌人群中，有個(gè)群體很特殊。即盡管同時(shí)長(zhǎng)了好幾個(gè)惡性結(jié)節(jié)，但每一個(gè)都是獨(dú)立起源、獨(dú)立發(fā)展的。單拎出來(lái)，每個(gè)結(jié)節(jié)都是早期，治療效果也都很好。但放一起呢？是的，每個(gè)都是小鬼，都好處理。但如果一下子遇到一群，那情況又如何呢？本文描述的多發(fā)肺癌，都是多源發(fā)肺癌，即每個(gè)肺結(jié)節(jié)都是獨(dú)立起源，而并非轉(zhuǎn)移所致。研究分享第一項(xiàng)研究來(lái)自2015年的<肺癌（LungCancer)>。從2004.1到2010.12期間，研究者納入67名接受手術(shù)治療的多發(fā)肺癌。手術(shù)方案包括：11例亞肺葉切除、32例肺葉切除、19例肺葉+亞肺葉切除以及4例雙肺葉切除。基于術(shù)前主病灶的CT表現(xiàn)分為兩組，即磨玻璃為主型和實(shí)性為主型。磨玻璃為主型，即CTR（實(shí)性成分百分比）≤0.5；實(shí)性為主型，即CTR（實(shí)性成分百分比）>0.5（包括1）。截止研究終點(diǎn)，兩組生存結(jié)果差異巨大：主病灶磨玻璃為主型，5年總生存率95.8%；主病灶實(shí)性為主型，5年生存率68.0%。進(jìn)一步分析顯示，主病灶大小直接影響這個(gè)群體的治療效果：主病灶最大徑≤25mm，5年總生存率92.4%；主病灶最大徑>25mm，5年總生存率53.6%。第二個(gè)研究來(lái)自2020年的<胸外科年鑒（ATS）>。研究納入接受手術(shù)治療且臨床評(píng)估無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多發(fā)肺癌272例?；谟跋駥W(xué)上是否合并實(shí)性結(jié)節(jié)，將全組分為三個(gè)組：組1：無(wú)實(shí)性結(jié)節(jié)組，總共153例；組2：有1枚實(shí)性結(jié)節(jié)，總共81例；組3：有2枚實(shí)性結(jié)節(jié)，總共38例。數(shù)據(jù)顯示，實(shí)性結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)顯著影響治療效果：無(wú)實(shí)性結(jié)節(jié)組，5年總生存率?97.2%，5年復(fù)發(fā)率6.3%；1枚實(shí)性結(jié)節(jié)，5年總生存率82.1%，5年復(fù)發(fā)率29.9%；2枚實(shí)性結(jié)節(jié)，5年總生存率41.0%，5年復(fù)發(fā)率63.7%。第三項(xiàng)研究來(lái)自北京大學(xué)人民醫(yī)院的王俊院士團(tuán)隊(duì)，于2018年發(fā)表于<胸心血管外科雜志（JTCVS）>上。研究思路延續(xù)前篇研究，即探討實(shí)性結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)對(duì)多發(fā)肺癌的預(yù)后影響。最終，納入96個(gè)接受手術(shù)切除的多發(fā)肺癌患者。其中，無(wú)實(shí)性結(jié)節(jié)24名、1枚實(shí)性結(jié)節(jié)35名、2枚實(shí)性結(jié)節(jié)37名。截止研究終點(diǎn)，無(wú)實(shí)性結(jié)節(jié)組，5年總生存率100%，5年復(fù)發(fā)率0%；1枚實(shí)性結(jié)節(jié)，5年總生存率68%，5年復(fù)發(fā)率19.5%；2枚實(shí)性結(jié)節(jié)，5年總生存率51.4%，5年復(fù)發(fā)率40.1%。第四項(xiàng)研究，來(lái)自2017年發(fā)表于<肺癌（LungCancer）>上的一項(xiàng)研究。研究納入接受手術(shù)切除的臨床I期多發(fā)肺癌患者，總共246例?；谟跋駥W(xué)表現(xiàn)，將每個(gè)肺結(jié)節(jié)分為磨玻璃為主型（主磨）、實(shí)性為主型（主實(shí)）、以及純實(shí)性（純實(shí)）?；诖?，將入組患者基于肺結(jié)節(jié)影像表現(xiàn)分為六組：主磨+主磨（n=73）、主磨+主實(shí)（n=54）、主磨+純實(shí)（n=53）、主實(shí)+主實(shí)（n=12）、主實(shí)+純實(shí)（n=20）、純實(shí)+純實(shí)（n=34）。