浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

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疾?。? 支氣管擴(kuò)張
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嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張如何治療支氣管擴(kuò)張、和支氣管哮喘、和慢性阻塞性肺疾病一樣，都是一種氣道慢性炎癥性疾病，因其病因及臨床表現(xiàn)多樣而具有多種表型。支氣管擴(kuò)張（bronchiectasis）是常見(jiàn)的氣道慢性炎癥性疾病，因其病因及臨床表現(xiàn)多樣而具有多種表型，且不同表型的診療及預(yù)后也不同。隨著對(duì)支氣管擴(kuò)張?zhí)剿鞯闹饾u深入，發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張患者氣道炎癥的異質(zhì)性與肺功能、惡化風(fēng)險(xiǎn)、入院率等密切相關(guān)。下面從嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的形成過(guò)程、診斷及治療等方面進(jìn)行探討，為嗜酸性粒細(xì)胞作為支氣管擴(kuò)張新的潛在生物標(biāo)志物和可治療特征提供參考。支氣管擴(kuò)張是一種支氣管或周?chē)M織發(fā)生慢性炎癥或纖維化的病癥，其嚴(yán)重?fù)p傷支氣管壁的彈性，易使支氣管長(zhǎng)期處于擴(kuò)張狀態(tài)或變形。支氣管擴(kuò)張主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血，可以由多種病因引起，包括細(xì)菌、病毒或分枝桿菌感染、自身免疫病、超敏反應(yīng)性疾病和囊性纖維化及原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等遺傳性疾病。全球支氣管擴(kuò)張的患病率呈上升趨勢(shì)。2013年，美國(guó)調(diào)查研究顯示，其成人支氣管擴(kuò)張的患病率為139/10萬(wàn)人。意大利的支氣管擴(kuò)張的患病率從2005年的0.62％升高至2015年的1.63%，英國(guó)女性支氣管擴(kuò)張患病率從2004年的3.505%升高至2013年的5.661%，男性患病率從2004年的3.012％升高至2013年的4.855%。中國(guó)成人支氣管擴(kuò)張的患病率則從2013年的0.7548％升高至2017年的1.7445%，并且隨著年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。支氣管擴(kuò)張已被認(rèn)為是繼慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmo-narydisease,COPD，簡(jiǎn)稱"慢阻肺"）及哮喘之后的第三大常見(jiàn)的慢性氣道疾病。一、概述支氣管擴(kuò)張與支氣管黏膜纖毛清除功能的損害、氣道感染和炎癥相關(guān)，氣道炎癥是支氣管擴(kuò)張病理生理的重要組成部分。根據(jù)不同的病因及臨床表現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張可分為臨床表型、影像學(xué)表型及微生物學(xué)表型。根據(jù)其氣道炎癥類型，支氣管擴(kuò)張可分為中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞混合型。支氣管擴(kuò)張患者氣道中存在許多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其中以中性粒細(xì)胞最為多見(jiàn)，因此支氣管擴(kuò)張也曾被認(rèn)為是一種中性粒細(xì)胞疾病，被稱為中性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張。1998年，Gaga等研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者支氣管黏膜活檢組織中的浸潤(rùn)嗜酸性粒細(xì)胞比正常健康對(duì)照者更多，引起了大家對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張（eosinophilicbronchiectasis,EB）的研究。Tsikrika等發(fā)現(xiàn)，約20％的支氣管擴(kuò)張患者的痰細(xì)胞計(jì)數(shù)中有嗜酸性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象（嗜酸性粒細(xì)胞百分比≥3%)。在一項(xiàng)來(lái)自5個(gè)國(guó)家的951例患者的分析中發(fā)現(xiàn)，痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)，22.6%的支氣管擴(kuò)張患者血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/L，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)比血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/L的患者，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.1x10?/L患者的支氣管擴(kuò)張程度［支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重程度指數(shù)（bronchiectasisseverityindex,BSI）評(píng)分］更重，死亡率更高。在排除感染因素影響后分析發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多的患者，病情在短期內(nèi)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，Wang等的研究表明，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.1x10°/L的支氣管擴(kuò)張患者的急性加重支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度分級(jí)（FACEDcombinedwithexacerbations,E-FACED）評(píng)分和BSI評(píng)分、加重次數(shù)和住院次數(shù)較血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.1x10/L的支氣管擴(kuò)張患者顯著降低，且全身炎癥水平更低。