血液病科

對(duì)準(zhǔn)備做自體造血干細(xì)胞移植（簡稱“自體移植”）的患者來說，或多或少都從醫(yī)生或者其他患者或家屬那里聽說過普樂沙福。這種大家口中的“神藥”價(jià)格不菲，那么動(dòng)員效果真的也如此神奇嗎？任何藥物都不能確保百分之百有效，普樂沙福也不能確保百分之百動(dòng)員干細(xì)胞成功，但普樂沙福和其他動(dòng)員方案相比可以增加干細(xì)胞動(dòng)員成功的幾率1-2。認(rèn)識(shí)新型干細(xì)胞動(dòng)員劑—普樂沙福普樂沙福的全稱叫做趨化因子受體4拮抗劑2，它是一種新型的干細(xì)胞動(dòng)員劑，在使用以后可以促使造血干細(xì)胞從骨髓進(jìn)入到外周血中，以便于完成干細(xì)胞采集和自體移植3。普樂沙福于2008年和2009年分別在美國和歐洲上市4，我國在2018年批準(zhǔn)了普樂沙福上市5，在非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者中和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，也稱“升白針”）聯(lián)合使用在自體移植前進(jìn)行造血干細(xì)胞動(dòng)員3。普樂沙福自體干細(xì)胞動(dòng)員的效果目前自體移植中常用的動(dòng)員方案包括以下三種2：★單獨(dú)使用細(xì)胞因子（如G-CSF）★化療藥物（如環(huán)磷酰胺、依托泊苷）聯(lián)合細(xì)胞因子★G-CSF聯(lián)合普樂沙福注射液（請(qǐng)參考本微信公號(hào)《什么是動(dòng)員劑？自體移植選擇哪種方案好？》）在這三種動(dòng)員方案中，G-CSF聯(lián)合普樂沙福的動(dòng)員效果總體優(yōu)于其他兩種動(dòng)員方案。在使用G-CSF聯(lián)合普樂沙福動(dòng)員的患者中，約90%的患者僅需要采集一次，就可以達(dá)到滿足自體移植的最低干細(xì)胞數(shù)量要求1。（注：如果一次采集的干細(xì)胞數(shù)量不夠，醫(yī)生會(huì)安排進(jìn)行第二次采集）。普樂沙福在我國患者中也進(jìn)行了臨床研究。一項(xiàng)以非霍奇金淋巴瘤患者為研究對(duì)象的研究包括了我國16個(gè)移植中心，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-CSF聯(lián)合普樂沙福的一次采集成功率為88%6。另一項(xiàng)研究是以漿細(xì)胞疾病（多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性等）患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)G-CSF聯(lián)合普樂沙福的一次采集成功率為96%7。不同患者由于自身情況不同，干細(xì)胞動(dòng)員的難度也不一樣，有些患者動(dòng)員起來更困難（請(qǐng)參考本微信公號(hào)《哪些情況更容易采不夠造血干細(xì)胞？如果一次采集的干細(xì)胞不夠怎么辦？》）。即使在這些比較難動(dòng)員的患者中，普樂沙福也可以獲得較為理想的動(dòng)員效果，達(dá)到約90%的動(dòng)員成功率8-9。哪些患者適合使用普樂沙福？由于普樂沙福的動(dòng)員效果總體較好，同時(shí)綜合考慮耐受性等因素（G-CSF聯(lián)合普樂沙福的不良反應(yīng)明顯少于化療動(dòng)員），權(quán)威組織推薦：首次造血干細(xì)胞動(dòng)員時(shí)應(yīng)用G-CSF聯(lián)合普樂沙福理論上適用于所有患者（注：在中國的適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者）1。