預(yù)后分析顯示：主磨+主磨5年總生存率：97.3%；主磨+主實(shí)5年總生存率：98.2%；主實(shí)+主實(shí)?5年總生存率：90.9%；主磨+純實(shí)?5年總生存率：84.8%；主磨+純實(shí)?5年總生存率：78.7%；純實(shí)+純實(shí)?5年總生存率：41.8%。在校正其他因素的情況下，純實(shí)+純實(shí)群體的死亡風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的6.23倍。寫(xiě)在最后這一期，鄭醫(yī)生聊的是多發(fā)肺癌話題。前文中，依次列舉了四項(xiàng)研究，涉及總樣本量681例。所有研究都不約而同發(fā)現(xiàn)一個(gè)現(xiàn)象，即多發(fā)肺癌的手術(shù)效果，與術(shù)前影像表現(xiàn)密切相關(guān)。其中，第一項(xiàng)研究指出，主病灶呈磨玻璃為主型，預(yù)后最好；第二項(xiàng)研究和第三項(xiàng)研究則共同發(fā)現(xiàn)，當(dāng)純實(shí)性結(jié)節(jié)數(shù)量越多，效果越差；第四項(xiàng)研究則是在肯定前兩者研究成果的基礎(chǔ)上，對(duì)研究人群進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)致分層，并給出了詳盡的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)。2022年，北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科陳克終教授曾在<臨床肺癌（ClinicalLungCancer）>上發(fā)表了一項(xiàng)meta分析，匯總分析了近年來(lái)發(fā)表的多發(fā)肺癌的治療數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多發(fā)肺癌均表現(xiàn)為磨玻璃時(shí)，其5年生存率達(dá)93%，當(dāng)多發(fā)肺癌均表現(xiàn)為純實(shí)結(jié)節(jié)時(shí)，其5年生存率僅為45%，而混雜存在時(shí)，其5年生存率為87%。古語(yǔ)有云，太極生兩儀，兩儀生四象，四象生八卦，八卦即為眾生命運(yùn)。以此比喻多發(fā)肺癌的命運(yùn)也是一樣的。磨玻璃肺癌是天、是陽(yáng)面，是希望蓬勃，是萬(wàn)般美好。實(shí)性肺癌是地、是陰面，是凄凄慘慘，是兇險(xiǎn)異常。所以，如果你問(wèn)我，多發(fā)肺癌患者的命數(shù)，到底在哪里？在磨，在實(shí)，在這兩儀。

現(xiàn)在隨著CT篩查的廣泛開(kāi)展，我們發(fā)現(xiàn)了各種各樣的肺部結(jié)節(jié)，其中有一小部分會(huì)逐漸發(fā)展成肺癌。隨著數(shù)據(jù)的積累，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，盡管現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)都提示，早期肺腺癌的發(fā)展，可能是從非典型腺瘤樣增生（AAH），逐漸過(guò)渡到原位癌（AIS）、微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA），乃至浸潤(rùn)性肺腺癌的過(guò)程（IA）。但實(shí)際情況卻是，并不是所有的非典型腺瘤樣增生都會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性肺腺癌。最直觀的現(xiàn)象就是，同樣是毛玻璃肺結(jié)節(jié)，為什么有的可以長(zhǎng)期穩(wěn)定，而有的卻會(huì)在短時(shí)期內(nèi)長(zhǎng)大、實(shí)變，甚至具備高侵襲性。它們的幕后到底有什么樣的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<腫瘤學(xué)年鑒（AO)>上曾刊載了這么一項(xiàng)研究。研究者從2012年到2014年間，篩選接受外科手術(shù)切除的肺毛玻璃結(jié)節(jié)患者。最終，從96個(gè)研究對(duì)象中，得到104個(gè)肺部毛玻璃結(jié)節(jié)。