多發(fā)性骨髓瘤

近日，一名多發(fā)性骨髓瘤伴腎輕鏈沉積病透析患者在我院血液內科專家團隊的精心治療、多學科協(xié)作和精心護理下順利完成自體造血干細胞移植，病情得到有效控制后順利出院。該患者的成功治療標志著鄭大一附院自體造血干細胞移植技術再上新臺階，實現(xiàn)了透析患者造血干細胞移植從無到有的新突破。一年多前，正值青壯年的劉女士突然出現(xiàn)雙下肢及面部水腫、少尿、活動后胸悶、氣喘，當?shù)蒯t(yī)院檢查提示中重度貧血、血小板減少。完善骨穿、腎穿刺等檢查后診斷“1.多發(fā)性骨髓瘤2.慢性腎功能不全尿毒癥期3.腎輕鏈沉積病”。研究表明，伴有腎衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者對傳統(tǒng)化療的總緩解率為35-50%（完全緩解少見），中位生存期為4個月-1年，均顯著低于腎功能正?；颊?。面對如此沉重的打擊，想到高齡的父母，尚未自立的兒女，劉女士還是決定勇敢的面對。在丈夫的陪伴下劉女士開始接受規(guī)律的化療和透析，可是這樣的治療方案讓他們根本無法正常工作和生活。在多方打聽后，他們得知自體造血干細胞移植可能獲得更好的長期生存，可是“腎衰竭、透析”這樣的字眼，讓很多醫(yī)院望而卻步，最后，他們來到了鄭大一附院。主管醫(yī)生郭榮教授介紹到，自體造血干細胞移植是多發(fā)性骨髓瘤患者的一線鞏固治療方案，可明顯延長患者的無病生存和總體生存，而且自體造血干細胞移植可使60%～70%合并腎功能衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能得到明顯改善，部分患者可以脫離透析。然而透析患者對化療藥物耐受性下降，容易出現(xiàn)感染、出血、臟器功能損害等癥狀，因而透析患者進行自體造血干細胞移植更是難上加難。但是在過去數(shù)十年間，我們已經(jīng)做過數(shù)百例自體移植，積累了大量經(jīng)驗。且根據(jù)目前文獻報道來看，大劑量美法侖及外周造血干細胞移植有效提高了伴有腎衰竭骨髓瘤患者的緩解率、無事件生存率及總生存率，國內外均公認即使重度腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者也可以接受自體造血干細胞移植，甚至一部分患者移植后可以擺脫透析。為了確保此次移植萬無一失，宋永平教授、姜中興教授、劉延方教授、郭榮治療組、曹偉杰教授、邢海洲教授、邊志磊教授、張慧弟護理團隊以及李威實驗室團隊反復討論并敲定預處理方案、液體管理、透析管理及干細胞回輸?shù)纫浦布毠?jié)，同時啟動了多學科會診流程，邀請院區(qū)腎內科、透析室、心內科等多名專家聯(lián)合會診，對移植過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥逐一進行討論并制定了預案。整個移植順利進行，骨髓抑制期也成功渡過。移植后患者白細胞如期植入，雖然血小板植入稍有延遲、合并了植入后免疫性發(fā)熱，但最后也不負眾望成功恢復。經(jīng)積極治療，劉女士各項指標均較前好轉，血象穩(wěn)步回升，移植后順利出院。劉女士的成功治療標志著鄭州大學第一附屬醫(yī)院的自體造血干細胞移植技術再上新臺階，實現(xiàn)了透析患者造血干細胞移植的新突破，為嚴重腎功能不全骨髓瘤及腎輕鏈沉積病患者的治療提供了新選擇。在鄭大一附院，我們的移植團隊充分發(fā)揮大型綜合性醫(yī)院多學科聯(lián)合診療優(yōu)勢，為患者提供精準化治療，在經(jīng)濟、安全、有效的基礎上，不斷探索新技術，在為眾多惡性血液病患者爭取長期生存的道路上砥礪前行，我們將精益求精，持續(xù)提高移植水平，助力更多的血液病患者康復！專家介紹郭榮教授?中國老年醫(yī)學學會血液分會第二屆委員會委員（移植學組）?中國初級衛(wèi)生保健基金會造血干細胞移植專業(yè)委員會委員?血液病專科聯(lián)盟白血病自體移植協(xié)作組委員?中國女醫(yī)師協(xié)會MDS/MPN學組常務委員?中國系統(tǒng)性肥大細胞增多癥協(xié)作組委員?中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細胞移植及細胞治療專業(yè)委員會委員?河南省醫(yī)學會血液病學分會第二屆青委會副主委?首屆河南省研究型醫(yī)院學會造血干細胞移植專業(yè)委員會常務委員?河南省醫(yī)學會血液病學分會第一屆MDS/MPN學組副組長?鄭大一附院血液科MDS學組組長?以第一作者/通訊作者發(fā)表論著50余篇，其中SCI15篇。曾主持國家自然科學基金面上項目、廣東省自然、河南省自然等課題共10項(均為造血干細胞移植領域

