腫瘤內(nèi)科

1、什么是腫瘤的局部消融治療？ 腫瘤消融治療是繼外科切除之后又一種具有腫瘤治愈潛力的介入性微創(chuàng)治療技術(shù)。射頻消融是其最杰出代表。該治療是在影像技術(shù)（超聲、CT、MRI 等）引導下，經(jīng)皮膚穿刺，將電極針直接刺入腫瘤組織中。在高頻交變電流作用下，腫瘤組織內(nèi)離子或水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子互相摩擦、碰撞，產(chǎn)生生物熱效應(yīng)，使腫瘤區(qū)域溫度達到65℃ -95℃，造成腫瘤細胞凝固性壞死，進而達到徹底殺滅腫瘤的目標。目前熱消融治療已經(jīng)用于肝臟、肺臟、腎臟、乳腺、甲狀腺、淋巴結(jié)等實質(zhì)性臟器良惡性腫瘤的有效治療。 2、局部消融治療術(shù)的優(yōu)勢： （1）有效性：大量研究資料表明，對于部位良好的小腫瘤，熱消融治療可以獲得與外科切除類似的治療效果，無論復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率以及5年生存率都與外科切除相近。 （2）安全性：與傳統(tǒng)治療相比，熱消融治療更為安全，損傷較輕微，術(shù)后嚴重并發(fā)癥和死亡率均顯著降低。 （3）美觀性：熱消融只需要在皮膚上留下1-2㎜的穿刺針眼，一段時間后針眼甚至完全消失，不留任何疤痕。相比外科切除“難看”的術(shù)后疤痕，熱消融最大程度滿足了患者對沒血的追求，使生活更有質(zhì)量。該治療方法尤其適合甲狀腺和乳腺腫瘤結(jié)節(jié)的治療，既能獲得傳統(tǒng)外科切除的治療效果，又可避免外科疤痕帶來的美觀上的影響，更符合年輕男女的審美要求。 （4）適應(yīng)癥的廣泛性：熱消融治療不僅適合大部分需要傳統(tǒng)外科切除的腫瘤，更是失去外科切除機會的腫瘤患者的不二之選，使更多被判“死刑”的腫瘤患者獲得了意想不到的治療機會，獲得長期生存。 （5）治療和恢復的快捷性：熱消融治療簡單快捷，一般情況下完成全部治療大都在一小時之內(nèi)，局麻下小腫瘤消融甚至只需要20分鐘左右，相比動輒幾小時的傳統(tǒng)外科切除具有顯著優(yōu)勢。如果治療順利，患者當天或次日即可下地走路和恢復飲食，住院之間一般2-5天不等，同樣由于傳統(tǒng)外科。 （6）高度的可重復性：外科切除一般難以多次重復，再次手術(shù)的創(chuàng)傷顯著重于第一次手術(shù)。由于固有的腫瘤局部微小創(chuàng)傷和對周圍正常組織最大限度的保護，熱消融治療可以反復多次進行，且極少遺留遠期并發(fā)癥和后遺癥，這對容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者無疑是最大福音。 （7）幾乎不受影響的生活質(zhì)量：由于熱消融治療快捷迅速，對人體正常組織的損傷輕微，幾乎沒有遠期后遺癥和難看的手術(shù)疤痕，因而患者即使多次治療也極少影響生活質(zhì)量。 3、肺臟腫瘤局部消融的適應(yīng)癥和禁忌癥 適應(yīng)癥： （1）早期非小細胞型肺癌不宜手術(shù)者，如高齡或心肺功能差不能耐受手術(shù)的周圍型早期肺癌患者； （2）IIIb期（同一肺葉內(nèi)出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)）或IV期（其它肺葉或另一肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)）非小細胞型肺癌不宜手術(shù)者；或IIIa期或IV期肺癌標準治療后殘余孤立性結(jié)節(jié)者； （3）不愿意接受手術(shù)或是放化療的周圍型早期肺癌患者； （4）肺轉(zhuǎn)移瘤：每側(cè)肺的病灶數(shù)量≤3個，兩側(cè)肺病灶＜6個或多個病灶直徑總和

腫瘤治療利器---射頻消融治療 1．概述 腫瘤射頻消融術(shù)（Radiofrequency Ablation,RFA）是近幾年發(fā)展的新技術(shù)，其機理是，在超聲、CT或MRI等引導下，將針狀或多針狀電極直接刺入患者腫瘤部位，通過射頻消融儀測控單元和計算機控制，將大功率射頻能量通過消融電極傳送到腫瘤組織內(nèi)，利用腫瘤組織中的導電離子和極化分子按射頻交變電流的方向作快速變化，使腫瘤組織本身產(chǎn)生摩擦熱。當溫度達到60℃以上時，腫瘤組織產(chǎn)生不可逆的凝固性壞死，壞死組織(滅活組織)在患者體內(nèi)(原位)將部分被吸收(術(shù)后約一個月)，壞死組織周圍形成纖維化包膜，包膜內(nèi)聚集了中性DNA，它能增強患者的免疫功能，提高療效。同時，腫瘤周圍組織凝固壞死形成一個反應(yīng)帶，切斷腫瘤血供并防止腫瘤轉(zhuǎn)移。其特點是微創(chuàng)、療效確切、副作用小等。腫瘤射頻消融術(shù)廣泛運用于多種實體腫瘤的治療中，如肝臟腫瘤，肺部腫瘤，縱隔淋巴結(jié)，腎臟、腎上腺腫瘤，前列腺腫瘤，良、惡性骨腫瘤等。 2．發(fā)展歷史 RFA是一種熱凝固療法，利用熱凝固療法治療腫瘤的歷史最早可追溯到幾千年前，古埃及人和古希臘人曾利用燒灼的方法治療淺表潰瘍和腫瘤。1891年，Arsonval發(fā)現(xiàn)射頻電流(10kHz)能夠穿過肝組織，引起肝組織局部溫度升高而并不引起神經(jīng)肌肉興奮，可用于治療肝臟疾病。