但是由于普樂沙福的價(jià)格較貴，目前臨床中主要用于以下情況1-2,7：★適合自體移植的多發(fā)性骨髓瘤患者★存在動(dòng)員失敗危險(xiǎn)因素的患者（比如老齡，動(dòng)員前化療的周期數(shù)比較多，曾經(jīng)接受過放射治療，曾經(jīng)接受過來那度胺、氟達(dá)拉濱等藥物治療等）★不適合化療動(dòng)員的患者（如腎功能不全、或既往化療時(shí)曾發(fā)生過感染等）★患者對(duì)采集體驗(yàn)要求比較高，不希望經(jīng)歷化療動(dòng)員不良反應(yīng)（如惡心嘔吐、腹瀉、口腔粘膜炎等）的患者★動(dòng)員過程中通過血液檢查如果發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞動(dòng)員不足的情況下，醫(yī)生很可能建議患者考慮使用普樂沙福，以避免采集失敗★第一次動(dòng)員失敗、休息一段時(shí)間后二次動(dòng)員的患者。以上只是列出了使用普樂沙福人群的通用參考，每個(gè)患者的情況都不一樣，您可以結(jié)合醫(yī)生建議和自身經(jīng)濟(jì)情況綜合考慮。大家常說，干細(xì)胞采集得好，自體移植就成功了一半，不但在移植艙里血細(xì)胞恢復(fù)快，出艙快，還減少了抗生素、輸血和移植艙里住院的費(fèi)用。希望每一個(gè)患者都能順順利利采集到足夠的造血干細(xì)胞！本文轉(zhuǎn)自暖流知識(shí)庫。

盡管急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3)目前根治率很高，但是仍有5%左右的病人復(fù)發(fā)，特別是發(fā)生中樞神經(jīng)下白血病復(fù)發(fā)治療尤其困難。對(duì)于第一次復(fù)發(fā)病人，選擇維甲酸聯(lián)合砷劑的治療方案多數(shù)病人可以緩解，但是對(duì)于多次復(fù)發(fā)病人、尤其砷劑耐藥病人國際上沒有最佳方案，砷劑耐藥的病例死亡率80%以上，骨髓移植療效也不滿意。這類多次復(fù)發(fā)M3病人如何選擇一個(gè)高效安全的新方案是國際研究的難點(diǎn)。主鴻鵠教授于2022年2月在國際權(quán)威雜志《英國血液學(xué)雜志》發(fā)表了最新的研究成果，采用了最新的靶向藥物維奈克拉聯(lián)合小劑量CAG方案（V-CAG方案），維奈克拉是一個(gè)口服靶向性藥物，由美國艾伯維公司生產(chǎn)，于2021年1月在中國獲批上市。CAG包括小劑量阿糖胞苷，阿柔比星和生白針G-CSF。采用V-CAG方案治療9例復(fù)發(fā)M3病人，平均復(fù)發(fā)3次（1-6次），均為砷劑和維甲酸耐藥病例，一個(gè)療程誘導(dǎo)治療后，8例病人獲得完全緩解，1例獲得部分緩解，其中3例病人獲得分子轉(zhuǎn)陰（PML-RARA=0），安全性非常好，沒有早期死亡和嚴(yán)重感染出現(xiàn)。緩解后再接受V-CAG方案鞏固2療程，隨后接受維奈克拉的維持治療。多數(shù)病人病情可到很好控制。V-CAG方案是國際上第一個(gè)以維奈克拉為基礎(chǔ)的治療砷劑耐藥的復(fù)發(fā)M3的臨床研究，是我們?cè)贛3治療領(lǐng)域又一進(jìn)展，希望通過我們的研究工作造福更多的病人。

隨著治療慢粒的新藥不斷更新?lián)Q代，慢性粒細(xì)胞白血病的治療目標(biāo)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椤爸斡?，即停藥也能維持緩解狀態(tài)，即無治療緩解。研究（DADI試驗(yàn)）發(fā)現(xiàn)，慢?；颊咭痪€使用別的TKI換用達(dá)沙替尼治療后可以獲得安全停藥，比例高達(dá)49％（63例患者中31例患者可以安全停藥），給慢性粒細(xì)胞白血病患者帶來極大的鼓舞。那么一開始就使用達(dá)沙替尼治療的慢性粒細(xì)胞白血病患者，即一線使用達(dá)沙替尼治療的患者，能不能獲得安全停藥呢？能夠獲得停藥的比例有多大呢？今年3月21日發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)雜志《The Lancet Haematology》上的一線DADI試驗(yàn)[1]研究結(jié)果表明，使用達(dá)沙替尼治療至少2年且維持深度分子學(xué)反應(yīng)（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%）12個(gè)月后嘗試停藥的58名患者中，有55.2%在停藥后6個(gè)月內(nèi)沒有病情復(fù)發(fā)，達(dá)到了無治療緩解，即臨床治愈。