年過七旬的徐大爺（化名）兩年前因為一次意外摔倒查出多發(fā)性骨髓瘤。隨著病情的一步步進展，他已經(jīng)無法行動，各種并發(fā)癥困擾著他。近日在南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科接受了CAR-T細胞療法之后，錢大爺?shù)纳眢w開始逐漸恢復。兩年前，徐大爺因為摔了一跤，感覺后背部疼痛加重，到醫(yī)院檢查之后，發(fā)現(xiàn)除了椎體骨折，還查出了多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤是老年人群高發(fā)的腫瘤疾病，也是第二大最常見的血液腫瘤，目前仍然是一種不可治愈的惡性血液腫瘤?；疾『笮齑鬆旈_始了波折的化療之旅。四次化療期間，因為對藥物不耐受，其出現(xiàn)心臟不適、嚴重的骨髓抑制和肺部感染等問題，多次調整化療方案，效果仍然不好。這讓徐大爺?shù)纳眢w和心理備受折磨，體重急劇下降。今年徐大爺因為多發(fā)性骨髓瘤進展，腎功能每況愈下，髓外漿細胞瘤壓迫神經(jīng)，導致他出現(xiàn)雙下肢癱瘓，排便困難，生活質量越來越差。今年9月，在多線化療及藥物無法控制骨髓瘤發(fā)展的情況下，徐大爺?shù)募胰肆私獾紺AR-T細胞療法可以延長復發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的復發(fā)時間。他們來到南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科找到施小鳳主任，希望能不惜一切代價，只求一線生機。這時候的徐大爺已經(jīng)長期臥床，嚴重貧血，血小板只有48（正常值是(100-300)×10^9/L），隔天就需要輸一次血，同時還有膀胱出血，一直插著導尿管，飯也吃不下，整個人精神狀態(tài)很差。因為多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。徐大爺幾乎把并發(fā)癥都得上了。施主任團隊為他制定了詳細的診療方案，做了三次膀胱鏡手術止住了出血，并進行了積極的抗感染，糾正貧血、血小板低等情況。在9月份進行了淋巴細胞單采，后續(xù)橋接治療，減輕腫瘤負荷，等待回輸。終于在今年10月進行了CAR-T細胞回輸。在經(jīng)歷了兩個多月種種風險和曲折后，徐大爺?shù)母黜椫笜酥鸩交謴驼?，病情得到了控制。徐大爺說，之前只能天天躺在病床上，看著頭頂上的天花板發(fā)呆，現(xiàn)在已經(jīng)可以半坐在床上和人聊天了，渾身游走性的疼痛也消失了，血小板已經(jīng)升到151，坐在輪椅上看到屋外的風景讓他又燃起了生的希望。施主任解釋CAR-T細胞療法是先將患者自體T淋巴細胞采集出來，再通過基因轉導使T淋巴細胞表達嵌合抗原受體，再經(jīng)過純化、擴增后回輸?shù)交颊唧w內使其特異性識別進行靶向性治療。簡單來說就把自己細胞分離出來，給它們裝上一套先進武器。然后，再把細胞輸回體內，讓他們帶著狙擊槍去有目的的殺傷腫瘤細胞。這就是徐大爺?shù)纳眢w對外來藥物不敏感，但是靠“自身力量”恢復的原因。

多發(fā)性骨髓瘤中醫(yī)中藥治療：首先，我們要知道，血液病相較于其他疾病是發(fā)病率低的少見病，只是隨著人口老齡化，近年來有增多；而多發(fā)性骨髓瘤在血液病中相對白血病和淋巴瘤也要少一些，而且是老年人患病高于年輕人。古時候，整體人群平均壽命低，因此本病幾乎是罕見病。因此，中醫(yī)對多發(fā)性骨髓瘤的認識有限。早年的資料顯示砷劑對多發(fā)性骨髓瘤有一定作用，因此，含有砷劑的中藥可能有一定的治療作用。中醫(yī)中藥應用于多發(fā)性骨髓瘤，更多的是對癥，針對本病出現(xiàn)的氣血虧損、陰虛、陽虛、等，給予相應的治療。換句話說，患者在治療間歇期，應用中醫(yī)中藥扶正，還是有一定作用的。應用中藥需注意：由于本病易發(fā)生肝、腎、心臟等重要臟器功能損害，而一些中藥也有損害肝腎功能的副作用，因此，應用中藥也需注意保護肝臟、腎臟、心臟等，盡量避免應用對肝腎、心臟等有不良影響的藥物，定期復查肝腎功能。