之后RFA逐漸應(yīng)用于心臟、前列腺及神經(jīng)系統(tǒng)等。在治療惡性腫瘤方面，Rossi等于1990年率先采用神經(jīng)外科手術(shù)中的消融模式，將RFA應(yīng)用于肝臟原發(fā)性和繼發(fā)性惡性腫瘤的治療，并取得成功。Anzai等1995年首次采用RFA治療腦腫瘤，1O個月后隨訪經(jīng)MRI證實，所有病灶達到局部控制。 3. 射頻腫瘤消融儀 根據(jù)RFA的工作原理，射頻電極周圍組織的溫度升高并非由電極自身溫度升高和傳導所致，而是組織中離子在電極的高頻交替變化的電流作用下產(chǎn)生振蕩運動，離子振蕩摩擦生熱，引起局部組織溫度升高。最初的單電極式射頻探針的射頻電流從單電極向外傳播時，隨著傳播距離的增大，能量迅速下降，其程度與傳播距離的平方成反比，因此組織凝固壞死區(qū)直徑最大只能夠達到1.6cm。隨后出現(xiàn)的雙電極式射頻探針消融的范圍達到了4～5cm。多極式射頻探針的問世，使得組織凝固壞死區(qū)達到3.5～7cm。為了讓熱傳導能夠使腫瘤凝固壞死達到足夠的范圍，RFA區(qū)域常需要包括腫瘤周邊的部分正常組織。因此，根據(jù)組織壞死的最大范圍，多數(shù)學者認為RFA治療腫瘤的直徑一般不超過6cm，在3cm以內(nèi)效果最好。 裝置構(gòu)成主要包括功率為50～200W 的射頻電流發(fā)生器、各種類型射頻電極針以及計算機控制系統(tǒng)。目前國內(nèi)應(yīng)用的射頻發(fā)生器主要是美國三家公司(RITA、RTC、RADIONICS)和國產(chǎn)(航天部)四種機型，RITA系統(tǒng)主機的能量設(shè)置為50～150W，發(fā)生器頻率為460kHz；RTC公司與RATA系統(tǒng)相似，能量為100W；RADIONCS 的RF系統(tǒng)發(fā)生器頻率為500kHz，能量為200W；國產(chǎn)的功率為200W。射頻電極針主要有兩種類型：一種類型為RITA、RTC和國產(chǎn)。針長12～25cm、直徑2cm，未端可張開7～l2個小電極的鞘形多電極針；另一種類型為RADIONICS的針為中空可灌注循環(huán)冷卻水的單針和三根平行呈三角形分布針的電極針。RITA是通過溫度的變化控制射頻發(fā)生器的工作，而RTC和RADIONICS則是通過電阻的變化來控制。 4. 臨床應(yīng)用 4.1 肝癌 肝癌是我國危害最大的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除雖然是主要的治療手段，但由于我國肝癌90％以上有HBV感染背景，多數(shù)合并肝硬化，患者就診時多為晚期、肝功能差，僅有2O％～37％能獲得手術(shù)根治，并且術(shù)后復發(fā)率較高。臨床大量肝癌患者以往采用肝動脈插管栓塞(TACE)和酒精注射治療，獲得一定的療效，但這兩種方法均存在需反復多次治療，大肝癌難以徹底滅活，且不適宜嚴重肝功能失代償者，故臨床需要更有效的局部治療手段。大量的文獻報道表明，RFA治療原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性肝癌獲得了令人鼓舞的療效。研究顯示：RFA治療小肝癌(直徑

1目前獲批用于肺癌的免疫治療藥物有哪些？ 現(xiàn)在已有四種免疫療法藥物被批準用于肺癌。Pembrolizumab（Keytruda） nivolumab（Opdivo） atezolizumab（TECENTRIQ） 被批準用于已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肺以外的其他器官的肺癌患者。 Pembrolizumab也被批準與化療聯(lián)合用作轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的一線治療藥物。 durvalumab（IMFINZI）被批準用于III期無法手術(shù)，放化療后病情沒有進展的非小細胞肺癌患者，這些患者的目標是盡可能延緩癌癥的進展。 2哪些肺癌患者適合使用PD-1？ 國際上已經(jīng)將免疫治療納入肺癌治療的指南。最新NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南推薦符合下列情況的患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑： * 當PD-L1表達≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突變陰性患者，一線可以直接選用 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。 * 對于ROS1重排陽性的患者，一線推薦靶向藥物，疾病進展后可以進行PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療。 此外，相關(guān)研究證實，KRAS基因突變型、EGFR基因正常型、吸煙者PD-1效果更好！ 3PD-1治療肺癌的臨床效果究竟如何？ 