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汪劭婷主治醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 LAM患者西羅莫司（雷帕霉素）使用須知轉(zhuǎn)自帥府園論壇?帥府園論壇2024年02月27日1.什么是西羅莫司？西羅莫司又叫雷帕霉素，是目前治療淋巴管肌瘤病【英文簡稱LAM】唯一公認效果較為確切的藥物。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的西羅莫司有片劑、口服液、膠囊，凝膠四種形式，其中片劑、膠囊方便室溫保存，而口服液要0-4℃低溫保存。雷帕鳴為片劑；宜欣可為膠囊制劑。西羅莫司凝膠制劑（纖洛麗）2023年底在國內(nèi)上市，主要用于結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮膚病變的局部治療。2.西羅莫司在治療LAM中有何作用？LAM患者若不治療，肺功能會逐漸丟失，甚至發(fā)展為呼吸衰竭。西羅莫司的主要作用為延緩LAM患者的肺功能丟失速度，改善生活質(zhì)量；同時還可以減輕乳糜胸、降低氣胸復(fù)發(fā)風(fēng)險、縮小腎血管肌脂瘤和腹膜后淋巴管肌瘤。需要注意的是，不同LAM患者對西羅莫司治療的反應(yīng)不甚相同，需要定期復(fù)診，個體化評估療效，及時監(jiān)測和調(diào)整。3.哪些LAM病人需要使用西羅莫司？LAM的病人多數(shù)進展相對緩慢，早期病情相對較輕，因為缺乏早期治療數(shù)據(jù)，并非所有病人在確診LAM后就必須立馬服用西羅莫司。一般是病情較重、進展較快、有乳糜胸、反復(fù)氣胸或者是結(jié)節(jié)性硬化癥的LAM的病人才考慮使用。4.西羅莫司有哪些不良反應(yīng)？常見的藥物不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、月經(jīng)紊亂、血脂增高、頭痛、關(guān)節(jié)痛、血常規(guī)異常等。其中，口腔潰瘍最為常見，但多數(shù)病人均能耐受，持續(xù)服用一至數(shù)周后口腔潰瘍癥狀多有不同程度的緩解。其他不良反應(yīng)包括水腫、發(fā)熱、肺部或其他部位感染、胃腸道反應(yīng)、傷口愈合緩慢等。這些不良反應(yīng)曾經(jīng)發(fā)生過，但相對少見。嚴重不良反應(yīng)很罕見，整體來說安全性相對較好，但長期使用的遠期安全性數(shù)據(jù)還需要積累更多。不良反應(yīng)的發(fā)生多和用藥的劑量相關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高。5.使用西羅莫司為什么要監(jiān)測血藥濃度？合適的治療濃度范圍是多少？一般初次用藥或者調(diào)整劑量后1個月建議測定西羅莫司血藥濃度。因為過高濃度的西羅莫司會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而過低濃度的血藥濃度可能無法產(chǎn)生足夠的治療效果。目前一般認為對于大多數(shù)病人，5-10μg/L的谷濃度（最低濃度）治療LAM比較適合。6.西羅莫司應(yīng)該如何服用？如果某一次忘記服用怎么辦？為了保證藥物吸收的穩(wěn)定性，西羅莫司應(yīng)該規(guī)律用藥（比如午餐前10點左右服用，就統(tǒng)一午餐前10點服用，可定鬧鐘提醒，并隨身帶藥）。因為壓碎或者掰開的片劑生物利用度尚未確定，不建議掰開或壓碎服用。如果某一次忘記服用，想起后應(yīng)盡快服用，但如果時間已經(jīng)接近下一次服藥時間，應(yīng)跳過此次，下次正常服用。7.測血藥濃度前需要注意什么事項？一般需要監(jiān)測的是西羅莫司的最低濃度，所以需要在固定服藥的時間點之前采血檢測。例如，如果每天固定上午10點服藥，那么當(dāng)日最佳采血時間為上午10點左右（當(dāng)天吃藥前），采血結(jié)束后可正常服用西羅莫司，這樣既可以監(jiān)測谷濃度，又避免干擾當(dāng)日用藥。8.服用西羅莫司需要注意避免同時食用/服用的食物和藥物有哪些？目前已知下列食物和藥物（但不限于）可能會影響西羅莫司的濃度，盡量避免同時使用。如果不可避免，需咨詢醫(yī)生是否需要調(diào)整西羅莫司劑量。若不清楚，就診時應(yīng)明確告知醫(yī)生自己在服用西羅莫司，請醫(yī)生或者藥師幫忙核對藥物相互作用。_增加血藥濃度降低血藥濃度食物西柚高脂飲食_心血管藥物地爾硫卓尼卡地平維拉帕米_抗癲癇藥_卡馬西平苯巴比妥苯妥英鈉抗細菌藥克拉霉素紅霉素利福平利福噴汀胃腸藥物嗎丁啉甲氧氯普胺西米替丁_抗真菌藥氟康唑伊曲康唑酮康唑伏立康唑_抗新冠藥物奈瑪特韋/利托那韋_其他藥環(huán)孢素溴隱亭達那唑_9.LAM病人是否需要長期服用西羅莫司？由于LAM是一種慢性疾病，而且研究表明停用西羅莫司1年以后，西羅莫司的臨床獲益逐漸減低。因此，西羅莫司的治療如果有效，則建議長期服用。由于還需要評估治療效果以及調(diào)整藥物劑量，因此服用西羅莫司的LAM病人需要定期門診隨訪（一般建議用藥或者調(diào)藥后1個月以及后續(xù)每3-6個月復(fù)診，最長間隔不超過1年）。10.什么情況下需要停用西羅莫司？當(dāng)用藥后出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)（例如休克、廣泛皮疹）、嚴重感染（例如肺炎）、懷孕前3個月（包括懷孕中和哺乳期）、非急診手術(shù)前的2周或急診手術(shù)前應(yīng)當(dāng)停藥。普通感冒一般不需要停藥。通常感染治愈、手術(shù)完全恢復(fù)后可考慮再次從小劑量開始繼續(xù)使用西羅莫司，但應(yīng)密切觀察重新用藥后的不良反應(yīng)。11.不同廠家/劑型的西羅莫司能互換嗎？如果在治療過程中需要換用不同廠家的西羅莫司，0.5~2.0mg對應(yīng)的西羅莫司劑量之間可以等量互換，2mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效尚不明確?？紤]到可能存在的差異，不管使用何種劑量，建議在更換產(chǎn)品和劑型后1個月左右復(fù)查西羅莫司血濃度。聲明：鑒于疾病的個體化差異，上述所有內(nèi)容僅供LAM患者參考，不能替代醫(yī)師診斷及處方。?2024年08月28日
