腫瘤內(nèi)科

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是NHL的一種亞型，相對(duì)少見(jiàn)，占NHL的3%~10%。MCL患者以老年居多，中位發(fā)病年齡為65歲，男性多于女性，男∶女約2~3：1。迄今為止未發(fā)現(xiàn)與MCL發(fā)病明確相關(guān)的危險(xiǎn)因素，伯氏包柔螺旋體（borrelia）可能是MCL發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，但其確切機(jī)制尚未明確。此外有研究發(fā)現(xiàn)某些MCL發(fā)病存在家族聚集的現(xiàn)象，提示MCL的發(fā)病可能存在遺傳學(xué)因素?？傊琈CL的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其主要的致病機(jī)制包括細(xì)胞周期失控、DNA損傷修復(fù)途徑異常以及核因子κB（NF-κB）通路的異常激活。多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期（Ⅲ期~Ⅳ期）。MCL在疾病初期可表現(xiàn)為緩慢無(wú)痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，疾病進(jìn)展期表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大。近90%的MCL有結(jié)外侵犯：肝臟、脾、骨髓、胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，自發(fā)性脾破裂是其少見(jiàn)的并發(fā)癥；25%~50%的病例可見(jiàn)外周血淋巴細(xì)胞增多；較少見(jiàn)的結(jié)外病變部位還包括皮膚、肺、乳腺、軟組織、唾液腺及眼眶；50%的病例可有貧血、乳酸脫氫酶（LDH）升高和β2-微球蛋白升高；25%~50%的患者有B癥狀。MCL因其具備獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)特征而受到關(guān)注。MCL預(yù)后較差，中位總生存時(shí)間（OS）僅4~5年。近年來(lái)得益于免疫化療、干細(xì)胞移植以及挽救治療的進(jìn)展，使MCL的療效有了顯著提高。現(xiàn)就MCL的最新研究進(jìn)展，特別是老年患者的治療進(jìn)展作一綜述。一、病理生理MCL起源于淋巴結(jié)淋巴組織濾泡層未受抗原刺激的周圍性B淋巴細(xì)胞。經(jīng)典MCL細(xì)胞缺乏類似于中心母細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞、副免疫母細(xì)胞和增殖活躍的生發(fā)中心。腫瘤細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞膜IgM或IgD，有免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)（λ輕鏈限制多見(jiàn)），表達(dá)CD5、FMC-7、CD43、SIgM（＋），SIgD（＋），CD19（＋）、CD20（＋）、CD22（＋）、CD79a（＋）、CD74（＋）、Bcl-2，95%以上的MCL有t（11；14）（q13；q32）染色體易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期D1（CCND1）蛋白過(guò)度表達(dá)，少數(shù)MCL中CCND1為陰性，但常有CyclinD2/3的過(guò)度表達(dá)，然而單純t（11；14）移位伴CyclinD1過(guò)表達(dá)并不能發(fā)展為淋巴瘤，還需要與其他繼發(fā)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常一起作用。繼發(fā)的細(xì)胞遺傳學(xué)改變包括染色體3q＋、7p＋、8q＋、12q＋、18q＋等增加和1p－、6q－、8p－、9p－、9q、11q、13q、17p等缺失，這些染色體異?？蓪?dǎo)致相關(guān)基因的突變，或異常表達(dá)，或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變。MCL不表達(dá)CD10、Bcl-6、CD23，多數(shù)MCL表達(dá)SOX11。SOX11轉(zhuǎn)錄因子在CyclinD1過(guò)度表達(dá)的經(jīng)典型MCL和無(wú)CyclinD1過(guò)度表達(dá)的MCL中均增加，陰性者則臨床進(jìn)程為惰性，生存期較長(zhǎng)。除上述經(jīng)典型外，MCL還有母細(xì)胞型、小細(xì)胞型、單核細(xì)胞樣型和多形性母細(xì)胞型等其他類型。二、MCL治療普遍認(rèn)為MCL兼具惰性和侵襲性NHL兩者最差的特征，因其常規(guī)化療不能根治，且生長(zhǎng)方式更具侵襲性。目前MCL仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，近年來(lái)隨著新藥的不斷出現(xiàn)，MCL患者的生存得到顯著改善。1、新診斷MCL的一般治療原則1.1 局限期MCL的治療約6%~8%的MCL確診時(shí)為局限期（Ⅰ~Ⅱ期）。Leitch等統(tǒng)計(jì)了26例局限期MCL患者的臨床特征及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)在化療基礎(chǔ)上給予受累野放療可顯著提高局限期MCL的療效。特別值得一提的是，在17例接受放療的患者中，35.3%在治療5年后依然無(wú)疾病進(jìn)展。