面對致死率第一的肺癌，免疫治療無論在單藥治療、還是聯(lián)合治療亦或是新輔助治療都未讓我們失望過，不斷帶來驚艷的臨床數(shù)據(jù)， 一線治療：部分肺癌驅(qū)動基因陰性患者帶來新的生存希望 * 臨床研究證實，PD-L1陽性表達≥50%且EGFR（表皮生長因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激酶基因）突變陰性的患者，一線治療使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，比起傳統(tǒng)化療，一年總生存率從54%提高到70%。 * 中位無進展生存期由6個月上升到10.3個月，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率從化療的53%降至27%。 二線治療：延長鱗癌和非鱗癌患者生存期，減少不良反應(yīng) * 臨床上對鱗癌和非鱗癌二線治療的效果和安全性都進行了研究。跟化療相比，鱗癌患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療，中位生存期由6個月提升到了9.2個月。 * 死亡風險降低了41%，嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率由55%降低到7%。 * 而對于非鱗癌的患者，相比化療，死亡風險下降了27%。 * 嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率也從54%降至10%。 * 由此可見，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在多種分型肺癌的臨床治療中都有良好的生存改善和較好的耐受性，上述研究結(jié)果將對目前肺癌臨床治療格局產(chǎn)生深遠的影響，也為飽受病情折磨的腫瘤患者帶來新的生存希望。 4肺癌患者如何預測PD-1的療效？ PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑開啟了肺癌治療模式的新篇章，給肺癌患者提供了更多的治療選擇。那么，到底什么樣的患者適合使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑呢？ 事實上，為了更好的實現(xiàn)治療效果，臨床實際應(yīng)用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑前，一般會先檢測患者的一些特定生物標記物，檢測的結(jié)果可以一定程度上預測腫瘤免疫治療的療效，幫助醫(yī)生選擇最合理的治療方案。目前臨床上主要以腫瘤組織的PD-L1表達作為篩選患者的主要生物標記物。 值得注意的是，PD-L1表達的檢測主要針對的非小細胞肺癌中的非鱗癌患者。 目前的臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑對鱗癌的治療同樣有良好效果，但PD-L 1的表達與療效無相關(guān)性，因此鱗狀非小細胞肺癌患者無需進行檢測。 此外，PD-L1雖然是目前主流的生物標記物，但多方面的因素導致單一的PD-L1表達水平作為療效預測，仍然存在不確定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）、IFN-γ（γ-干擾素）、BIM（淋巴細胞瘤-2相互作用的細胞凋亡調(diào)節(jié)因子）、體細胞基因突變的負荷和MMR（DNA錯配修復）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的潛在預測標志物，還在等待臨床研究進一步的探索。 （1） PD-L1表達 PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結(jié)合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。 研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率＞1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。 （2） MSI（微衛(wèi)星）檢測 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物。 （3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測 腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。 （4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測 通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。 5肺癌患者應(yīng)該接受多長時間的PD-1治療？ 許多患者認為PD-1是種神藥，仿佛一針下去就可以藥到病除。所以，大家在用藥決策上，是能拖就拖。要么嘗遍世間能用的其他藥，要么問遍身邊的所有醫(yī)生，只有當藥物無效、患者身體嚴重衰弱的時候，才匆匆忙忙選擇PD-1 。 殊不知，為時已晚。 