四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

公立三甲兒童醫(yī)院

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疾?。? 佝僂病
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維生素D為什么這么重要？如何補(bǔ)充維生素D呢？近年來，對維生素D的認(rèn)識不斷深入，檢測手段不斷進(jìn)步，對維生素D缺乏的識別已從臨床癥狀和體征層面上升到血清25（OH）D檢測層面，維生素D營養(yǎng)已從對嬰幼兒的關(guān)注上升到對全體兒童的關(guān)注。在如此背景下，“中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實踐指南”（以下簡稱“指南”）發(fā)表，旨在解惑兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題。對于“指南”中提供了循證依據(jù)而沒有詳細(xì)闡述的幾個方面問題以及相關(guān)概念提出的背景和血清25（OH）D檢測方法等進(jìn)一步予以闡述，以指導(dǎo)臨床更好理解和應(yīng)用“指南”。讓我們共同學(xué)習(xí)，重點內(nèi)容如下：一、兒童維生素D缺乏的血清25（OH）D界值及爭議“指南”的維生素D營養(yǎng)狀況分級是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”以血清25（OH）D水平＜30nmol/L定義為維生素D缺乏。雖然指南基于營養(yǎng)性佝僂病風(fēng)險定義血清25（OH）D水平＜30nmol/L為“維生素D缺乏”，但不同學(xué)術(shù)組織和政府機(jī)構(gòu)所推薦的維生素D適宜的血清25（OH）D界值卻各異，對健康所必需的最佳25（OH）D水平仍缺乏共識。界定“維生素D適宜”的血清25（OH）D值不同的原因是基于的健康出發(fā)點不同所致。美國醫(yī)學(xué)研究院以血清25（OH）D水平＜50nmol/L定義維生素D缺乏，認(rèn)為25（OH）D水平≥50nmol/L可滿足97.5%人群的健康需求。當(dāng)血清25（OH）D水平為30~50nmol/L時，盡管沒有發(fā)生佝僂病（兒童）或骨軟化癥（成人），已對骨健康產(chǎn)生不利影響，并且會增加其他疾病如兒童睡眠障礙、遺尿癥和過敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險。普遍認(rèn)為血清25（OH）D維持＞50~125nmol/L水平對骨骼或其他健康狀況有利，并不提倡血清25（OH）D越高越好。過多補(bǔ)充維生素D使血清25（OH）D＞125nmol/L，可能具有潛在不良反應(yīng)，特別是25（OH）D＞150nmol/L［11］。目前國內(nèi)外關(guān)于兒童“維生素D缺乏”的血清25（OH）D界值和適宜水平意見不一。盡管已有較多維生素D營養(yǎng)狀況與健康關(guān)系的研究，但多以成人為主，近年維生素D營養(yǎng)狀況與兒童健康關(guān)系研究逐漸增多，有望獲得基于不同健康結(jié)局的兒童適宜血清25（OH）D水平的循證依據(jù)。二、中國兒童維生素D的主要來源和需關(guān)注的人群“指南”指出“陽光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽光照射受限時，宜額外補(bǔ)充維生素D”。天然食物維生素D匱乏，機(jī)體通過日光照射獲得維生素D，人體內(nèi)所需的維生素D90%以上來源于皮膚光照合成，從理論上說陽光照射是預(yù)防兒童維生素D缺乏的重要措施。但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變，如城市高層建筑阻擋陽光照射、空氣污染減弱紫外線強(qiáng)度、戶外活動時衣物遮蓋或各種防曬措施的使用等，使得兒童皮膚直接接觸陽光照射減少。兒童每日需要的戶外活動時間（2h以上）。而對于學(xué)齡期兒童，隨著學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)加重，戶外活動時間明顯減少，經(jīng)皮膚合成維生素D也嚴(yán)重不足。目前，在公眾與教育界對我國兒童普遍戶外活動不足的認(rèn)識改變以及我國環(huán)境現(xiàn)況改善之前，維持我國兒童維生素D營養(yǎng)的主要措施是補(bǔ)充維生素D。長期以來，我國的維生素D缺乏性佝僂病防治政策主要針對0~2歲嬰幼兒，未強(qiáng)調(diào)學(xué)齡前兒童、學(xué)齡前兒童及青少年補(bǔ)充維生素D的重要性。1986年“嬰幼兒佝僂病防治方案”規(guī)范了兒童佝僂病的防治工作。2008年修訂了“維生素D缺乏性佝僂病的防治建議”，強(qiáng)調(diào)嬰兒生后2周補(bǔ)充維生素D400U/d至2歲。2021年制定了“中國兒童維生素A、維生素D臨床應(yīng)用專家共識”，建議出生后盡早補(bǔ)充維生素D400~800U/d。這些措施使得我國0~2歲兒童維生素D營養(yǎng)狀況得到明顯改善，但我國學(xué)齡前期及更大兒童仍存在比較嚴(yán)重的維生素D不足現(xiàn)象。“指南”關(guān)注全年齡段兒童，強(qiáng)調(diào)“從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D，至少400U/d”，以維持血清25（OH）D＞50nmol/L。三、血清25（OH）D的檢測方法從最初放射性免疫法（rRIA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）到高效液相色譜法（HPLC）、電化學(xué)發(fā)光法（ECLISA）和液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS），血清25（OH）D檢測方法越來越精確。