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道：骨骼的保護我們知道，多發(fā)性骨髓瘤可以造成各種骨質損傷，骨質脫鈣，出現(xiàn)骨質疏松、骨質破壞，極易發(fā)生骨折，可以在無任何外力作用下，出現(xiàn)病理性骨折，尤其是腰椎的壓扁性骨折，可以導致截癱。因此，在應用原發(fā)病治療和雙磷酸鹽治療的基礎上，骨骼的保護很重。注意：如果不治療原發(fā)病，單純骨骼保護，收效甚微。首先，應適量補充鈣劑，除有目的增加飲食鈣含量為，可補充碳酸鈣等制劑。其次，注意多曬太陽，補鈣同時適量補充維生素D。日常生活中，注意預防跌倒，戒除煙酒，停用可致骨丟失的藥物、進食富含鈣鎂等的食物。避免骨折的危險因素，適量運動，運動可以保持和增加骨量，降低骨折風險。

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道之三：?腎臟的保護本病的輕鏈升高、大量的鈣經(jīng)腎臟排出、高尿酸、等多種原因，極易損傷腎臟，發(fā)生腎功能不全，部分患者往往以尿蛋白陽性或腎功能不全為本病的首發(fā)臨床表現(xiàn)。因此，腎臟的保護很重要。首先，要注意水化、利尿，避免發(fā)生腎功能不全；減少尿酸的形成，促進尿酸排泄；避免使用非甾體消炎藥和靜脈造影劑、等。有腎衰竭者，應積極透析；積極治療原發(fā)病，盡快降低輕鏈水平；控制骨質疏松，減少鈣流失和經(jīng)腎臟的排查、等。飲食中要減少產(chǎn)生尿酸較多食物的攝入。

嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptorTcells，CAR-T細胞）療法是指通過基因修飾技術將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原結合而被激活、增殖，從而發(fā)揮靶向殺傷腫瘤細胞的作用。2016年Ali等[1]首次報道抗B細胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）CAR-T細胞應用于復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），證實其有效性和安全性。隨后國內外開展了大量抗BCMACAR-T細胞治療RRMM的臨床研究，總體有效率為73%~100%（表1）[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]，部分研究中嚴格意義的完全緩解（sCR）/完全緩解（CR）率超過50%，其中微小殘留?。∕RD）1個月轉陰率最高超過80%。2021年3月27日，F(xiàn)DA批準首個以BCMA為靶點的CAR-T細胞用于治療RRMM。除了單靶點CAR-T細胞外，兩個抗原靶點聯(lián)合的CAR-T細胞臨床試驗有BCMA/CD19[7]、BCMA/CD38[10]、BCMA/CD138等。除了抗BCMACAR-T外，CS1、GPRC5D、CD38、CD138等許多其他靶點的CAR-T也已進入臨床試驗。CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）與其他B細胞腫瘤有相似的細胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）發(fā)生率，超過80%的患者發(fā)生3級及以上血液學毒性和幾乎100%的免疫學毒性；但重度CRS和免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）的發(fā)生率較其他B細胞腫瘤低。此外，MM常合并腎功能損害，并可合并心肌淀粉樣變性，給CAR-T細胞治療的安全性帶來新的挑戰(zhàn)?？紤]到CAR-T細胞治療MM的快速發(fā)展和安全性，規(guī)范化的管理對于未來的臨床試驗和臨床應用非常有必要。為此，國內同行專家共同編寫了此共識，旨在提高臨床CAR-T細胞治療MM的管理水平。一、CAR-T細胞治療前的準備1．一般要求：接受CAR-T細胞治療患者的一般要求：①KPS（Karnofsky，卡氏功能評分）≥50分或美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分（ECOG評分）≤2分。