PD-1作為免疫療法，調(diào)動的是人自身的免疫機能對抗癌細胞，這一般都需要2個月的時間才能生效（小概率可以是1.3-1.5個月）。而且在這生效時間之前，腫瘤有可能是會持續(xù)生長的！！ 在對許多患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，有相當一部分患者，拖到患者肝腎功能損傷、生活無法自理了，才開始考慮用藥治療，卻已經(jīng)錯過了最佳治療時機，醫(yī)生在評估情況后，也只能遺憾地拒絕用藥治療。 同時，也有一部分患者，正因為沒有留夠充足的時間，在藥物生效之前就已經(jīng)堅持不住了，令人唏噓。 所以，給大家兩個建議： 1、 當斷則斷，盡快找到身邊最有經(jīng)驗的醫(yī)生，做出決策； 2、 不要等到化療到身體很差的時候，才選擇PD1。 6哪些肺癌患者不適合接受PD-1治療？ 1、 間質(zhì)性肺炎：免疫性疾病，不用說啦，肯定不能用。用完大概率會害了病人，所以三思三思再三思！ 2、 肝腎功能不全：這個應(yīng)該很容易理解。不過如果肝癌或者腎癌的患者，這里功能不全的定義需要重新評估。這種評估需要專業(yè)的醫(yī)生來判斷！ 3、 生活難以自理：這個，都已經(jīng)到這個狀況，病人應(yīng)該已經(jīng)很嚴重了。既受不了病情進展的兩個月，也受不了藥物聯(lián)用的副作用。所以建議還是把重心放在提高生活質(zhì)量上吧。 相信很多小細胞肺癌患者很想可不可以使用PD-1？ 答案是可以。如果pd-1表達是陽性的話，可以嘗試K藥。如果PD-1表達是陰性的話，只可以用O藥。綜合來說，小細胞肺癌建議用O藥。 當然，還有個豪華組合 O+Y，這個就不在這里多說了，費用高出20萬。 7PD-1副作用大么？是否會引起免疫風暴？ 在受控環(huán)境下的用藥是安全的，常見副作用就是皮疹、發(fā)熱等，對癥治療即可。 常見的流感樣癥狀：對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。 皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。 甲狀腺問題：可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。 免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。 發(fā)生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。 所以，用藥前的評估很重要，這是個技術(shù)活，要找有經(jīng)驗的醫(yī)生來（我說的是有PD-1治療經(jīng)驗的醫(yī)生），很多人無所謂，以為買到藥，就跟靶向藥一樣，一天吞一片就好了，根本不是這樣子的！兩個關(guān)鍵點： 1、 用藥前的評估 2、 用藥期間副作用的處理 這時候好醫(yī)生的作用有多大，有碰到持續(xù)發(fā)燒、乏力又手足無措的病友最清楚了。 沒有經(jīng)過評估就自己買藥來用，就是拿自己性命開玩笑。 8關(guān)于pd-1的價格 目前，Opdivo獲批上市為國內(nèi)腫瘤患者帶來了福音，但價格也再次成為牽動國民神經(jīng)的焦點話題。 根據(jù)FDA在2016年9月批準修改后的Opdivo給藥方案，非小細胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。Opdivo 240mg規(guī)格在美國的定價大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬美元（約108萬元）。 若Opdivo能把價格定在美國的1/10，即10萬元/年，國家醫(yī)保應(yīng)該非常樂于覆蓋，患者也會欣喜若狂，但可能性非常低。外界對Opdivo中國定價的猜想也多集中在40-60萬元/年之間。國產(chǎn)信達制藥提交的第一款國產(chǎn)PD-1抑制劑，價格或許每年10萬元。加上百時美以及這次默沙東的PD-1抑制劑，2018年可能會有三款PD-1抑制劑在國內(nèi)上市，價格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。在國內(nèi)上市后，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部將為大家第一時間報道。 9如果PD-1起效，應(yīng)該用多長時間？ 目前國內(nèi)外，標準的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。 10PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？ PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點： 首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。 其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。 最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。