近期的另一項(xiàng)回顧性研究，總結(jié)了26例局限期MCL患者的療效，得出了相同的結(jié)論?？偡磻?yīng)率（ORR）及局部控制率均達(dá)95%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為3.2年和6.4年，系統(tǒng)復(fù)發(fā)在Ⅱ期患者中更為普遍。綜上，對(duì)于局限期MCL患者，在化療基礎(chǔ)上（包括免疫治療）聯(lián)合受累野放療是合適的選擇。1.2 年輕、骨髓移植候選者的治療對(duì)于年輕患者，目前認(rèn)為大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植（ASCT）可顯著提高患者的緩解率，并得到滿意的生存質(zhì)量。研究顯示，在化療中加入利妥昔單抗可顯著提高M(jìn)CL的療效，延長(zhǎng)患者的生存。MCL治療的另一個(gè)重要進(jìn)展是最近的幾項(xiàng)研究證實(shí)含大劑量阿糖胞苷的化療方案可顯著提高療效。一項(xiàng)SWOG0213研究結(jié)果顯示，R-hyper-CVAD/MTX-Ara-C方案的完全緩解/未證實(shí)的完全緩解（CR/CRu）約55%，3年P(guān)FS和OS分別為66%和81%，中位隨訪4.8年的中位PFS和OS分別為4.8年和6.5年，這一方案雖然有更高的CR和更長(zhǎng)的生存期，但化療造成的血液系統(tǒng)不良事件發(fā)生率顯著增加，尤其在年齡>65歲的老年患者中表現(xiàn)更為明顯，因此不宜作為老年MCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，MCL治療領(lǐng)域的最大進(jìn)展在于發(fā)現(xiàn)ASCT可顯著延長(zhǎng)MCL的療效。一項(xiàng)Ⅱ期研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類方案比較，ASCT前采用阿糖胞苷和利妥昔單抗方案誘導(dǎo)化療者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（EFS）和OS分別達(dá)64%和75%，ASCT前采用高劑量阿糖胞苷化療將CR率從69%上升到96%，延長(zhǎng)了MCL患者長(zhǎng)期無(wú)病生存率。綜上，對(duì)于適宜行ASCT的年輕MCL患者，含大劑量阿糖胞苷的化療方案聯(lián)合利妥昔單抗治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。2、老年MCL患者的治療選擇2.1 老年患者的一線治療通常臨床上將年齡>65歲的患者定義為老年患者，老年淋巴瘤患者的預(yù)后較差，與治療時(shí)給藥劑量不足、藥物代謝在體內(nèi)發(fā)生改變、老年人常合并其他疾病和臟器功能異常等因素有關(guān)。如前所述，MCL的中位發(fā)病年齡為65歲，因此充分考慮老年人群的自身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)個(gè)體化的治療方案，改善老年MCL的預(yù)后是亟待解決的問(wèn)題。對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期低危老年MCL患者，考慮到治療相關(guān)并發(fā)癥，可僅予以觀察。單中心研究顯示延遲治療并不影響低?；颊叩腛S，尤其對(duì)腫瘤負(fù)荷低、Ki67低表達(dá)、無(wú)癥狀的老年患者。對(duì)于需要治療的患者，R-CHOP方案仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)方案，ORR可達(dá)85%左右，CR為30%~40%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為2~3年。氟達(dá)拉濱（fludarabine）是一種抗代謝性細(xì)胞毒化療藥物，最近歐洲MCL工作組的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究探討了含氟達(dá)拉濱的化療方案在MCL一線治療中的療效。560例超過(guò)60歲（中位年齡70歲）的老年MCL患者隨機(jī)接受8個(gè)周期R-CHOP方案或6個(gè)周期R-FC方案化療，有效者隨機(jī)接受α干擾素或利妥昔單抗維持治療直至疾病進(jìn)展。研究結(jié)果顯示新的誘導(dǎo)治療未改善預(yù)后，ORR方面R-CHOP組為86%，R-FC組為78%；CR率分別為34%和40%，亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；總生存方面R-CHOP組優(yōu)于R-FC組（4年OS：62%vs40%）。在不良反應(yīng)方面R-FC組更明顯，尤其是血液學(xué)毒性和感染發(fā)生率顯著高于R-CHOP組。在維持治療方面，利妥昔單抗顯示出更大優(yōu)勢(shì)，4年無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間利妥昔單抗維持治療組為58%，顯著高于α干擾素治療組（28%），RCHOP誘導(dǎo)治療后續(xù)利妥昔單抗維持治療的4年OS達(dá)85%。此外，一些研究還探討了更強(qiáng)烈的化療方案在老年MCL一線治療中的價(jià)值。一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究中，97例老年MCL患者接受R-HyperCVAD/MTX-Ara-C方案化療而無(wú)后續(xù)大劑量化療（HDT）及ASCT治療。隨訪10年的結(jié)果顯示中位TTF為4.6年，中位OS未達(dá)到。雖然療效顯著，但不良反應(yīng)特別是黏膜炎及血液學(xué)毒性亦非常顯著，化療相關(guān)死亡率達(dá)8%。