除此之外，在Miguel等的研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者病情嚴(yán)重程度存在U形關(guān)系，即支氣管擴(kuò)張患者在血嗜酸性粒細(xì)胞＜0.05x10?/L及嗜酸性粒細(xì)胞＞0.3x10?/L時(shí)，其急性加重風(fēng)險(xiǎn)均高，但前者病情加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)906例來(lái)自西班牙支氣管擴(kuò)張登記處患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)＞0.1x10?/L患者中，70％的受試者支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度較輕，其臨床結(jié)局、營(yíng)養(yǎng)狀況和肺功能較好，全身炎癥較低，提示血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是輕度支氣管擴(kuò)張患者預(yù)后較好的生物標(biāo)志物。最新研究發(fā)現(xiàn)，EB患者較非嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者嚴(yán)重程度更高、氣道梗阻更嚴(yán)重、E-FACED評(píng)分和BSI評(píng)分更高、糖皮質(zhì)激素藥物的使用率、住院費(fèi)用及受影響的肺段數(shù)量均較非嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的患者更多。綜上所述，不同程度的血嗜酸性粒細(xì)胞水平的支氣管擴(kuò)張臨床特征仍不清晰，但目前的研究提示，支氣管擴(kuò)張的氣道炎癥表型與其病情嚴(yán)重程度、惡化風(fēng)險(xiǎn)、肺功能密切相關(guān)。因此，進(jìn)一步探索嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的特征，可以更好地指導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的診療。二、病理生理機(jī)制支氣管擴(kuò)張與高Th2炎癥反應(yīng)相關(guān)。1986年，Mosmann等發(fā)現(xiàn)，鼠CD4?Th細(xì)胞根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同可以分為2個(gè)主要的功能不同的亞組，即Th1和Th2。而Th1細(xì)胞能夠產(chǎn)生γ干擾素（interferon-γ,IFN-γ）和淋巴毒素α(lymphotoxinα,LTα),Th2細(xì)胞則產(chǎn)生白介素（inter-leukin,IL)-4、IL-5和IL-13。Th2﹣高炎癥是指血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3x10°/L或呼出氣一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO)≥25ppb。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張時(shí)高水平的FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞增多、IL-13驅(qū)動(dòng)的炎癥和肺功能降低有關(guān)。當(dāng)設(shè)置血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3X10?/L）或FeNO>25ppb為臨界點(diǎn)，31％的患者存在Th2型支氣管擴(kuò)張，其病情更重，癥狀也更嚴(yán)重。綜上所述，支氣管擴(kuò)張與高Th2炎癥反應(yīng)相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞源于骨髓中CD34＋的祖細(xì)胞，IL-33及IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞的分化階段起重要調(diào)節(jié)作用。粒細(xì)胞﹣巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞通過(guò)ST2受體對(duì)IL-33的應(yīng)答，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向祖細(xì)胞前體分化，并促進(jìn)細(xì)胞膜上IL-5受體形成。IL-5受體在嗜酸性粒細(xì)胞譜系定向祖細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的高度表達(dá)提示，IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞終末分化、活化、成熟中具有重要作用。此外，IL-5還通過(guò)核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB）介導(dǎo)的Bcl-xl抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，并在嗜酸性粒細(xì)胞存活中發(fā)揮作用。在Th2炎癥反應(yīng)中，變應(yīng)原進(jìn)入呼吸道后刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-25、IL-33及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）等，其可激活下游免疫細(xì)胞Th2和2型固有淋巴細(xì)胞（type2innatelymphoidcell,ILC2)。激活后的Th2和ILC2細(xì)胞生成并釋放出大量IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子。