包括3個(gè)非典型腺瘤樣增生（AAH），19個(gè)原位癌（AIS）、27個(gè)微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）以及55個(gè)浸潤(rùn)性腺癌（IA）。非典型腺瘤樣增生，Atypical?adenomatous?hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸潤(rùn)性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma,?MIA;浸潤(rùn)性腺癌，Invasive?adenocarcinoma,?IA.基因分型顯示，104個(gè)肺毛玻璃結(jié)節(jié)中：有78個(gè)合并有各式驅(qū)動(dòng)基因異常激活，包括67名EGFR突變、4名KRAS突變、3名ALK突變以及4名HER2突變。另有26個(gè)無(wú)驅(qū)動(dòng)基因激活。首先，研究者分析了驅(qū)動(dòng)基因與病理亞型的關(guān)系：無(wú)驅(qū)動(dòng)基因激活的肺結(jié)節(jié)，更多地表現(xiàn)為非典型腺瘤樣增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在無(wú)驅(qū)動(dòng)基因群體中占比46.2%，而在合并驅(qū)動(dòng)基因群體中只占12.8%。在驅(qū)動(dòng)基因激活群體中，絕大多數(shù)的有浸潤(rùn)行為的肺腺癌（包括微小浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌）則出現(xiàn)在EGFR突變?nèi)后w中（57/68，83.8%）。隨后，研究者分析了驅(qū)動(dòng)基因與結(jié)節(jié)增長(zhǎng)的關(guān)系：在入組對(duì)象中，有71枚肺結(jié)節(jié)在術(shù)前接收了長(zhǎng)期的薄層CT隨訪，其中30枚出現(xiàn)不同程度增大，41枚則保持穩(wěn)定狀態(tài)。出現(xiàn)增長(zhǎng)的肺結(jié)節(jié)，基本都合并有驅(qū)動(dòng)基因突變，并與EGFR突變關(guān)系最為密切。30枚增長(zhǎng)，29枚驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，占比96.7%，其中表現(xiàn)為EGFR突變肺結(jié)節(jié)27枚，占比90%。這個(gè)研究，讓我不得不思考，EGFR突變和肺腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的潛在關(guān)系。于是，順著這個(gè)思路，我又找到了這項(xiàng)研究：這是2018年發(fā)表在<胸部疾病雜志（JTD）>上的一項(xiàng)研究，探討的EGFR突變對(duì)毛玻璃肺腺癌演進(jìn)的具體影響。研究篩選接受外科手術(shù)的毛玻璃肺腺癌患者，選取其中至少在術(shù)前接受過(guò)3個(gè)月CT隨訪的對(duì)象納入分析。所有對(duì)象要求至少接受3次CT隨訪，包括術(shù)前3個(gè)月前，術(shù)前1周內(nèi)以及術(shù)后3月后。最終得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突變，而81名無(wú)EGFR突變。在病理類型中，包括39例非典型腺瘤樣增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸潤(rùn)性腺癌（MIA）、以及100例浸潤(rùn)性腺癌（IA）。分析顯示：在非典型腺瘤樣增生/原位腺癌群體中，出現(xiàn)EGFR突變機(jī)率12.8%；在微小浸潤(rùn)性腺癌群體中，出現(xiàn)EGFR突變機(jī)率10.0%；而在浸潤(rùn)性腺癌群體中，出現(xiàn)EGFR突變機(jī)率28.8%。此外，研究者通過(guò)比較術(shù)前兩次CT得到結(jié)節(jié)的增長(zhǎng)情況，比較發(fā)現(xiàn)，合并EGFR突變患者組的肺結(jié)節(jié)其增長(zhǎng)勢(shì)頭更猛。不管是單測(cè)最大徑，還是換算體積，均是如此。