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王培主治醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 胸心外科 淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）是一種罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤，主要發(fā)生在育齡女性。其特征是異常平滑肌樣LAM細胞浸潤和增殖，導(dǎo)致肺實質(zhì)破壞和肺囊腫形成。多系統(tǒng)可受累，在中軸淋巴管中形成充滿液體的囊性結(jié)構(gòu)（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（腎血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散發(fā)（S-LAM）或也可與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)（TSC-LAM）。過去認為多達30%患者合并TSC，但最近的研究結(jié)果表明，LAM并發(fā)囊性改變的發(fā)病率更高并且隨著年齡的增長而增加（多達80%的受試者年齡>40歲）。TSC是一種顯性遺傳性疾病，與皮膚、眼睛、大腦、心臟、肺、肝臟和腎臟的多種良性腫瘤以及罕見的惡性腫瘤有關(guān)，分別由編碼hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突變引起。這導(dǎo)致雷帕霉素（mTOR）信號通路的機理靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腖AM細胞生長和增殖，以及LAM細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移擴散。根據(jù)器官受累情況，患者可能出現(xiàn)在勞力性進行性呼吸困難、氣胸、乳糜性胸腔積液或腹部腫塊，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部癥狀最多見，但往往被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、肺氣腫或COPD，進而導(dǎo)致診斷和治療延遲。LAM是一種罕見的疾病，在全球女性中患病率為（3.4~7.8）/100萬。然而，由于大多研究是回顧性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此實際的總體患病率可能被低估。臨床癥狀顯著的S-LAM幾乎只發(fā)生于女性患者。盡管如此，經(jīng)放射學(xué)和/或組織學(xué)證實的LAM在男性中仍有報道，在一項研究中，高達10%的男性TSC患者有肺囊性改變，盡管很少出現(xiàn)體征。30-80%的女性TSC患者會出現(xiàn)LAM的臨床表現(xiàn)。三分之二發(fā)病患者是絕經(jīng)前30-40之間的女性，但年齡范圍可以從青春期前延伸到老年人。只有一項研究表明種族差異，表明S-LAM在社會經(jīng)濟地位較高的白人女性中發(fā)病率更高；然而，這一點尚未得到確鑿的證明而且該分析可能存在偏倚。LAM是一種復(fù)雜的疾病，隨著對疾病潛在分子驅(qū)動因子的了解越來越多，僅部分了解其病理生理學(xué)。簡而言之，不明來源的平滑肌樣腫瘤細胞在血液和淋巴管中循環(huán)，并在肺部沉積，并導(dǎo)致肺實質(zhì)破壞和囊性疾病。腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變通過mTOR途徑導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男盘杺鲗?dǎo)，在S-LAM和TSC-LAM均可發(fā)生。這些通路在調(diào)節(jié)細胞功能（包括生長、運動和存活方面）發(fā)揮作用。LAM細胞還表達淋巴管生成生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C和VEGF-D），它們參與LAM細胞的轉(zhuǎn)移擴散[15,16]，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）對細胞外基質(zhì)的破壞可能有助于囊腫的形成；在肺囊性區(qū)域的組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。