IL-4和IL-13可促進(jìn)免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE）抗體的產(chǎn)生、黏液的分泌及氣道重塑，IL-5則可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、遷移和活化。此外，IL-4可通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)信號(hào)通路，促進(jìn)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3(GATAbindingprotein3,GATA3）表達(dá)，GATA3進(jìn)一步促進(jìn)IL-4、IL-5和IL-13的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)肺部存在炎癥，IL-4和IL-13還可增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞募集過(guò)程關(guān)鍵蛋白嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，而IL-5可與嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子協(xié)同作用，進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的特異性募集，使嗜酸性粒細(xì)胞在外周組織中浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致氣道炎癥。三、診斷目前，嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張的定義尚未統(tǒng)一，不同研究間探討的嗜酸性粒細(xì)胞的范圍差異很大。支氣管擴(kuò)張的診斷有賴于影像學(xué)檢查，同時(shí)還需要關(guān)注高危人群、高危因素和病情發(fā)展的嚴(yán)重程度，如血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及FeNO等指標(biāo)。在Shoemark等的一項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者平均血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)約為0.00017x10?/L，而西班牙支氣管擴(kuò)張登記處的數(shù)據(jù)提示，支氣管擴(kuò)張患者血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)約0.0002x10?/L。目前，世界上多數(shù)研究以痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比＞3％來(lái)判斷是否存在嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥，而血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、FeNO等指標(biāo)因其無(wú)創(chuàng)、易獲取、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)也被認(rèn)為是評(píng)估支氣管擴(kuò)張氣道炎癥表型的重要指標(biāo)。一項(xiàng)英國(guó)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的具有相關(guān)性，且當(dāng)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.3x10?/L預(yù)測(cè)患者為嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的特異度為82.0%，而血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.0001x10?/L時(shí)，患者嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥的靈敏度為85.2%。有研究表明，在痰嗜酸性粒細(xì)胞增多的支氣管擴(kuò)張患者外周血中可以觀察到相似比例升高的嗜酸性粒細(xì)胞，而痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的支氣管擴(kuò)張患者的痰上清液中，IL-13水平及FeNO水平更高，而中性粒細(xì)胞炎癥的支氣管擴(kuò)張患者痰上清液中的IL-8的水平更高。Cho一項(xiàng)關(guān)于氣道慢性炎癥疾病的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在顯著相關(guān)，與第1秒用力呼氣容積（forcedex-piratoryvolumeinonesecond,FEV1）呈正相關(guān)，但相關(guān)性略弱。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及呼出氣FeNO水平似乎可能成為支氣管擴(kuò)張患者氣道痰液嗜酸性粒細(xì)胞百分比預(yù)測(cè)的替代指標(biāo)，除此之外，隨著T2炎癥反應(yīng)發(fā)生而顯著表達(dá)的IgE、IL-13、IL-4、IL-5等細(xì)胞因子能否成為新的評(píng)估指標(biāo)仍有待進(jìn)一步探索。四、治療支氣管擴(kuò)張是一種氣道慢性炎癥性疾病，其治療包括治療潛在病因、改善癥狀及提高患者生存質(zhì)量。除常規(guī)的氣道廓清、祛痰、改善通氣功能障礙、清除病原體抗感染、治療并發(fā)癥等治療外，進(jìn)行抗嗜酸性粒細(xì)胞炎癥也可改善患者的癥狀及預(yù)后。盡管應(yīng)用吸入皮質(zhì)類固醇治療支氣管擴(kuò)張仍存在爭(zhēng)議，但血嗜酸性粒細(xì)胞已被證明是評(píng)估慢阻肺和哮喘患者是否應(yīng)用吸入類固醇藥物的指標(biāo)。有研究表明，痰嗜酸性粒細(xì)胞≥3％或者≥血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1x10?