因此，由于顯著的毒性反應(yīng)，不推薦R-HyperCVAD/MTX-Ara-C用于老年MCL患者。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）是一種新的氮芥類烷化劑。一項(xiàng)Ⅲ期研究中，對(duì)比了BR與R-CHOP一線治療老年惰性及MCL的療效。中位隨訪45個(gè)月的結(jié)果顯示BR組的PFS顯著延長(zhǎng)（69.5個(gè)月vs31.2個(gè)月，P<0.0001）。BRIGHT研究的結(jié)果也顯示BR在療效上不劣于R-CVP和R-CHOP方案，且BR組患者化療后的一般狀態(tài)評(píng)分更高?；谏鲜鲅芯康臄?shù)據(jù)，8周期R-CHOP方案后續(xù)利妥昔單抗維持治療仍是目前老年MCL患者標(biāo)準(zhǔn)治療。BR方案也是老年MCL的理想治療選擇，尤其對(duì)于那些無(wú)法耐受阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的患者。2.2 虛弱老年患者的一線治療蒽環(huán)類藥物是R-CHOP方案中許多不良反應(yīng)的主要原因，如惡心、嘔吐及中性粒細(xì)胞減少，蒽環(huán)類藥物還有增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于較虛弱的老年患者，用R-CVP替代R-CHOP方案也是可行的。此外，對(duì)于較虛弱的老年患者，利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥口服也是一種可接受的治療選擇，多數(shù)患者能夠耐受該方案治療。與濾泡淋巴瘤相比，利妥昔單抗單藥治療MCL的效果有限，總有效率約27%，無(wú)事件生存時(shí)間僅為6個(gè)月。2.3 復(fù)發(fā)/進(jìn)展期老年MCL的治療一線方案雖然顯著提高了MCL的療效，但幾乎所有患者最終都會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。對(duì)于復(fù)發(fā)/進(jìn)展期MCL，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，常用的治療方案如Table 1所示。如前所述，BR方案是治療MCL的有效方案，并可用于復(fù)發(fā)的病例，在該方案中加入米托蒽醌也是一種選擇，三者聯(lián)合的ORR為89%，其中CR率達(dá)35%，提示苯達(dá)莫司汀聯(lián)合化療可作為復(fù)發(fā)/難治MCL的治療選擇。雖然在一線治療中，R-FC與R-CHOP比較未顯示出生存優(yōu)勢(shì)，甚至增加了毒性，然而氟達(dá)拉濱仍然是治療MCL的有效藥物，關(guān)鍵是如何選擇合適的治療人群。此外，有研究表明在R-FC基礎(chǔ)上加入米托蒽醌（R-FCM）后ORR可達(dá)58%~79%，提示R-FCM對(duì)MCL有效。但是，考慮到蒽環(huán)類藥物的心臟累積毒性，R-FCM方案可能不適合用于既往接受過(guò)RCHOP方案治療的患者。多數(shù)老年患者在一線治療中未接受大劑量阿糖胞苷化療，近期一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)研究了R-BAC在老年患者中的療效。研究發(fā)現(xiàn)R-BAC方案雖然有效，但骨髓抑制反應(yīng)較重?？死鼮I（Cladribine）為嘌呤核苷酸類似物，在治療惡性惰性淋巴瘤方面顯示出較好的療效。Robak等采用RC/RCC方案（利妥昔單抗、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺）治療B細(xì)胞淋巴瘤，其中9例MCL患者的ORR達(dá)67%，CR為11%。在另一項(xiàng)小型臨床研究中，克拉屈濱單藥治療復(fù)發(fā)MCL（n=25），ORR和中位PFS分別為46%和5個(gè)月，并且不良反應(yīng)相對(duì)較低。硼替佐米（bortezomib）為蛋白酶體抑制劑，通過(guò)選擇性與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇絲氨酸結(jié)合，可逆性抑制蛋白酶體26S亞單位的活性，顯著減少NF-κB的抑制因子I-κB的降解，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。硼替佐米單藥治療MCL的有效率為47%，該藥的主要副作用是神經(jīng)毒性，包括感覺(jué)神經(jīng)病變及神經(jīng)性疼痛。目前該藥在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/進(jìn)展期MCL，此外有研究正在探討硼替佐米聯(lián)合阿糖胞苷的療效，而降低劑量的聯(lián)合治療似乎也可適用于老年患者。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）為絲蘇氨酸激酶，在PI3K-Akt-mTOR通路中位于Akt下游，在調(diào)控蛋白合成、血管新生和細(xì)胞周期等細(xì)胞基本生命活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。替西羅莫司（temsirolimus）為mTOR抑制劑，能引起細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；在復(fù)發(fā)/難治性MCL中，單藥替西羅莫司的有效率約38%，CR率為3%，平均有效時(shí)間6個(gè)月。替西羅莫司主要不良反應(yīng)包括血小板減少、腹瀉和乏力等，該藥在歐洲已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)MCL。