隨后，研究者進(jìn)一步分析了EGFR擴(kuò)增和毛玻璃結(jié)節(jié)實(shí)性成分百分比乃至腫瘤最大徑之間的關(guān)系：如下圖所示，EGFR擴(kuò)增在毛玻璃比例越低或結(jié)節(jié)越大的情況下更為多見(jiàn)。寫(xiě)在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于離體標(biāo)本與鏡下改變，繪制了肺腺癌發(fā)展的模擬圖。即從正常肺組織，到非典型腺瘤樣增生，然后癌變成為原位癌，最后進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌。并指出，從AAH到原位腺癌、以及進(jìn)一步從原位腺癌進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌，是肺腺癌發(fā)展的兩大核心階段。2018年，肺癌期刊<轉(zhuǎn)化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此問(wèn)題，提出三大假說(shuō)，解釋肺腺癌的發(fā)展機(jī)制：假說(shuō)一指出，吸煙誘導(dǎo)的突變負(fù)擔(dān)增加，是促使非典型腺瘤樣增生（癌前病變）向浸潤(rùn)性腺癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵所在。假說(shuō)二指出，非典型腺瘤樣增生的惡性轉(zhuǎn)化，往往在EGFR驅(qū)動(dòng)條件下才能發(fā)生。假說(shuō)三指出，肺腺癌的發(fā)生發(fā)展應(yīng)該是分階段的。在第一階段，是正常肺組織轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣安∽儬顟B(tài)，這個(gè)過(guò)程需要KRAS或BRAF異常激活發(fā)揮作用；而在第二個(gè)階段，是癌前病變進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)性腺癌，這個(gè)過(guò)程則需要其他驅(qū)動(dòng)基因的進(jìn)一步驅(qū)使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然絕大多數(shù)的毛玻璃肺腺癌患者發(fā)生在不吸煙的女性，因此假說(shuō)一提出的吸煙誘導(dǎo)肺腺癌侵襲的假說(shuō)或許并不成立。那么，假說(shuō)二還是假說(shuō)三到底哪個(gè)更有可能接近真實(shí)情況呢？盡管還無(wú)法定論，但從現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看，EGFR突變無(wú)疑在毛玻璃肺腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用。這背后的數(shù)據(jù)，既有2015年<腫瘤學(xué)年鑒（AO）>數(shù)據(jù)中，90%的侵襲性毛玻璃結(jié)節(jié)合并EGFR突變，更有2018年<胸部疾病雜志（JTD）>數(shù)據(jù)中，合并EGFR突變毛玻璃肺腺癌長(zhǎng)勢(shì)更猛、侵襲性更強(qiáng)。所以，如果你問(wèn)我，促使毛玻璃結(jié)節(jié)長(zhǎng)大、實(shí)變的神秘力量到底在哪里？答案就鐫刻在結(jié)節(jié)基因上，它的名字應(yīng)該就叫EGFR。

作為中國(guó)和世界排名第一的頭號(hào)殺手，聽(tīng)到可能患“肺癌”是一個(gè)相當(dāng)令人沮喪和恐懼的消息?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，無(wú)論是醫(yī)生臨床診療經(jīng)驗(yàn)積累，還是科技水平提高，尤其是近3年來(lái)，新冠疫情防控帶來(lái)在普通人群中胸部高清CT的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了許多以前根本不會(huì)想到的肺部結(jié)節(jié)竟然落在自己的肺上!由此帶來(lái)的緊張焦慮，擔(dān)驚受怕等情況隨之而來(lái)。???經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)的多數(shù)是早期肺癌，一般通過(guò)局部治療如微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)切除即可徹底治愈。