女性性激素也與LAM的發(fā)病機制有關(guān)，表現(xiàn)為LAM在女性中發(fā)病率高，并且在暴露于女性性激素激增期間，即懷孕、激素避孕和月經(jīng)期間LAM惡化；并觀察到在絕經(jīng)后，LAM患者的病情通常會穩(wěn)定。育齡期女性出現(xiàn)不明原因呼吸困難的應(yīng)懷疑LAM，而患有原發(fā)性自發(fā)性氣胸的女性應(yīng)強烈懷疑LAM。然而，由于呼吸困難在一系列呼吸系統(tǒng)疾病中很常見，LAM患者經(jīng)常被誤診為哮喘、肺氣腫或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性氣流受限，導(dǎo)致診斷延遲。彌漫性肺囊腫的出現(xiàn)表明可能存在LAM，但許多疾病可模擬LAM，包括肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）、肺氣腫、濾泡性細支氣管炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、Birt–Hogg–Dubé綜合征（BHD）、輕鏈沉積病和晚期間質(zhì)性肺病。應(yīng)完整記錄所有患者的吸煙史和職業(yè)史。體格檢查通常正常，但可能會出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的喘息、裂紋、腹部腫塊或TSC的特征。建議進行詳細的體格檢查，以發(fā)現(xiàn)TSC的皮膚體征（包括面部血管纖維瘤、毛綠色斑塊、甲周纖維瘤和視網(wǎng)膜星形細胞瘤），BHD的特征（面部頂索和毛盤瘤），以及結(jié)締組織疾病的體征（機械手、雷諾氏現(xiàn)象和指甲變化）。在LAM中，三分之二的患者出現(xiàn)進行性呼吸困難，而25%的患者出現(xiàn)咳嗽、感染和胸痛等呼吸道癥狀。也出現(xiàn)不同程度地咯血、乳糜瀉（由于乳糜從中心軸淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲勞。氣胸三分之一的患者以氣胸為首發(fā)癥狀，LAM患者氣胸發(fā)病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中會出現(xiàn)氣胸。復(fù)發(fā)率很高，在一項人群研究中發(fā)現(xiàn)的累積發(fā)作氣胸平均數(shù)為4次。胸腔積液10-30%的LAM患者會并發(fā)胸腔積液。最常見的是乳糜積液（乳糜胸），由腫瘤性LAM細胞破壞或阻塞胸導(dǎo)管或其分支之一引起或經(jīng)膈流入的乳糜腹水。單側(cè)（76%）和右側(cè)（63.2%）最常見，但也可能發(fā)生雙側(cè)積液。在生化方面，積液是滲出性的，特征是富含淋巴細胞并且蛋白質(zhì)含量高于乳酸脫氫酶。可見乳糜滲出物的標(biāo)志：高甘油三酯、膽固醇和乳糜微粒。LAM的臨床過程中，胸腔積液可變，但隨著時間推移可逐步穩(wěn)定。腎AMLs30%的S-LAM患者和高達80%的TSC-LAM患者發(fā)生AML。在S-LAM中，AML通常是單側(cè)且無癥狀的。如果是雙側(cè)，則通常與TSC有關(guān)。繼發(fā)于AML的出血是一小部分LAM患者的主訴，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，患者報告可觸及腫塊或腹痛。AML是通過腹部CT平掃確定的。很少需要活檢，因為良性腫瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表現(xiàn)具有特征性。在10%的患者中，散發(fā)性腎臟AML可能與先前未診斷的LAM相關(guān)，臨床醫(yī)生以較低的閾值掃描此類患者。淋巴表現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤是一種充滿液體的結(jié)構(gòu)，在16–38%的LAM患者中可見，可以是無癥狀的或與具有與位置相關(guān)的癥狀（疼痛、下肢水腫和腹脹）。淋巴結(jié)病（如有）見于骨盆或腹膜后，見于25–77%的LAM患者，可能與更嚴重的疾病有關(guān)。其他表現(xiàn)，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也會出現(xiàn)，但概率要低得多。越來越多的LAM患者在出現(xiàn)癥狀之前就被診斷出來，在針對另一種適應(yīng)癥進行的高分辨率計算機斷層掃描(HRCT)中偶然發(fā)現(xiàn)特征性囊腫。對于TSC患者和淋巴管異?；駻ML患者，需要仔細評估以排除LAM。某些血液檢查，包括α1-抗胰蛋白酶和結(jié)締組織疾病篩查（抗Ro/La、抗環(huán)瓜氨酸肽、類風(fēng)濕因子和抗核抗體），將有助于識別肺囊性病變的其他病因，但為了以最小的侵入性手段對LAM做出可靠的診斷，建議采用結(jié)合臨床，放射和血清學(xué)檢測的逐步法。肺功能肺功能檢測（PFT）在LAM中是非特異性的，但有助于確定肺部疾病嚴重程度的基線，以便長期監(jiān)測。常見特征包括氣流首先（25-66%）、限制性/混合性（<25%）和高達60%的無異常。高達90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）彌散能力降低，如果單獨出現(xiàn)年輕患者中，則是可能診斷LAM是更有用的指標(biāo)。30%的患者存在可逆性氣流受限，且與預(yù)后有關(guān)。放射學(xué)胸片不能診斷LAM。在臨床過程的早期，胸片通常正?；蝻@示胸膜受累的非特異性特征。