3、MCL治療的最新進(jìn)展雷利度胺（Lenalidomide）和沙利度胺（Thalidomide）是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，它們能干擾腫瘤血管生成及其微環(huán)境，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）對(duì)腫瘤的殺傷能力，是治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，在MCL治療中也取得了可喜的成果。應(yīng)用雷利度胺聯(lián)合劑妥昔單抗治療38例MCL患者，ORR為92%，CR為64%，3年OS為97%，這些指標(biāo)都明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，提示沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)MCL有明顯治療效果。此外，沙利度胺是一種副作用較小的口服制劑，沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療16例難治復(fù)發(fā)的MCL患者，ORR為81%，CR率為31%，3年DFS為20.4個(gè)月，3年OS為75%，提示其在維持治療中非常有價(jià)值。目前，有研究正在探討該類藥物維持治療中的價(jià)值，結(jié)果值得期待。Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）是細(xì)胞生理活動(dòng)中的一個(gè)重要蛋白，參與介導(dǎo)B細(xì)胞的遷移、趨化及粘附等生物學(xué)活性。依魯替尼（Ibrutinib）是小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，從而抑制其活性。臨床前研究證明，依魯替尼能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖和生存。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了依魯替尼治療復(fù)發(fā)/難治性MCL的療效，111例可評(píng)價(jià)病例，中位隨訪15.5個(gè)月，總ORR為68%，CR為21%，中位應(yīng)答時(shí)間17.5個(gè)月，中位PFS為13.9個(gè)月，主要不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、肺炎、腹瀉和疲乏等。目前，依魯替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療MCL。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)非常重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬過(guò)程中發(fā)揮重要作用，針對(duì)該途徑的新型靶向藥物是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的研究點(diǎn)。GC1101（idelalisib）、wortmannin、LY294002等為PI3K抑制劑，edelfosine、perifosinr及PX2316為AKT抑制劑，Pimasertib為MEK的抑制劑，這些藥物在MCL治療中的價(jià)值正在探討中。三、預(yù)后MCL具有獨(dú)特的病理學(xué)和臨床表現(xiàn)，兼具惰性和侵襲性NHL兩者最差的特征。惰性MCL典型臨床表現(xiàn)通常是白細(xì)胞增多和脾腫大，無(wú)淋巴結(jié)腫大。除罕見(jiàn)的惰性MCL外，大多數(shù)患者需要治療以減少癥狀、防止疾病進(jìn)展。有淋巴母細(xì)胞樣變的MCL患者，疾病進(jìn)展迅速，且對(duì)化療不敏感，預(yù)后較差。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）（Table 2）評(píng)分對(duì)MCL預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。德國(guó)/歐洲學(xué)者在2008年提出的套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分（MIPI）有更大的臨床意義，該評(píng)分有4個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子：年齡、體能狀態(tài)、乳酸脫氫酶和白細(xì)胞計(jì)數(shù)。據(jù)此將MCL分為三組（Table 3）：低危組，0~3分，占44%，5年OS為60%；中危組，4~5分，占35%，中位OS為51個(gè)月；高危組，6~11分，占21%，中位OS為29個(gè)月。此外，Ki-67作為重要的生物標(biāo)記，與預(yù)后亦密切相關(guān)。四、小結(jié)MCL是一種相對(duì)少見(jiàn)的NHL類型，半數(shù)以上患者為65歲以上的老年人，不能耐受大劑量化療及ASCT，預(yù)后相對(duì)較差。雖然近年來(lái)多種新藥的引入顯著提高了MCL患者的療效，患者的生存和預(yù)后都獲得一定改善，但是MCL最終仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，如何進(jìn)一步理解MCL的異質(zhì)性、尋找確切的靶點(diǎn)、進(jìn)行新藥的開(kāi)發(fā)，是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