②具有良好的心、肺、肝功能，左心室射血分數(shù)（LVEF）≥50%；ALT、AST水平<3倍正常范圍上限，總膽紅素<0.2g/L；室內空氣中患者的血氧飽和度≥92%。③無活動性感染。④預計生存期>12周。同時應排除：懷孕或哺乳期婦女或半年內有妊娠計劃的婦女；傳染性疾?。ㄈ缁顒有砸倚筒《拘愿窝?、丙型病毒性肝炎或活動性結核等）；生命體征不正常以及不能配合檢查者；有精神或心理疾病不能配合治療及療效評估者；對CAR-T細胞產(chǎn)品中任何一種有效成分有過敏史者；合并心、肺、腦等重要臟器明顯功能障礙的患者。2．疾病評估：原發(fā)病評估主要包括患者骨髓瘤負荷、臨床分期、髓外病變及器官受累等，具體評估參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]。盡管BCMA幾乎表達于所有異常或正常漿細胞，但晚期復發(fā)患者及使用過BCMA靶點治療者會出現(xiàn)BCMA抗原的丟失，建議評估BCMA表達及其他靶點（GPRC5D、CS1、CD19等）的表達情況。二、CAR-T細胞治療的應用指征1．商品化CAR-T：商品化的CAR-T（ABECMA，idecabtagenevicleucel，ide-cel）為鼠源的抗BCMACAR-T，在美國被批準應用于既往接受過四線及以上治療的成人RRMM，其中包括接受過免疫調節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑及抗CD38單克隆抗體的患者。2．臨床試驗：目前開展的臨床試驗大多數(shù)針對RRMM（表1），其中包括伴高危細胞遺傳學異常、髓外病變及漿細胞白血病的患者，但臨床試驗有治療前移的趨勢，尤其是高危患者，未來極有可能提前至一線，具體入組和排除標準見各臨床試驗注冊信息。人源化和全人源CAR-T細胞降低了免疫原性，可能延長CAR-T細胞在體內的存留時間[15]，但目前尚無頭對頭比較鼠源與人源化或全人源CAR-T細胞的臨床療效研究。臨床前動物實驗顯示，雙靶點CAR-T細胞較單靶點有更強的抗骨髓瘤活性，可能克服骨髓瘤細胞異質性、抗原丟失或逃逸等與疾病復發(fā)相關的機制[16]。其他已進入臨床試驗的靶點未來可作為BCMACAR-T細胞的重要補充或復發(fā)后治療的選擇。3．CAR-T細胞治療應用指征說明：臨床試驗一般要求KPS≥50分或ECOG評分≤2分，但ABECMA對體能狀態(tài)無特殊要求，我們認為對于無更好治療選擇的患者，KPS和ECOG評分不是絕對禁忌。腎功能異常在RRMM中的發(fā)生率為40%~50%[17]，國內先后兩項臨床試驗探索了腎功能異?；颊呓邮蹷CMA為基礎的CAR-T細胞治療[18,19]，幾乎所有患者治療后腎功能均較前好轉，且并未引起嚴重并發(fā)癥，因此，腎功能異常非CAR-T細胞治療的禁忌證，但可耐受CAR-T細胞治療的最低腎小球濾過率和最高血肌酐界值仍需進一步探索。bb2121試驗（BCMA靶點用于RRMM的臨床試驗）要求LVEF≥45%，但對于并發(fā)心肌淀粉樣變性或者房顫的患者，即使LVEF正常，預處理期間或輸注CAR-T細胞后并發(fā)心血管事件的風險增加，需要更多的關注[20,21]。乙型肝炎病毒防治可參照《靶向B細胞和漿細胞的CAR-T細胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）》等[22,23,24,25,26]。體內有外源性植入物（如動/靜脈導管、各類假體、靜脈濾網(wǎng)等）的患者，需警惕誘發(fā)局部和全身感染。三、淋巴細胞采集及影響因素一般要求患者/供者HGB>80g/L，PLT>50×109/L（若因疾病進展導致貧血或血小板減少，評估患者獲益與風險，HGB和PLT基線水平不是淋巴細胞采集的絕對限制因素），外周血中淋巴細胞絕對計數(shù)>500/μl或CD3+淋巴細胞>150/μl，淋巴細胞采集量一般為（60~600）×106/kg[16]。MM患者前期接受的治療藥物可能影響CAR-T細胞的活性，一般建議采集細胞前8周內未接受抗T細胞單克隆抗體、供者淋巴細胞輸注及中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療；2周內未接受過聯(lián)合化療、來那度胺、硼替佐米等治療；1周內未應用長春新堿；72h內未應用治療劑量糖皮質激素[27,28]。鑒于前期治療線數(shù)及部分藥物可能會影響CAR-T細胞活性，對于高?；蛐枰獞脕砟嵌劝分委煹幕颊撸煽紤]提前采集淋巴細胞以備用。