隨后，可能出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影、肺氣腫、氣胸或淋巴結(jié)病。胸部HRCT是首選的檢查方式，顯示薄壁囊腫；其特征是，這些囊腫呈雙側(cè)彌漫性（非局限于一葉）、圓形、邊界清晰、缺乏內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CT特征也可用于區(qū)分LAM與其他導(dǎo)致肺囊性病變的原因，如LCH或肺氣腫。盡管對診斷LAM顯示出高度的敏感性和特異性，但單獨使用HRCT不能確診LAM。目前指南推薦，確診LAM，胸部HRCT需有多個特征性囊腫，并具備以下情況任何一種：腎AML、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴結(jié)、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）VEGF-DVEGF-D是一種與VEGF受體3結(jié)合的生長因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡對所有疑似LAM的患者測量血清VEGF-D。當(dāng)VEGF-D濃度>800pg·mL時,在HRCT上出現(xiàn)特征性肺囊腫時，診斷LAM的特異性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地將LAM與其它導(dǎo)致肺囊性改變的病因區(qū)分開來。肺活檢綜合臨床、放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù)，使活檢率降低了60-80%。盡管進行了上述檢查仍仍無確診，則可考慮進行活檢以明確診斷。應(yīng)由熟悉LAM患者治療和管理的機構(gòu)做出活檢的決定，并考慮獲得診斷的益處和風(fēng)險。對于病情輕微且體征輕微的患者，如果LAM的確診不會改變治療方案，則通過對其進行連續(xù)監(jiān)測可能就足夠了。組織學(xué)上，肺LAM的標(biāo)志性特征是肺囊腫和LAM細胞，雌激素受體陽性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗體陽性。先前認為外科肺活檢（SLB）是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近，重點放在通過微創(chuàng)手段獲得診斷。估計經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）對LAM的診斷率>50%，LAM嚴重程度的指標(biāo)，如DLCO異常，能夠增加診斷率。到目前為止，尚無前瞻性研究，并發(fā)癥的真實發(fā)生率尚不清楚。回顧性病例報告和病例系列提供的證據(jù)有限，因此，SLB仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。SLB有高診斷率（接近100%），但也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。其它檢查應(yīng)進行腹部-盆腔成像以評估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。這可以通過CT或磁共振成像(MRI)來實現(xiàn)。這可能有助于發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴結(jié)病或其他淋巴表現(xiàn)。LAM通常在30-40多歲被診斷出來；然而，許多患者在確診前兩年內(nèi)已經(jīng)有癥狀。肺部疾病的臨床表現(xiàn)和進展速度在個體之間存在很大差異。西羅莫司治療前的觀察數(shù)據(jù)顯示，患者出現(xiàn)進行性氣流受限，但肺功能下降率1秒用力呼氣量（FEV1）是不同的，從40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速惡化。LAM是一種無法治愈的進展性疾病，盡管西羅莫司等治療能夠減緩FEV1下降的速度和呼吸障礙。隨著進行性呼吸困難和FEV1下降，一些患者會出現(xiàn)呼吸相關(guān)并發(fā)癥（氣胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并發(fā)癥。預(yù)期10年生存率差異較大，但超過90%，比以往認為的更長。無移植患者中位生存期>20年，15年和20年無移植生存率分別為75%和64%。一些患者迅速進展為呼吸衰竭，盡管考慮到臨床過程的可變性，很難準(zhǔn)確預(yù)測何時以及是否會發(fā)生呼吸衰竭。為了進一步確定病情惡化更快或可從干預(yù)中獲益的患者的特征，研究集中于潛在的預(yù)后因素。沒有單一的臨床或血清學(xué)因素可以預(yù)測預(yù)后。然而，某些因素或生物標(biāo)志物與肺功能的加速下降有關(guān)，其他因素也被認為具有保護作用。先前認為以勞累性呼吸困難為癥狀的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以氣胸患者為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后更為良好。然而，隨后的研究并未顯示氣胸與長期預(yù)后之間存在任何關(guān)聯(lián)。先前認為TSC-LAM患者的病程較輕。然而，研究表明S-LAM與TSC-LAM患者的肺功能下降率沒有差異，相比之下，S-LAM與較差的預(yù)后（死亡/移植）無關(guān)。