這是一項(xiàng)在日本23家醫(yī)院開展的研究，研究對(duì)象均為新確診的慢性粒細(xì)胞白血病患者，特征是無肝脾腫大和髓外腫塊。共68例患者參加試驗(yàn)，所有患者一線使用達(dá)沙替尼治療至少24個(gè)月，如果能夠達(dá)到持續(xù)深度分子學(xué)緩解（融合基因BCR-ABL1/ABL1≤0.0069%），繼續(xù)給予12個(gè)月的鞏固治療，然后嘗試停藥，最終有58例患者進(jìn)入到停藥階段，只有10例患者未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。停藥6個(gè)月后，結(jié)果激動(dòng)人心，超過半數(shù)的患者（32例）在達(dá)沙替尼停用后6個(gè)月時(shí)實(shí)現(xiàn)無治療緩解。達(dá)沙替尼停用6個(gè)月的無治療緩解率為55.2％。這意味著，一旦確診慢粒就使用二代TKI達(dá)沙替尼治療的話，慢性粒細(xì)胞白血病患者3年后能嘗試停藥的可能性高達(dá)85%，停藥成功的可能性高達(dá)55%！真的實(shí)現(xiàn)了那句話：慢粒治愈不再是奇跡！當(dāng)然，此研究的樣本量較少，這一比例可能不夠準(zhǔn)確，還需要更大規(guī)模的研究來告訴我們更準(zhǔn)確的比例。這一結(jié)果固然可喜，但是不少患者對(duì)于二代TKI藥物達(dá)沙替尼以及尼洛替尼的治療費(fèi)用和不良反應(yīng)卻很是糾結(jié)！最新研究發(fā)現(xiàn)，與接受伊馬替尼治療的患者相比，達(dá)沙替尼不良反應(yīng)發(fā)生率是伊馬替尼的1.17倍，尼洛替尼的1.07倍[2]。從觀察1.7年的不良反應(yīng)發(fā)生率來看，達(dá)沙替尼和尼洛替尼安全事件的累積發(fā)生率也是高于伊馬替尼，達(dá)沙替尼和尼洛替尼分別是伊馬替尼的1.23倍和 1.08倍。治療費(fèi)用方面，包含慢粒相關(guān)治療費(fèi)用（不僅是藥物本身費(fèi)用），達(dá)沙替尼和尼洛替尼比伊馬替尼每年多花2萬美元，也就是12萬人民幣。這一數(shù)字相當(dāng)驚人。那么問題來了，有沒有TKI既能有二代TKI的療效，同時(shí)不良反應(yīng)又低于一代TKI伊馬替尼，而且費(fèi)用也不那么貴的呢？這個(gè)問題在2019年11月26日之后就有了一個(gè)答案，因?yàn)楹郎帢I(yè)氟馬替尼在國內(nèi)上市了。它不僅是原研創(chuàng)新藥，而且在療效和安全性方面雙向化，被稱為二代+TKI，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）3月13日公布的甲磺酸氟馬替尼片審評(píng)報(bào)告中也支持這一“雙優(yōu)化”的說法，建議氟馬替尼可以作為新診斷慢性粒細(xì)胞白血病患者的一線選擇。 最后總結(jié)，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不管是確診后就用二代TKI治療，還是使用一代TKI后換成二代TKI治療，都有較大的停藥可能，但是二代TKI不良反應(yīng)較大，治療費(fèi)用貴的問題也很突出，希望新上市的國產(chǎn)原研藥氟馬替尼，在幫助更多患者實(shí)現(xiàn)停藥的同時(shí)，還能讓患者在治療期間擁有更好的生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn)：Kimura S, Imagawa J, Murai K, et al. Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2020;7(3):e218–e225.Cole AL, Wood WA Jr, Muluneh B, Lund JL, Elston Lafata J, Dusetzina SB. Comparative Safety and Health Care Expenditures Among Patients With Chronic Myeloid Leukemia Initiating First-Line Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. JCO Oncol Pract. 2020;JOP1900301.