原發(fā)乳腺淋巴瘤是一種比較少見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，占乳腺惡性淋巴瘤的0.5%,占非霍奇金淋巴瘤的1%,占結(jié)外淋巴瘤的不到3%。超過(guò)98%的患者為女性,而罕見(jiàn)男性PBL的報(bào)道。PBL的定義最早由Wiseman 和 Liao提出：①病灶應(yīng)與乳房組織密切相鄰；②除了同側(cè)腋下淋巴結(jié)無(wú)其他乳腺以外的受累區(qū)域；③初次診斷為淋巴瘤；④具有足夠診斷的組織病理學(xué)標(biāo)本。原發(fā)乳腺淋巴瘤臨床特點(diǎn)PBL中位發(fā)病年齡為62-64歲，東亞國(guó)家的發(fā)病年齡較西方國(guó)家平均低5-10年，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為最常見(jiàn)PBL。在臨床上，PBL很難與其他乳腺惡性腫瘤區(qū)分，因?yàn)檫@兩者均以無(wú)痛性乳房腫物為首發(fā)癥狀，但PBL腫物平均直徑偏大。右乳發(fā)病較左乳多，尤其是右側(cè)乳腺的上象限。PBL僅有4%的患者具有全身癥狀，如皮膚表現(xiàn)、乳頭凹陷、泌乳等，一般患者具有全身癥狀可能提示有疾病的擴(kuò)散。原發(fā)乳腺淋巴瘤診斷及分期患者往往因發(fā)現(xiàn)乳腺腫物就診，其X線特征與乳腺癌有所不同，乳腺腫物較大、邊緣較乳腺癌清晰且很少有鈣化，鋸齒狀消失，周圍組織結(jié)構(gòu)扭曲。超聲及MRI影像診斷不具有特異性，因此主要依靠乳腺腫塊切取或穿刺活檢以明確診斷。PBL分期診斷與結(jié)內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相似，應(yīng)當(dāng)包括：乳腺M(fèi)RI、胸部CT、PET-CT以及骨髓穿刺活檢。大部分PBL患者累及單側(cè)乳腺伴或不伴同側(cè)淋巴結(jié)，屬于早期階段，為IE或IIE期，若同時(shí)累及雙側(cè)乳腺則按IV期處理。此外PBL患者還應(yīng)當(dāng)接受神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括頭部CT及腦脊液檢查，從而篩查CNS復(fù)發(fā)。原發(fā)乳腺淋巴瘤治療手術(shù)治療手術(shù)只需要滿足病理確診的標(biāo)本即可，乳房切除術(shù)會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)及延誤治療時(shí)間。在一項(xiàng)研究中，僅給予患者手術(shù)治療，IE期及IIE期患者的5年OS分別為40.5%和20.5%。因此應(yīng)當(dāng)避免除了活體組織檢查之外的手術(shù)干預(yù)治療。若最初將PB-DLBCL誤診為乳腺惡性腫瘤而進(jìn)行了手術(shù)切除的患者，應(yīng)當(dāng)在傷口愈合后盡快行化學(xué)免疫治療及放射治療?；熁熓且环N主要的治療方式。早些的數(shù)據(jù)表明，接受化療的患者在局部及遠(yuǎn)處的疾病控制上較好。一項(xiàng)正在韓國(guó)進(jìn)行的多中心研究正在嘗試評(píng)估將21天為一周期的R-CHOP方案加上鞘內(nèi)注射甲氨喋呤作為PB-DLBCL的參考性治療方案。R-CHOP被廣泛應(yīng)用于結(jié)內(nèi)DLBCL，也已經(jīng)成為了PB-DLBCL的常規(guī)治療方案。IELSG-15研究強(qiáng)調(diào)了使用蒽環(huán)類化療藥物的重要性，其中接受R-CHOP 放療的患者5年P(guān)FS及OS分別為40%和50%。一系列的數(shù)據(jù)表明R-CHOP方案化療 放療的患者5年P(guān)FS及OS由50%增長(zhǎng)至70%。并且數(shù)據(jù)表明減少化療的周期會(huì)影響化療的療效。在更近的一次研究中，62%的患者接受了美羅華的治療，Yhim等人發(fā)現(xiàn)接受大于4個(gè)周期的患者有較好的5年P(guān)FS和OS。Aviles嘗試用增加烷化劑的劑量來(lái)提高CHOP方案的療效，在14天為一周期的R-CEOP的二期試驗(yàn)中（環(huán)磷酰胺1500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，利妥昔單抗375 mg/m2，潑尼松100 mg/m2）所有PB-DLBCL患者都接受放療，患者都為年輕人（平均年齡45歲），大部分為IE期患者且全身狀態(tài)良好，但與CHOP方案相比并沒(méi)有提高療效，僅僅在趙曙等人的研究中使用了美羅華的病人在5年P(guān)FS上略有提高。放療放療的主要作用是為了鞏固系統(tǒng)化療而達(dá)到療效，尤其是同側(cè)乳腺（最常見(jiàn)的首次復(fù)發(fā)部位）的放療可以減少?gòu)?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。有限的回顧性分析表明，對(duì)于乳腺上有疾病進(jìn)展的患者控制住其病情，意味著在生存期上的獲益。最大的支持鞏固性放療的回顧性試驗(yàn)IELSG-15表明:與單化療或單放療相比，含蒽環(huán)類藥物的化療聯(lián)合放療可以提高OS。Aviles等人報(bào)道了六周期CHOP方案化療聯(lián)合同側(cè)乳腺及淋巴結(jié)的放療與單化療或單放療相比會(huì)提高預(yù)后。因此，化學(xué)免疫治療及鞏固性放療被視為PB-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于PB-DLBCL的鞏固性放療的理想劑量是有爭(zhēng)議的。放療目前常用劑量為30-45Gy。 