對于既往接受過含苯達莫司汀或氟達拉濱治療的患者，自體CAR-T細胞制備失敗的可能性增加。四、預處理常用的預處理方案包括環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達拉濱或環(huán)磷酰胺單藥等（表2）。目前推薦采用氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺預處理方案。五、CAR-T細胞輸注的管理1．CAR-T細胞輸注前：感染的篩查、預防和管理參見后文"七、CAR-T細胞治療相關毒副作用管理"中"3.感染"部分。既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或并發(fā)癥的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的風險會增加，建議待疾病控制后再行CAR-T細胞輸注，同時可口服左乙拉西坦（750mg，每12h1次）等藥物預防癲癇發(fā)生。2．CAR-T細胞輸注期間：預處理化療結束后1~2d輸注CAR-T細胞，最長不宜超過7d。商品化BCMACAR-TABECMA建議的輸注劑量為（300~460）×106，CAR-T細胞輸注的劑量與療效和毒副作用相關，且不同的CAR-T細胞產(chǎn)品輸注劑量差異很大[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。鑒于CAR-T細胞來源于不同公司或實驗室，具體劑量要依據(jù)各產(chǎn)品前期預實驗的推薦劑量。CAR-T細胞輸注前開始進行生命體征監(jiān)測[29]，不推薦CAR-T細胞輸注前予糖皮質激素預防過敏反應。3．CAR-T細胞輸注后：持續(xù)性監(jiān)測生命體征至CRS癥狀消失，發(fā)生2級或以上CRS時，監(jiān)護直至CRS分級降至≤1級或者根據(jù)患者的一般情況而定[27,28,29]。CAR-T細胞輸注后患者應住院觀察，建議至少在醫(yī)院密切監(jiān)測7~14d[27,28]。發(fā)生CRS時每天進行體格檢查并監(jiān)測血常規(guī)、生化指標和凝血功能、血氣分析、血清C反應蛋白、鐵蛋白、白細胞介素-6等，常規(guī)監(jiān)護下至少每4h評估1次生命體征[7,?27,28,30]。六、療效評估CAR-T細胞治療后采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）和《中國MM診治指南（2022年修訂）》[14]進行療效評估。CAR-T細胞治療MM時，大部分對治療有效的患者1個月內獲得骨髓MRD轉陰（流式細胞術）[7,12,31]，但免疫固定電泳轉陰或輕鏈比例正常需要更長時間，部分患者甚至在6個月時才能達到最佳療效[7]。詳見"十、隨訪"。七、CAR-T細胞治療相關毒副作用管理1．CRS：CRS的評估建議采用ASTCT評估標準[32]。MM患者CAR-T細胞治療后CRS的發(fā)生率可高達90%，其中3~5級CRS發(fā)生率為5%左右[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]。CRS的臨床表現(xiàn)多樣，與受累的組織器官有關，其中發(fā)熱是常見的首發(fā)表現(xiàn)。如果3周內出現(xiàn)以下4種癥狀或體征之一，即應考慮CRS：①發(fā)熱，體溫≥38℃；②低血壓，收縮壓<90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③動脈血氧飽和度<90%；④出現(xiàn)器官毒性[29]。鑒于以上均為非特異性臨床表現(xiàn)，診斷CRS必須排除其他并發(fā)癥，包括感染、腫瘤溶解綜合征及過敏反應等[32]。CRS也可遲至4周后發(fā)生，對有遲發(fā)CRS表現(xiàn)者，仍要警惕。托珠單抗和糖皮質激素是治療嚴重或危及生命CRS的主要藥物，可根據(jù)不同CAR-T細胞產(chǎn)品的安全性推薦，適時應用托珠單抗和（或）糖皮質激素（包括一線應用），在癥狀消失之前，應密切監(jiān)測CRS患者的心臟和其他器官功能，同時考慮重癥監(jiān)護和積極支持治療。對于一線干預后12h內發(fā)熱、終末器官毒性（如缺氧、低血壓）等無改善者，需警惕并發(fā)噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征（HLH/MAS）。