激素狀態(tài)與妊娠幾項研究表明，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后女性肺功能下降速度更快。在西羅莫司的國際多中心淋巴管平滑肌瘤病療效試驗（MILES）中，安慰劑組中絕經(jīng)前女性的肺功能下降速度是絕經(jīng)后患者的五倍。最新的研究表明絕經(jīng)后的參與者FEV1下降較慢（74ml/年vs118毫升/年），而且這種下降速度隨著診斷年齡的增加而降低。早期的一項研究也表明，年齡的增長與死亡率的下降有關(guān)。LAM患者在妊娠期間發(fā)生氣胸、乳糜胸和肺功能喪失的風(fēng)險增加。女性患者應(yīng)咨詢懷孕風(fēng)險，但不幸的是，目前還沒有可靠預(yù)測風(fēng)險的已知因素。外源性雌激素與LAM的惡化有關(guān)。應(yīng)盡量減少并盡可能避免使用這些藥物，含雌激素的避孕藥應(yīng)謹慎使用。黃體酮的使用也與較差的預(yù)后相關(guān)，有限的回顧性研究顯示，接受黃體酮治療的患者DLCO下降幅度更大，死亡風(fēng)險增加。肺功能作為預(yù)后指標(biāo)肺功能異常（FEV1<70%預(yù)測值）是一個消極的預(yù)后因素。FEV1下降率與初始DLCO和年齡呈負相關(guān)（DLCO較高的患者下降率較低）。美國國家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注冊中心提供的證據(jù)表明，更好的基線肺功能（FEV1）與更好的總體預(yù)后相關(guān)。需要氧療的異常氣體交換也與較差的預(yù)后有關(guān)。有證據(jù)表明可逆性氣流受限可以預(yù)測疾病的進展。在最近的NHLBILAM登記縱向研究中，支氣管擴張劑反應(yīng)性與進展至死亡或移植的風(fēng)險增加相關(guān)；但在MILES試驗的分析中，可逆性氣流阻塞不影響安慰劑組的疾病進展速度或西羅莫司組的治療反應(yīng)。VEGF-D作為預(yù)后指標(biāo)MILES試驗的分析表明，血清VEGF-D水平升高與肺部疾病的嚴重程度、運動耐受性降低和更高的氧氣需求有關(guān)。VEGF-D水平也與氣流受限的標(biāo)志物有關(guān)，如過度充氣和使用支氣管擴張劑。血清VEGF-D水平也與治療反應(yīng)相關(guān)，血清VEGF-D>600pg/mL可以識別在安慰劑組中更可能出現(xiàn)肺功能下降和對西羅莫司治療有反應(yīng)的患者亞組。盡管如此，尚未證明VEGF-D水平可以預(yù)測LAM患者的死亡或肺移植，因此需要進一步的研究來評估其作為生物標(biāo)志物的作用?；颊邞?yīng)該了解自己的疾病、其影響和潛在的治療方法。建議在適用的情況下減肥、進行體育鍛煉、戒煙和接種季節(jié)性疫苗。由于存在創(chuàng)傷和出血的風(fēng)險，患有大AML的患者應(yīng)避免接觸性運動。藥物治療確診為LAM且FEV1<70%測預(yù)值的患者應(yīng)開始使用mTOR抑制劑（西羅莫司或依維莫司）治療。在其他選定的組中，即肺功能正常但其他嚴重程度標(biāo)志物（FEV1迅速降低、殘氣量升高、彌散能力降低、運動引起氧飽和度下降和或靜息低氧血癥）的患者，應(yīng)考慮mTOR治療。在MILES試驗中，89名患者被分配接受西羅莫司或安慰劑治療1年。與安慰劑組相比，西羅莫司組肺功能穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善。在MILES試驗中，分配至西羅莫司組的患者使西羅莫司血藥濃度維持在5-15ng/mL。劑量維持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。療程尚不明確；超過3.5年的隨訪結(jié)果證明該藥的安全性。絕經(jīng)后患者肺功能下降較慢，可能不需要mTOR抑制劑治療。VEGF-D水平可用于監(jiān)測治療反應(yīng)，據(jù)此調(diào)整用藥劑量。雖然西羅莫司大部分耐受性良好，但常見的副作用包括粘膜炎、胃腸道癥狀、高膽固醇、痤瘡和下肢水腫。罕見的副作用包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能紊亂、藥物性肺炎和感染風(fēng)險。高達30%的患者表現(xiàn)出肺功能受限可逆性；這些患者應(yīng)該接受吸入β-激動劑的試驗，但對吸入療法的反應(yīng)差異很大。在服用西羅莫司的患者中，應(yīng)謹慎使用吸入療法，因為在該領(lǐng)域中有關(guān)其在接受mTOR抑制治療的患者中的使用數(shù)據(jù)主要是的回顧性的，因此在可逆性氣流阻塞患者中使用β受體激動劑應(yīng)個體化。氣胸管理如果已知LAM患者出現(xiàn)氣胸，應(yīng)按照繼發(fā)氣胸管理標(biāo)準(zhǔn)指南進行管理。高達70%的LAM患者在一生中會發(fā)生氣胸，并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險非常高；因此，建議在第一次氣胸后進行胸膜固定術(shù)。關(guān)于化學(xué)胸膜固定和外科胸膜固定哪一個是最佳，目前缺乏明確的指導(dǎo)，但盡早讓專業(yè)的胸外科醫(yī)生參與進來很重要，因為從長遠來看，一些患者可能需要肺移植。歐洲呼吸學(xué)會LAM指南[8]和美國胸科學(xué)會/日本胸科學(xué)會指南[36]分別推薦化學(xué)胸膜固定術(shù)和外科手術(shù)治療首次氣胸。