較早的文獻(xiàn)表明：應(yīng)當(dāng)對(duì)同側(cè)的乳腺及局部淋巴結(jié) /-對(duì)側(cè)乳腺進(jìn)行最小劑量的放射治療，但后兩者的獲益并不明確。CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療對(duì)于是否常規(guī)進(jìn)行CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療，現(xiàn)在仍存在爭(zhēng)議。一些研究表明PBL的CNS復(fù)發(fā)率較結(jié)內(nèi)NHL常見(jiàn)，發(fā)生率為10%左右，但Feugier和Villa報(bào)道表明PBL在CNS復(fù)發(fā)率僅為4-5%，DLBCL也只有3-5%的CNS復(fù)發(fā)率。若患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，患者預(yù)后極差，所以預(yù)防性鞘內(nèi)化療應(yīng)當(dāng)成首選治療，但考慮到復(fù)發(fā)率較低，這樣大部分患者將會(huì)接受過(guò)度治療。并且美國(guó)一回顧性分析表明，12例PBL患者，其中6例復(fù)發(fā)于腦實(shí)質(zhì)，4例復(fù)發(fā)于腦膜，2例同時(shí)復(fù)發(fā)于腦實(shí)質(zhì)與腦膜，且所有患者的復(fù)發(fā)均出現(xiàn)于診斷為PBL后的2.8年內(nèi)，這12例患者均接受了鞘內(nèi)預(yù)防化療，但其中12%的患者并沒(méi)有減少CNS的復(fù)發(fā)率，因此，CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療的關(guān)鍵在于選擇合適的人群。一些研究表明CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：雙側(cè)乳腺受累、腫物大于5 cm、IPI評(píng)分高、LDH升高、PS評(píng)分差，因此，對(duì)于無(wú)危險(xiǎn)因素的ⅠE或ⅡE期PBL患者不需要常規(guī)接受CNS鞘內(nèi)預(yù)防性化療。推薦治療IPI評(píng)分0-1分及無(wú)高危因素的患者應(yīng)當(dāng)接受4-6周期含蒽環(huán)類藥物的化療 利妥昔單抗靶向治療。有高危因素（IPI評(píng)分2-4分、雙側(cè)乳腺受累或腫物大于5cm）應(yīng)當(dāng)接受利妥昔單抗 含蒽環(huán)類藥物的化療，所有患者都應(yīng)當(dāng)接受單側(cè)乳腺的鞏固性ISRT來(lái)預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。雙側(cè)乳腺受累的病人屬于高危組，對(duì)于較敏感藥物（如R-HyperCVAD/R-MA,），評(píng)價(jià)其在年輕且無(wú)其他并存疾病的患者身上的療效是有有意義的。原發(fā)乳腺淋巴瘤病理類型最常見(jiàn)的病理類型為DLBCL(占PBL的56%～84%)，邊緣區(qū)淋巴瘤(占PBL的9%～28%)，濾泡性淋巴瘤 (占PBL的10%～19%%)，BL(占PBL的＜6%)。罕見(jiàn)的病理類型包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,MCL和HL。在這里我們會(huì)介紹一些較為重要的罕見(jiàn)病理類型。彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤（DLBCL）DLBCL為最常見(jiàn)的病理類型，約占PBL的56%～84%。關(guān)于DLBCL的大型臨床試驗(yàn)的基線數(shù)據(jù)表明，25%～37%的患者有全身癥狀。這項(xiàng)試驗(yàn)總共906名患者,其中只有45名(5%)有B癥狀表現(xiàn)，絕大多數(shù)DLBCL患者早期只表現(xiàn)為明顯的乳房腫塊。此外，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究小組對(duì)PB-DLBCL進(jìn)行了一項(xiàng)大型研究結(jié)果表明，42%的患者最初復(fù)發(fā)于乳腺。DLBCL分為生發(fā)中心型（GCB）及非生發(fā)中心型（non-GCB）。多項(xiàng)研究表明non-GCB型在PB-DLBCL中占較高比例，但與GCB型在總生存率及無(wú)進(jìn)展生存生存率上無(wú)顯著差異。此外，活化的B細(xì)胞型占PB-DLBCL的62%～77%。邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）PB-MZL傾向發(fā)生于年老的女性, 平均年齡為68歲，并沒(méi)有研究證實(shí)其與慢性感染有關(guān)。PB-MZL為惰性淋巴瘤，最大的回顧性研究中其5年P(guān)FS和OS分別為56%和92%。因?yàn)槿狈η罢靶匝芯?因此沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。有研究表明應(yīng)當(dāng)避免廣泛的手術(shù)切除，而放療可以較好的控制疾病進(jìn)展。IELSG研究沒(méi)有包括接受美羅華治療的患者，同時(shí),由于接受化療的患者數(shù)量太少,沒(méi)有關(guān)于美羅華治療效果的結(jié)論。局限期的患者應(yīng)該接受放療, 有遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的患者應(yīng)當(dāng)接受化學(xué)免疫治療。雖然沒(méi)有專門針對(duì)PB-MZL患者的前瞻性研究，但美羅華聯(lián)合苯達(dá)莫司?。