對(duì)于不能耐受手術(shù)的高齡和有多種合并癥如嚴(yán)重冠心病，高血壓糖尿病合并癥，腦梗等病人，立體定向放射治療、各種介入消融等局部方法也可以達(dá)到基本治愈。但是，也有部分病人由于出現(xiàn)了癥狀，如咳嗽痰血，發(fā)熱，言語(yǔ)不清偏癱，身體某些部位疼痛等去檢查發(fā)現(xiàn)了是肺癌。這些癥狀，都是腫瘤晚期的表現(xiàn)，也給今后的診斷和治療帶來(lái)了困難。本文主要提出一個(gè)新觀念：肺癌也有聽(tīng)話的和搗蛋的!目前肺癌主要分二大類1.惰性腫瘤（懶癌）：由肺部磨玻璃陰影為主的肺癌，變化以年為單位，發(fā)展非常緩慢。2.實(shí)體性腫瘤：指通常令人談癌色變的肺癌，發(fā)展變化迅速，惡性度極高者，較快的1-3月內(nèi)腫瘤即翻倍生長(zhǎng)，并可伴有氣腔播散，淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移等可能。慢者也會(huì)在6-18月左右出現(xiàn)上述情況。對(duì)于以肺磨玻璃陰影為主要病灶的肺癌（無(wú)論單發(fā)，還是多發(fā)），目前臨床研究最新建議是由經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科、放射科或呼吸內(nèi)科專家在高清屏幕分辨率下面診和病人交流溝通后，定期6-12月復(fù)查隨訪觀察是最合適的診療方案（具體可以參考前面科普文章）。這里著重介紹中晚期肺癌的主要應(yīng)對(duì)方法。在肺癌最新研究中，無(wú)論免疫微環(huán)境等基礎(chǔ)領(lǐng)域，還是分子靶向，免疫治療，細(xì)胞治療藥物等方面成果斐然。但是，就中晚期肺癌研究和臨床實(shí)踐來(lái)看任重道遠(yuǎn)，還沒(méi)有搞清病因機(jī)理和找到最佳治療方案。中晚期肺癌治療，無(wú)論醫(yī)生還是患者（包括家屬），一般分三類：妥協(xié)派；標(biāo)準(zhǔn)派；激進(jìn)派。1.妥協(xié)派（投降派）醫(yī)生會(huì)勸患者或家屬放棄積極的治療，選用對(duì)癥舒緩治療減輕痛苦。利用好最后自己的時(shí)光享受生命。2.標(biāo)準(zhǔn)派（理智派）根據(jù)臨床指南，按標(biāo)準(zhǔn)流程給出治療方案，性價(jià)比好，在現(xiàn)有治療中，生命到計(jì)時(shí)。3.激進(jìn)派（超標(biāo)準(zhǔn)）死馬當(dāng)活馬醫(yī)，積極嘗試目前研究中的各種藥物，技術(shù)等方法。費(fèi)用高風(fēng)險(xiǎn)大，有不確定性，希望出現(xiàn)奇跡。癌癥屬于惡性疾病，尤其在晚期，都沒(méi)有絕對(duì)的治愈可能，這本身就是一個(gè)還沒(méi)有解決的世界性難題，與患者和家屬所期望的有所差距。有的人家庭條件不行，認(rèn)為沒(méi)有必要過(guò)度治療，有的人認(rèn)為花錢不是問(wèn)題，只要有治療方案就行。不同的條件追求不同的治療需求，對(duì)于預(yù)期結(jié)果當(dāng)然會(huì)有所不同，對(duì)治療方案也就有不同的選擇和需求。醫(yī)療本身就是一個(gè)復(fù)雜體系，對(duì)于一名醫(yī)生來(lái)講，要根據(jù)患者病情，以及患者要求，甚至是患者及家屬費(fèi)用承受能力等做一個(gè)綜合考量。這實(shí)際上需要一種高超的綜合判斷能力?，F(xiàn)階段，在有豐富臨床診療經(jīng)驗(yàn)的專家，準(zhǔn)確評(píng)估病人身體條件、預(yù)期壽命、心理、社會(huì)生活等方面綜合分析判斷，選擇在合適的時(shí)機(jī)，選用當(dāng)前醫(yī)學(xué)進(jìn)展的最佳醫(yī)療技術(shù)成果，包括中晚期肺癌術(shù)前新免疫+化療輔助治療、新靶向輔助治療或新免疫+靶向（多靶點(diǎn)安羅替尼）輔助治療等2-3療程，腫瘤縮小、降期后行微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)治療，立體定向放射治療，各種消融治療等局部治療。再在術(shù)后輔助靶向治療，免疫治療，細(xì)胞治療及傳統(tǒng)的化療等，做到個(gè)體化精準(zhǔn)診療，全程管理達(dá)到提高生活質(zhì)量，更好學(xué)習(xí)工作，享受生活，延年益壽等令人期待的結(jié)果。