以前的胸膜手術(shù)并不是未來肺移植的禁忌癥，但中心各不相同；因此，如果存在潛在肺移植的問題，咨詢移植醫(yī)生是很重要的。腎AML的管理盡管大多數(shù)AMLs是偶然發(fā)現(xiàn)并不會導(dǎo)致癥狀，但建議所有患者在診斷為LAM時進行橫斷面成像，對于腫瘤<3cm的患者，每1-2年進行一次監(jiān)測成像對于較大腫瘤患者或有癥狀（出血、血尿、動脈瘤擴張或疼痛）的患者，建議進行MRI檢查，必要時進行選擇性栓塞或保留腎單位的手術(shù)。研究表明，AML隨著mTOR抑制劑的使用而消退，但在停止治療后再次增大。乳糜胸的處理LAM的乳糜胸管理必須個體化，只有在試用西羅莫司（可導(dǎo)致積液完全消退）后才應(yīng)考慮侵入性治療。通常需要幾個月的治療，在停止治療后有再次累積的風(fēng)險。如果醫(yī)療管理或觀察不充分，不能耐受mTOR抑制劑，則胸膜固定術(shù)加或不加胸導(dǎo)管結(jié)扎均可有效，或者需要間歇性引流則需侵入性干預(yù)或者考慮留置引流管。避孕和激素替代不建議對LAM患者進行激素治療，因為已知該疾病會隨著雌激素的暴露而惡化，并在絕經(jīng)后改善。禁止使用雌激素類避孕藥，建議患者謹慎使用屏障法、宮內(nèi)銅圈節(jié)育器或僅使用孕酮的療法。如果患者在診斷時正在服用含雌激素的產(chǎn)品，則應(yīng)停止服用。、妊娠與未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者計劃懷孕的可能性較小，理由是晚期疾病和專業(yè)人士的建議是避免懷孕的。據(jù)悉，與一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也較少。懷孕的人有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險，包括氣胸、乳糜積液、呼吸困難惡化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出現(xiàn)氣胸或呼吸困難加重。目前尚不清楚這是否是由于懷孕期間激素變化引起的疾病進展，或者是否由于懷孕期間經(jīng)歷的生理變化導(dǎo)致疾病暴露。建議晚期LAM患者應(yīng)避免懷孕，并開始服用西羅莫司，而不是推遲。西羅莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作為唯一治療選擇的致命疾病，mTOR抑制劑已被證明可減緩LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最終可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。對于即將接受移植的患者，西羅莫司可以幫助他們在移植前優(yōu)化病情，而在移植后，使用西羅莫司可以防止乳糜滲出等并發(fā)癥的復(fù)發(fā)。雖然在LAM方面取得了重大進展，但關(guān)于疾病的致病機制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何時是開始mTOR治療的最佳時機，目前正在進行試驗，以確定其在較輕疾病中的作用。雖然VEGF-D是一個很好的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，但在臨床上達30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物標(biāo)記物，以及改進使用CT成像技術(shù)來確定肺功能正?；颊叩募膊∵M展。最近的研究表明，LAM細胞可能起源于子宮，與之相關(guān)的特定蛋白質(zhì)可能是新的生物標(biāo)記物。這些在分子發(fā)病機制理解方面的持續(xù)進展將確定潛在的更好的治療選擇，并揭示更強大的臨床意義的生物標(biāo)志物。2022年05月15日5475
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 胸外科 淋巴管肌瘤?。↙AM）是一種比較罕見的疾病，幾乎所有的病例均發(fā)生于女性，以育齡期女性為主，平均年齡30～40歲。LAM主要累及肺臟，典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變，嚴重影響患者肺功能，而且病情逐漸加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭，預(yù)后很差，而目前尚缺乏有效的治療方法。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，淋巴管肌瘤病被收錄其中。常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因：LAM以不典型平滑肌細胞的過度增生為特征，病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性，推測其與雌激素有一定的關(guān)系。臨床表現(xiàn)：LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并進行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個病程中，超過一半的患者會出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于20%～30%的患者。