˙R）、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松（R-CVP）或苯丁酸氮芥，對(duì)于治療MZL都是合理的選擇。濾泡性淋巴瘤(FL)與PB-MZL相似，PB-FL也很罕見(jiàn)。IELSG研究中包括了36名 PB-FL患者，他們的中位年齡為62歲, 5年P(guān)FS 和OS較PB-MZL略差，分別為49% 和64%。如PB-MZL一樣，PB-FL不推薦乳房切除治療，而接受了放療的患者其放射區(qū)域的病情可以較好地控制，大部分患者都復(fù)發(fā)于較遠(yuǎn)區(qū)域。因此,局部放療應(yīng)當(dāng)被視為一線治療。對(duì)于有多處遠(yuǎn)處病灶復(fù)發(fā)的患者，我們應(yīng)當(dāng)給予適合結(jié)內(nèi)FL的化療藥物，比如：BR、R-CVP或者R-CHOP。若復(fù)發(fā)的區(qū)域可以安全的包含于一個(gè)放療野內(nèi)，可以考慮給予患者再次的放射治療。套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)MCL經(jīng)常累及結(jié)外區(qū)域，但累及乳腺是較罕見(jiàn)的。大部分病人可以發(fā)現(xiàn)其內(nèi)臟及骨髓有所累及。此外，局限期MCL患者有限的數(shù)據(jù)表明他們與進(jìn)展期疾病的患者預(yù)后是相似的，因?yàn)榉暖煏?huì)提高PFS。對(duì)于PB-MCL及全身性MCL的治療是一致的，應(yīng)給予化學(xué)免疫治療，若乳腺病灶為疾病的主要病灶，在自體干細(xì)胞移植后考慮給予乳腺的放射治療。伯基特淋巴瘤（BL）原發(fā)乳腺的BL是一類罕見(jiàn)、易發(fā)生于年輕女性，侵襲性較大且預(yù)后較差的疾病，它通常與哺乳及懷孕有關(guān)。這表明此病的發(fā)病機(jī)理很可能與性激素有關(guān)。最近一次研究觀察了28例患者，平均年齡為28歲，大部分累及雙側(cè)乳腺，發(fā)生于哺乳或懷孕期間，并且他們的預(yù)后較差，這些哺乳及懷孕的病人生存率分別為14.3%和30.8%。盡管沒(méi)有前瞻性試驗(yàn)可以證實(shí)，但推薦給予BL患者預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的化學(xué)治療，比如環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺及阿糖孢苷。與乳房植入物相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤(BIA-ALCL)此病90%以上為B細(xì)胞淋巴瘤，也有少數(shù)為T細(xì)胞淋巴瘤。近期一個(gè)關(guān)于BIA-ALCL的綜述表明，美容用途的硅膠假體隆胸會(huì)引起這種罕見(jiàn)的疾病，最近一項(xiàng)研究認(rèn)為此病起因?yàn)榇罅康墓枘z滲漏及其引起的慢性異物的刺激作用。Miranda等人最近報(bào)道了關(guān)于BIA-ALCL一項(xiàng)較大型的病例，包括了60名女性（42例積液型，18例腫塊型），其中位年齡為52歲。從隆胸到診斷為BIA-ALCL的中位時(shí)間為9年且93%有局部疾病浸潤(rùn)（83%為Ⅰ期，10%為Ⅱ期）。93%的病人實(shí)行了包膜體囊切除術(shù) ，71%患者實(shí)行了化療，55%患者進(jìn)行了放療。結(jié)果是可觀的，積液型3年OS為100%，腫塊型3年OS為82%。沒(méi)有其他的預(yù)后影響因素被證實(shí)過(guò)。值得重視的是，有16名沒(méi)有接受化療的患者在最后的隨訪中還生存著，疾病完全緩解，其中有一例為局部進(jìn)展但接受放療后疾病被控制了。從有限的數(shù)據(jù)可以看出，積液型BIA-ALCL病人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部治療，包括包膜體囊切除術(shù)和放療。相反，腫塊型病人可能從化療聯(lián)合放療的治療中獲益。從前瞻性數(shù)據(jù)中，我們建議4-6周期的CHOP方案化療聯(lián)合對(duì)乳腺進(jìn)行放射治療。

雌激素或孕激素受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者,無(wú)論年齡、淋巴結(jié)狀況、HER-2狀況或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)當(dāng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。只有那些淋巴結(jié)陰性、直徑≤12.5px,或直徑在0.6～25px但具有較好預(yù)后因素的患者例外,因?yàn)檫@些患者預(yù)后很好,從內(nèi)分泌中的獲益非常有限。HER-2過(guò)表達(dá)是內(nèi)分泌治療相對(duì)抵抗的標(biāo)志。他莫昔芬是作用最肯定的內(nèi)分泌治療藥物，可用于治療絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者。輔助他莫昔芬治療可以使年復(fù)發(fā)率降低39%，年死亡率下降31%。他莫昔芬應(yīng)當(dāng)續(xù)貫化療后進(jìn)行。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究，ATAC證明5年阿納曲唑比5年三苯氧胺療效更好，BIG 1-98證明5年來(lái)曲唑比5年三苯氧胺療效更好，MA-17證明5年三苯氧胺后再用5年來(lái)曲唑的療效進(jìn)一步提高。而IES-031研究證明在2-3年三苯氧胺治療后，序貫使用依西美坦比繼續(xù)使用三苯氧胺能顯著提高療效，改善患者預(yù)后。絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開(kāi)始使用新一代的芳香化酶抑制劑，都能取得較好療效，這些研究都對(duì)5年三苯氧胺的治療地位提出挑戰(zhàn)。1.絕經(jīng)前乳腺癌的內(nèi)分泌治療對(duì)于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，首選抗雌激素類藥物他莫昔芬口服2-3年后，根據(jù)患者FSH和雌二醇水平?jīng)Q定進(jìn)一步的治療策略。激素水平達(dá)絕經(jīng)后患者選擇首選口服第三代芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來(lái)曲唑、伊西美坦）至5年；或選擇繼續(xù)服用他莫昔芬至5年后，序貫第三代芳香化酶抑制劑5年。激素水平屬絕經(jīng)期前患者選擇繼續(xù)口服他莫昔芬至5年，如FSH和雌二醇水平達(dá)絕經(jīng)期水平患者，再序貫第三代芳香化酶抑制劑5年；如激素水平仍屬絕經(jīng)前患者，不推薦進(jìn)一步的內(nèi)分泌治療。對(duì)于低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、年輕、并且有生育要求的絕經(jīng)期前乳腺癌患者可采用藥物性卵巢去勢(shì)（戈舍瑞林）聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑口服5年的治療方案。對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)期前乳腺癌患者建議卵巢切除去勢(shì)后應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑口服5年的治療方案。2. 絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療判斷是否絕經(jīng)是選擇乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的基石。絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止，也用于描述乳腺癌治療過(guò)程中卵巢合成雌激素持續(xù)性減少，關(guān)于絕經(jīng)明確定義為：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；年齡≥60歲；年齡＜60歲，停經(jīng)≥12個(gè)月，沒(méi)有接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治療，且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)；年齡＜60歲，正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，F(xiàn)SH及雌二醇水平應(yīng)在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者無(wú)法判定是否絕經(jīng)；正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)；因?yàn)楸M管患者在化療后會(huì)停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛴谢謴?fù)可能。對(duì)于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，這需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次檢測(cè)FSH和/或雌二醇水平以確?；颊咛幱诮^經(jīng)后狀態(tài)。多個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者應(yīng)用第三代芳香化酶抑制劑，無(wú)論作為初始輔助治療、序貫治療、或后續(xù)強(qiáng)化治療，與單獨(dú)應(yīng)用他莫昔芬相比，可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，包括同側(cè)復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。單獨(dú)應(yīng)用他莫昔芬5年僅限于不接受芳香化酶抑制劑或?qū)Ψ枷慊敢种苿┯薪烧?。?duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑口服5年。也可以選用口服他莫昔芬2-3年后序貫第三代芳香化酶抑制劑至5年，或口服他莫昔芬5年，序貫第三代芳香化酶抑制劑5年的治療方案。對(duì)患者存在芳香化酶抑制劑禁忌癥或不能接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可口服他莫昔芬5年。3.疾病進(jìn)展時(shí)內(nèi)分泌治療許多絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的激素反應(yīng)性乳腺癌患者當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)可從序貫內(nèi)分泌治療中獲益。絕經(jīng)前婦女治療包括LHRH激動(dòng)劑、外科或放射性卵巢切除、孕酮類藥物、雄激素（氟甲睪酮）和大量雌激素（乙炔基雌二醇）。絕經(jīng)后患者內(nèi)分泌治療包括：選擇性非甾體芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來(lái)曲唑）、甾體芳香化酶抑制劑（依西美坦）、氟維司群、孕酮類藥物、雄激素和大量雌激素。