目前主流檢測方法是ECLISA和LC?MS/MS。液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS）能同時測定25（OH）D2與25（OH）D3和其他維生素D變異體，特異性強(qiáng)、靈敏度高，是目前行業(yè)公認(rèn)的25（OH）D檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法，測量結(jié)果準(zhǔn)確可靠，但對實驗室的設(shè)備、人員和測量配套支持條件要求較高，檢測技術(shù)更為復(fù)雜、成本相對高。RIA、ELISA和ECLISA等檢測方法是依據(jù)免疫學(xué)原理、標(biāo)記免疫分析技術(shù)進(jìn)行測量，其不足之處：（1）存在非特異性抗體干擾，不能準(zhǔn)確區(qū)分25（OH）D2和25（OH）D3和其他維生素D變異體。測量結(jié)果可靠性差。（2）靈敏度低，在當(dāng)機(jī)體血清25（OH）D含量比較低時，無法準(zhǔn)確檢測。（3）各方法測量結(jié)果不一致，采用免疫學(xué)原理的25（OH）D各種檢測方法雖相同，但各方法的測量結(jié)果缺乏可比性。（4）各免疫學(xué)方法沒有統(tǒng)一的參考區(qū)間。ECLISA方法的優(yōu)勢是高通量、節(jié)省人力，可實時報告結(jié)果，是目前國內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍使用的方法。卻采用與質(zhì)譜法相同的血清25（OH）D標(biāo)準(zhǔn)判別維生素D營養(yǎng)分級。這就需要臨床醫(yī)師判讀血清25（OH）D檢測報告時謹(jǐn)慎。目前，國內(nèi)第三方實驗室均可用液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜（LC?MS/MS方法檢測25（OH）D），建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡可能建立LC?MS/MS法或外送第三方實驗室進(jìn)行檢測。如采用ECLISA等免疫學(xué)原理方法檢測血清25（OH）D，應(yīng)建立針對本實驗室方法的營養(yǎng)分級參考區(qū)間，以免造成維生素D營養(yǎng)狀況評估的錯誤。參考文獻(xiàn)：張會豐,余曉丹,毛萌,等.中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實踐指南解讀[J].中華兒科雜志,2022,60(5):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220128-00094.
臨床常用的維生素D及類似物，究竟有啥區(qū)別？臨床常用的維生素D及類似物，究竟有啥區(qū)別？臨床常用的維生素D及類似物有：維生素D2、維生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇、卡泊三醇等。這七種維生素D類似藥物，究竟有什么區(qū)別？一、維生素D2、D3的區(qū)別維生素D2和D3，統(tǒng)稱為維生素D。成年人，在夏季，全身皮膚，經(jīng)陽光照射10分鐘，可產(chǎn)生約10000U的維生素D3。在調(diào)控骨鈣代謝方面，維生素D3的活性是維生素D2的2~4倍。營養(yǎng)攝入維生素D的建議（僅供參考）：二、化學(xué)結(jié)構(gòu)骨化二醇是維生素D在血液中的主要存在形式，半衰期長（12~20天），是反映維生素D是否缺乏的客觀指標(biāo)。維生素Ｄ半衰期長（23~38天），使用劑量較大時，可在人體脂肪組織內(nèi)蓄積，停藥后需要更長的時間（2周~4個月）才失效，需警惕高鈣血癥的風(fēng)險。三、藥理活性骨化三醇可直接與維生素D受體結(jié)合，促進(jìn)腸道對鈣的吸收，并調(diào)節(jié)骨的礦化，本身具有生物活性。帕立骨化醇、艾地骨化醇、卡泊三醇，是人工合成的骨化三醇的衍生物，本身具有活性。維生素D3、骨化二醇、阿法骨化醇，本身無活性，需要轉(zhuǎn)化為骨化三醇才具有生物活性。牢記：維生素D需要肝臟和腎臟活化；阿法骨化醇需要肝臟活化，不需要腎臟活化；骨化二醇需要腎臟活化，不需要肝臟活化。四、適應(yīng)證和用法用量長期過量口服維生素D可引起高鈣血癥。一次中等程度的高鈣血癥就會完全抑制兒童生長發(fā)育6個月以上，且對身高的影響很難得到完全糾正。骨化三醇等引起高鈣血癥風(fēng)險大于維生素D。1.佝僂病預(yù)防佝僂?。菏走x口服維生素D（400U~800U/日）；治療佝僂病：可口服維生素D（1000U/日），或骨化二醇（50~100μg/日）。2.骨質(zhì)疏松預(yù)防骨質(zhì)疏松：維生素D（600~1000U/天）；治療骨質(zhì)疏松：可選用維生素D或骨化二醇?！笥?5歲或腎功能降低的患者，推薦口服骨化三醇（0.25~0.5μg/日），或阿法骨化醇（0.25~1.0μg/日）。3.代謝性佝僂病和骨軟化癥慢性腎臟病患者，1α-羥化酶活性降低，腎臟合成骨化三醇減少，可引起骨軟化癥和腎性骨營養(yǎng)不良。首選骨化三醇，每次0.25~0.5μg，每日1~2次；或阿法骨化醇，每次0.5μg，每日一次。4.甲狀旁腺功能減退首選骨化三醇，起始劑量每日0.25μg，晨服。5.接受血液透析的慢性腎功能衰竭患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)帕立骨化醇，可通過與維生素Ｄ受體結(jié)合，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，對血鈣和血磷影響較小。0.04~0.1μg，單次注射，在透析過程中的任何時間給藥。6.銀屑病的治療卡泊三醇，局部外用可直接與皮膚細(xì)胞中的維生素D受體結(jié)合，抑制銀屑病皮損的增生等。卡泊三醇外用，約1%-5%可經(jīng)皮膚吸收。若超過推薦用量，可能導(dǎo)致血清鈣升高。