CRS的分級管理見表3、表4，具體參照CAR-T細胞治療相關毒性評估和管理建議[29,32]。2．神經(jīng)毒性：MM患者CAR-T細胞治療后神經(jīng)毒性的發(fā)生率為10%~42%，其中3級及以上的發(fā)生率為1%~3%[32]。神經(jīng)毒性表現(xiàn)多樣，評估項目除意識、語言、書寫外，根據(jù)需要及時行腦電圖檢查、眼底檢查（評估視乳頭水腫）、腦部影像學檢查、腰椎穿刺術（測定顱內壓）等[29,?32]；ICANS根據(jù)ICE積分、意識狀態(tài)、顱內壓升高/腦水腫、癲癇或運動能力下降情況分為1~4級[32]，ICANS的分級管理見表5。另外，CAR-T細胞可能誘發(fā)一些特殊的神經(jīng)毒性（如帕金森樣表現(xiàn)）。3．感染：感染是CAR-T細胞治療中的重要并發(fā)癥[32]，常與CRS同時發(fā)生，病原體包括細菌、病毒、真菌、支原體及其他。Wang等[33]觀察BCMACAR-T細胞治療MM時，57.4%的患者并發(fā)感染，以下呼吸道為主（53%），其次為上呼吸道感染（21%）。病原體依次為細菌（57%）、病毒（18%）、真菌（16%）、支原體（7%）及其他（2%）。CAR-T細胞治療前需全面篩查（包括但不限于人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、結核分枝桿菌等）并控制活動性感染。預處理開始時予阿昔洛韋或伐昔洛韋，用藥時間根據(jù)免疫功能恢復情況確定。輸注CAR-T細胞至粒細胞恢復前給予諾氟沙星、三唑類抗真菌藥及復方磺胺甲唑片等預防感染，其中卡氏肺囊蟲感染預防至少3個月。感染治療可參考《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）》進行管理[34]；發(fā)生3~4度粒細胞缺乏時，有條件者可隔離保護，同時應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）[27,28,29,34]。4．B細胞缺乏和低免疫球蛋白血癥：低免疫球蛋白血癥是MM患者CAR-T細胞治療后常見的并發(fā)癥，BCMA單靶點治療時幾乎所有有效的患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥和B細胞缺乏。B細胞恢復至基線的中位時間為79d，1年時IgG、IgA及IgM恢復至正常水平的比例分別為53.33%、23.81%及73.08%。BCMA/CD19雙靶點治療時，低免疫球蛋白血癥和B細胞缺乏發(fā)生率為100%，其中B細胞一般于CAR-T細胞輸注后2個月逐漸恢復，IgM于3個月后開始恢復，而低IgA和IgG持續(xù)時間甚至超過1年[3,?35]，可能增加感染機會。CAR-T細胞治療后3個月內應每月監(jiān)測患者血清IgG水平，血清IgG<4g/L者或血清IgG4~6g/L且并發(fā)感染者，應用丙種球蛋白替代治療；血清IgG>6g/L且并發(fā)感染者，建議進一步評估各型免疫球蛋白水平（IgG、IgA及IgM）和B細胞數(shù)量。5．重要臟器損傷：CRS發(fā)生過程中常伴重要臟器功能受累和損傷，包括心臟、消化道、肝臟、肌肉、胰腺等，其中心臟受損和消化道出血風險最大[36]。具體可參照NCCN免疫治療相關毒性管理[36]。6．骨髓抑制：MM患者CAR-T細胞治療較其他B細胞腫瘤有更嚴重的骨髓抑制，KarMMa研究顯示[12]，3~4級粒細胞、血小板減少和貧血的發(fā)生率分別為96%、63%、63%，應積極行對癥和支持治療。7．其他：其他治療相關不良反應包括凝血功能異常、腫瘤溶解綜合征、HLH/MAS等，具體可參照NCCN免疫治療相關毒性管理[36]和CAR-T細胞治療毒性評估和管理[29]。八、CAR-T細胞治療后維持治療復發(fā)已成為RRMM患者接受CAR-T細胞治療后面臨的主要挑戰(zhàn)之一，CAR-T細胞治療RRMM的中位PFS時間為8.8~11.8個月，療效最好的中心中位PFS時間為22.7個月[12]，獲得sCR或CR的患者1年持續(xù)緩解率約70%[4]。因此，CAR-T細胞治療后復發(fā)是有待解決的難題之一，但到目前為止，CAR-T細胞治療后是否應維持治療或如何維持無基于循證醫(yī)學的證據(jù)。