LAM還可有肺外受累，例如，可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。檢查：最具診斷價值的檢查為胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等，在CT上也會有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常，以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢（小開胸或胸腔鏡下肺活檢）。診斷：在臨床上，并非所有的患者均需要病理確診，有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）時，或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進展的呼吸困難或低氧血癥時，會想到LAM的可能。特別是女性患者同時出現(xiàn)氣胸（或乳糜胸）與雙肺彌漫性囊性病變時，高度懷疑LAM的可能。治療：LAM細胞的細胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對雌激素進行治療，但實際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進入臨床試驗?？梢灶A(yù)見，隨著對LAM研究的深入，新的治療手段一定會在臨床應(yīng)用。病情嚴重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴重的LAM患者，肺移植是一項有效的治療手段。1.氣胸治療上包括兩個方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負壓吸引等多種方法進行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反復(fù)發(fā)生氣胸時，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后很可能會再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。因為肺部廣泛的囊腔存在，是非常容易反復(fù)發(fā)生氣胸的。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔積液首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。4.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運動起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運動。運動量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運動。2022年02月25日835
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 流行病學(xué) LAM是一種肺部的罕見病，主要患者為育齡期女性，每1百萬女性中就有2～5位女性患有此病。LAM是一種罕見的疾病,它可以散發(fā)或與遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)有關(guān)。成年女性散發(fā)的LAM發(fā)病率大約1400,000;成年女性TSC患者LAM的發(fā)病率大約是30-40%。男性和兒童TSC患者中幾乎沒有LAM的報道。 病理學(xué) 該疾病主要表現(xiàn)為異常生長的平滑肌細胞侵入肺部組織（包括氣管、血管和淋巴管腔），引起肺部損傷，進而導(dǎo)致氣流阻塞及供氧障礙。 臨床表現(xiàn) 1、逐漸加重的呼吸困難和復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸和偶爾咯血。 2、淋巴管平滑肌瘤(肺外淋巴結(jié)腫大和中軸淋巴管囊性腫塊)可導(dǎo)致腹腔和盆腔淋巴管阻塞。 3、有的患者出現(xiàn)腎血管肌脂瘤、腦膜瘤發(fā)病率升高。 診斷 診斷需要組織活檢(通常從肺,偶爾從淋巴結(jié)或淋巴管平滑肌瘤)和/或結(jié)合病史與胸部HRCT 影像學(xué)特點 HRCT是包括LAM在內(nèi)的彌漫性實質(zhì)性肺疾病的診斷、評估、隨訪的推薦影像學(xué)檢查方法。 肺部囊性病變是LAM病變的主要特征。其外形、大小、輪廓變化很大,多數(shù)直徑在2-5mm,偶爾可達到30mm。囊通常是圓形,均勻分布在全肺,肺實質(zhì)正常。大多數(shù)囊壁厚度2020年07月07日6947
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肖海平副主任醫(yī)師 廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心胸外科 一、肺淋巴管肌瘤病簡稱LAM，全拼lymphangioleiomyomatosis，是尚不明發(fā)病原因的罕見彌漫性肺部疾病。常伴氣胸、乳靡胸，容易誤診漏診。絕大多數(shù)發(fā)生于育齡期婦女，平均年齡為35~40歲，與女性雌激素有一定的關(guān)系。 LAM有2種臨床分型： ①散發(fā)型淋巴管肌瘤?。⊿-LAM） ②遺傳型結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)肺淋巴管肌瘤?。═SC-LAM）在成年女性中，①類發(fā)生率僅為1/400,000，②類發(fā)生率高達30~40%，常伴有家族史。 