/L的患者經(jīng)吸入丙酸氟替卡松治療后可顯著提高其生活質(zhì)量。此外，其他的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素吸入3個(gè)月后，痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多的支氣管擴(kuò)張患者的癥狀有所改善、生活質(zhì)量顯著提高，且患者急性加重入院的次數(shù)并未增多。但上述研究規(guī)模均較小，缺乏大規(guī)模的多中心研究，故吸入類固醇藥物對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的療效仍需更多研究來(lái)驗(yàn)證。因嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張是高Th2型炎癥，除類固醇藥物外，目前針對(duì)抗IL-5單抗、抗IL-4/IL-13單抗等靶向治療研究也逐步開(kāi)展。美泊利珠單抗（mepolizumab)和瑞利珠單抗（reslizumab）是靶向IL-5的抗體，可阻止IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，減少重度嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者急性加重次數(shù)，減少口服激素劑量，甚至停用口服激素，緩解患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，也可降低該類患者重度急性加重頻率，即美泊利珠單抗和瑞利珠單抗可降低以嗜酸性粒細(xì)胞為主要?dú)獾姥装Y的急性加重頻率。貝那利珠單抗（benralizumab）直接競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)的IL-5Rα,IL-5Rα活化自然殺傷淋巴細(xì)胞（naturalkillercell,NKcell）和巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用使嗜酸性粒細(xì)胞直接消耗。在多項(xiàng)評(píng)估對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，美泊利珠單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗可減少哮喘發(fā)作，改善肺功能并減少類固醇藥物的使用，但瑞利珠單抗在血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（bloodabsoluteeo-sinophilcount,AEC)<0.4x10?/L的哮喘患者中對(duì)肺功能等的改善效果大幅度下降，而貝那利珠單抗在AEC≥0.3x10?/L的哮喘患者中的療效最佳。目前，抗IL-5單抗和抗IL-5Ra單抗用于治療嗜酸性細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的療效評(píng)估研究較少，但有研究發(fā)現(xiàn)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.0003x10?/L合并或不合并哮喘的患者，貝那利珠單抗可以改善肺功能及臨床癥狀，并減少急性加重次數(shù)及口服類固醇藥物的劑量。這提示，抗IL-5單抗的應(yīng)用對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的治療策略是可行的。五、總結(jié)與展望支氣管擴(kuò)張作為一種呼吸道慢性疾病，具有多種表型異質(zhì)性表型，需要生物標(biāo)志物來(lái)幫助確定不同的疾病表型，并提供疾病預(yù)后和療效的臨床相關(guān)信息。血嗜酸性粒細(xì)胞及FeNO測(cè)定可以預(yù)測(cè)支氣管擴(kuò)張的炎癥表型及臨床特征，此外，一些吸入性類固醇藥物及針對(duì)T2炎癥反應(yīng)的靶向治療可能成為嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管擴(kuò)張患者的新型治療策略。但目前多數(shù)相關(guān)研究規(guī)模較小，缺乏大規(guī)模、多中心的研究進(jìn)一步探索支氣管擴(kuò)張患者的個(gè)性化診療，為臨床醫(yī)師管理支氣管擴(kuò)張患者提供理論基礎(chǔ)。
生黃豆在肺膿腫、支氣管擴(kuò)張中的運(yùn)用黃豆測(cè)毒法黃豆測(cè)毒，患者去嚼這個(gè)生黃豆，不是煮熟的。生黃豆和熟黃豆的區(qū)別，生黃豆，味很腥。如果去嚼生黃豆，然后感覺(jué)生黃豆很甜，他的臭肺受影響了，他發(fā)生了肺膿腫。雖然說(shuō)他還沒(méi)有咳我們說(shuō)的那個(gè)痰。那個(gè)黃痰有兩種，一個(gè)是膿細(xì)胞，一個(gè)是壞死組織，壞死組織和膿細(xì)胞不一樣，有壞死組織的痰它分層，因?yàn)樘刀急容^輕，但是它有組織壞死，你把它泡在水里，痰分層。它中間的就是在水下的那一層，是壞死組織，上面的才是痰液。所以這個(gè)痰分層就是，已經(jīng)壞死組織吐出來(lái)了。剛開(kāi)始?jí)乃赖臅r(shí)候，就象化膿沒(méi)穿的時(shí)候，你有沒(méi)有知道呢，那就用黃豆去測(cè)毒。這是中醫(yī)特殊的黃豆測(cè)毒。黃豆測(cè)毒法還可以堅(jiān)持喝來(lái)治肺膿腫。如果這個(gè)病人有支氣管擴(kuò)張，有肺膿腫，把黃豆用水泡，泡脹以后，用石磨，現(xiàn)在沒(méi)有石磨，現(xiàn)在都機(jī)器打也可以。我們過(guò)去是用那個(gè)石磨，可能年輕的人都沒(méi)見(jiàn)過(guò)這東西，特殊的一種器具，磨了以后，就是磨出豆?jié){來(lái)。但是這個(gè)豆?jié){正常人是不喝的，因?yàn)橐訜?，生豆?jié){沒(méi)法喝，生豆?jié){那個(gè)味兒很難喝，很腥。這個(gè)生黃豆?jié){就是治療肺膿腫、支氣管擴(kuò)張的，因?yàn)樾∪~性肺炎很快就好了，一般都不喝它。它比較腥，也可以喝它，它是一個(gè)急性的經(jīng)過(guò)。支氣管擴(kuò)張尤其是肺膿腫，可以堅(jiān)持喝，每天早晚喝一杯生黃豆?jié){，這個(gè)不能加熱的，就是特別腥的，那東西叫做黃豆測(cè)毒法，這個(gè)對(duì)控制肺部感染有效。尤其見(jiàn)于肺部的化膿菌感染，這黃豆有效果。