維持治療是CAR-T細胞未來一段時間重點探索的方向之一，包括造血干細胞移植、免疫調節(jié)劑、糾正免疫微環(huán)境等。九、復發(fā)或進展后挽救性治療CAR-T細胞治療后復發(fā)的治療可參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]，包括臨床試驗、既往敏感的藥物和未使用的新藥或新的聯(lián)合治療方案。二次CAR-T細胞治療也值得臨床嘗試，但需要基于以下考慮：①靶抗原陽性復發(fā)的患者，如首次接受鼠源性BCMACAR-T復發(fā)后可選擇人源化或全人源BCMACAR-T或雙靶點聯(lián)合，也可選擇其他可檢測到的靶點；②靶抗原表達降低復發(fā)可選擇聯(lián)合γ分泌酶抑制劑[37]；③對靶抗原陰性復發(fā)的患者，只能選擇可檢測到的其他靶抗原；④更換不同共刺激分子的CAR-T細胞[38]；⑤對于CAR-T細胞在體內持續(xù)時間短或擴增差的患者，首先評估患者T細胞和CAR-T細胞功能或是否存在影響T細胞活性的因素[39]，可延長洗脫期或嘗試非自體CAR-T細胞。十、隨訪隨訪應包括以下三個方面內容：原發(fā)病持續(xù)緩解情況、遠期不良反應及感染的防治。CAR-T細胞治療后14d和28d，半年內每月評估一次，6~12個月每2個月評估一次，主要評估疾病的緩解狀況和不良反應；第二年每3個月進行一次全面評估；第三年（及以后），每3~6個月或根據(jù)臨床情況進行全面評估。評估的指標包括M蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳及游離輕鏈檢測、骨髓細胞學、MRD；有髓外病變患者還需完善相關影像學檢查，包括皮膚、軟組織、淋巴結、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI，必要時行PET-CT檢查。伴髓外病變者，建議在CAR-T細胞治療1個月后評估髓外病變，MRI、CT或X線均可作為評估手段，3個月后可考慮PET-CT評估。對于考慮疾病進展的患者應立即予以評估。感染防治參見"七、CAR-T細胞治療相關毒副作用管理"中感染防治和低免疫球蛋白血癥管理。此外，所有接受以病毒為載體制備CAR-T細胞治療的患者，均需監(jiān)測遠期生物安全性。引自：中華血液學雜志,2022,43(4)?:265-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.04.001

多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道之一：多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生主要在于病因的預防和可能發(fā)生各種臟器損害的保護。從病因方面來講，目前本病的確切病因尚不明確，但是，輻射接觸、化學物品如苯、農(nóng)業(yè)除害劑如除草劑和殺蟲劑、染發(fā)劑、橡膠接觸史、人類八型皰疹病毒、等，均被認為是本病發(fā)生的可能原因。因此，日常生活中，避免接觸上述物質很重要。

多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)化療、靶向治療、干細胞移植后，病情穩(wěn)定了，還需要維持治療嗎？回答是肯定的，本病在完成計劃療程，取得最佳療效，達到平臺期后，需要繼續(xù)維持治療，不能停藥。接受自體造血干細胞移植者，在移植后血象恢復后也需要繼續(xù)維持治療。如果在誘導治療或干細胞移植后行鞏固治療，則維持治療在鞏固治療后進行。常用藥物有：來那度胺、潑尼松、地塞米松、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺、等。

骨髓瘤也稱原發(fā)惡性漿細胞瘤，分為單發(fā)性和多發(fā)性兩種，以多發(fā)性為常見。骨髓瘤是最常見的惡性原發(fā)性骨腫瘤，占所有原發(fā)性骨腫瘤的?45％。本病多見于40歲以上，男性多于女性，主要發(fā)生于?50~70?歲。脊柱為好發(fā)部位，其中腰椎更為常見，其他部位如胸骨、髂骨等也常發(fā)現(xiàn)。骨髓瘤主要侵犯骨髓，但也可在骨外形成浸潤灶，如發(fā)生于肝、脾、腎、淋巴結等，后者大多見于本病的晚期階段。初期骨髓瘤多發(fā)生于椎體。本病應與脊柱轉移瘤、骨質疏松癥和甲旁亢相鑒別。早期癥狀為局部疼痛，逐漸加重，多在下背部或胸廓，亦可在髖部或下肢。約半數(shù)以上的患者有病理性骨折，多發(fā)生在下胸椎和腰椎，表現(xiàn)為椎體塌陷。約1/3患者發(fā)生肋骨骨折。35%的患者有不同程度的脊髓或神經(jīng)壓迫癥狀，其中一半發(fā)生截癱。在非炎癥性脊髓壓迫最常見的原因中，骨髓瘤僅次于轉移瘤。后期出現(xiàn)進行性貧血、消瘦、乏力、食欲減退、發(fā)熱、脊柱后凸及側凸畸形。由于腫瘤組織廣泛侵犯骨髓，再加上長期病程，導致不同程度的貧血、血沉明顯增快。約有半數(shù)患者的血清球蛋白增高，白蛋白可正?；蚪档?，A/G?倒置。25%~50%的患者血鈣升高，并可導致繼發(fā)性甲狀旁腺增生。骨髓涂片檢查可發(fā)現(xiàn)有少量骨髓瘤細胞，即畸形漿細胞。漿細胞增多而無畸形者，應結合臨床才能做出診斷或改換其他部位再做骨髓穿刺。多數(shù)患者有蛋白尿，少量有血尿和管型尿，伴腎功能不全。由于血鈣升高，尿中草酸鈣結晶增加，堿性磷酸鹽也明顯增多。60%的患者尿本-周蛋白陽性，這種蛋白是由分化不良的漿細胞合成和分泌的輕型多肽鏈，早期可間歇出現(xiàn)，晚期可持續(xù)大量排出。本-周蛋白并非骨髓瘤的特異性表現(xiàn)，它可以發(fā)生于慢性白血病、轉移性腫瘤、紅細胞增多癥、老年性骨質軟化癥等，故在做出診斷時，先要將上述病變排除。X線片表現(xiàn)為多個溶骨性破壞和廣泛性骨質疏松。溶骨性病灶的邊緣呈穿鑿樣，銳利而清晰，周圍無骨膜反應和新骨形成。小的缺損可呈彌漫性的斑點狀，大的缺損可達4~5cm，骨皮質變薄，甚至形成軟組織腫塊。若發(fā)生病理性骨折，可見輕度骨膜反應和骨痂形成。CT與MRI可更清楚地顯示溶骨性破壞，進一步明確骨皮質的破壞程度和椎旁軟組織的侵犯程度。MRI對于骨髓瘤的診斷更為敏感。只有18％的椎體病變既能在MRI上顯影，也可通過平片發(fā)現(xiàn)。治療包括：①支持療法。疼痛劇烈應給予止痛。防治感染。輸血，糾正水電解質紊亂與維持酸堿平衡。苯丙酸諾龍可改善食欲，糾正貧血。每日靜脈注射羥基二脒銻?250mg，可在2周內使骨骼鈣化；也可給予骨化三醇（羅鈣全），每日0.5ug，連續(xù)口服1周，可使疼痛減輕，骨質脫鈣現(xiàn)象緩解。②化療。常用的有卡氮芥、馬法侖、環(huán)磷酰胺、長春新堿等，可采用多種藥物聯(lián)合治療。同時可合用腎上腺皮質激素和睪酮。③放射治療。骨髓瘤對射線敏感，對單發(fā)病灶、局限病灶或引起嚴重癥狀的病灶均可行照射，劑量為50Gy左右，效果良好。④手術治療。孤立性骨髓瘤出現(xiàn)神經(jīng)癥狀可行手術治療，腫瘤應整塊切除，并植骨/骨水泥內固定。多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)以某個節(jié)段為主的脊髓受壓癥狀，也可考慮行減壓術。手術前后酌情采用化療與放療。

男性，54歲，首次起病是2014年12月現(xiàn)病史:腰痛、乏力，伴尿泡沫增多半年。既往體健。血常規(guī)：WBC6.76109/L,Hb69g/L,RET1.7%，PLT155109/L;血涂片:未見漿細胞；生化：Alb26.5g/L,Glo88.5g/L,LDH139U/L,Cr85.8umol/L,Ca2+2.39mmol/L；β2-MG8.32mg/L；M蛋白：血M成分75.5g/L，IFE：IgA-κ(+)；尿κ輕鏈1.135g/24h；血FLCκ/λ=1507.5/5.63=267.76影像學：MRI:頸、胸、腰椎及盆腔諸骨見多發(fā)骨質異常信號。L2椎體壓縮性骨折。骨髓：骨髓細胞學：幼稚漿細胞38.5%；流式：克隆性漿細胞占有核細胞的19.5%，表達CD38,CD138,cKappa,CD56，不表達CD19，cLambda。染色體：46，XY;FISH:1q21擴增85.0%（拷貝數(shù)3）；IGH/FGFR351.0%；IGH/CCND1、IGH/MAF、TP53缺失陰性.流式染色體及FISH結果診斷多發(fā)性骨髓瘤(IgAκ型)DSIIIA期ISSIII期R-ISSIII期SMART3.0高危雙打擊治療經(jīng)過診治經(jīng)過第4線進展時采取XPO1聯(lián)合方案治療治療體會1一線治療達到深度緩解(CR且MRD陰性)與PFS1達46月直接相關;2第3線采用CART治療再次獲得深度緩解(CR且MRD陰性)，3第4線采用新機制聯(lián)合治療再次達到深度緩解(CR且MRD陰性)。