二、癥狀 LAM典型臨床表現(xiàn)：進行性加重呼吸困難和反復(fù)發(fā)生的氣胸及乳糜胸、咳嗽、胸痛、咯血等。 肺外表現(xiàn)，常見如腎臟血管肌脂瘤（Angiomyolipomas ，AML）和腹膜后淋巴管受累等。 由于癥狀和其他肺部疾病相似，因此容易誤診漏診。如果胸部CT可見兩肺彌漫分布、多發(fā)、直徑大多在2–5 mm大小、薄壁囊性變，應(yīng)高度疑診，必要時通過活檢進一步確診。 血清VEGF-D可作為LAM特異性和敏感性較高的Biomarker協(xié)助診斷。目前，國內(nèi)尚未開展大樣本LAM和TSC基因分子診斷。 三、LAM有治療方法嗎？ LAM目前缺乏有效的治療方法。但研究者發(fā)現(xiàn)LAM患者病變組織存在基因突變，會引起哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）的持續(xù)活化。 在此基礎(chǔ)上，美國LAM組織開展了以雷帕霉素為代表的mTOR抑制劑應(yīng)用于LAM臨床試驗，研究結(jié)果證實雷帕霉素能有效穩(wěn)定LAM患者肺功能，延緩FEV1年下降速率，改善運動耐量和提供生活質(zhì)量。部分終末期并嚴重呼吸衰竭LAM病例，需要接受肺移植手術(shù)。LAM患者臨床特征和進展速度變化多樣，缺乏明確的預(yù)后指標(biāo)。目前數(shù)據(jù)表明，從出現(xiàn)癥狀開始，80-90%的患者生存期達到10年以上，50%的患者可以存活29年以上。雷帕霉素治療方案已經(jīng)證實有效，還將進一步改善患者的預(yù)后。2020年06月27日10225
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郭新美主任醫(yī)師 山東省公共衛(wèi)生臨床中心 結(jié)核內(nèi)科 患者，女，34歲。現(xiàn)病史 患者近1月來無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，呈進行性加重。感胸悶，無心悸。無咳嗽、咳痰，無低熱、盜汗。無心前區(qū)壓榨感及撕裂樣疼痛。開始為上三樓時感呼吸困難，胸悶、氣促，隨病情進展，逐漸出現(xiàn)在平地行走約200米即感喘息，呼吸困難。曾在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院10余天，考慮結(jié)核轉(zhuǎn)入市某院繼續(xù)治療（具體不詳），病情無明顯好轉(zhuǎn)。患者起病以來，精神、飲食、睡眠差，大小便如常，體力可，體重下降約5公斤。體 格 檢 查 T 36.2℃, P88次/分, R20次/分, BP 100/80 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體位自主，神清合作，對答切題。皮膚粘膜無出血及黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官無畸形，咽紅，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大。氣管居中，胸廓無畸形。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛 ，肝脾未及，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。腫瘤標(biāo)志物NSE,CEA,CA12-5,CA15-3,角質(zhì)蛋白19片段增高診斷首先考慮PLAM，目前國內(nèi)文獻報道大于200人，符合診斷有較詳細資料的160人。最后診斷：1、肺淋巴管平滑 肌瘤病 2、支氣管肺泡癌肺淋巴管平滑肌瘤病最早較準(zhǔn)確地定義了此類腫瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），后在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一詞報告了此類病變，并總結(jié)了此前以不同名詞報告的相似病例。此瘤罕見。目前認為此病屬肺平滑肌的病變，以肺、淋巴系統(tǒng)（包括肺門、腹部及下頸部淋巴結(jié)、胸導(dǎo)管）內(nèi)的平滑肌結(jié)節(jié)性及彌漫性增生為主要特征 淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）是一種病因未明，由于平滑肌異常增殖導(dǎo)致支氣管，淋巴管和小血管阻塞，呈進行性發(fā)展的全身性疾病。肺部最易受累，常表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)性肺疾病，因此常稱LAM為肺淋巴管平滑肌瘤癥。本病主要發(fā)生在絕經(jīng)期婦女，臨床上常有呼吸困難、自發(fā)性氣胸、乳糜胸等表現(xiàn)，典型的胸部影像學(xué)可見雙肺彌漫分布的薄壁小囊腫。臨床表現(xiàn)前國內(nèi)外尚無確切的發(fā)病率報告。該病自1937年首次記載至1997年，世界累計報道300余例。美國丹佛間質(zhì)性疾病研究中心10年僅報告16例，占彌漫性肺間質(zhì)疾病的比率變化原因尚不清楚，有學(xué)者認為是由于平滑肌壓迫傳導(dǎo)氣道所致，但有爭議。另認為氣道內(nèi)平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效應(yīng)是引起終末氣腔擴張的主要原因。彈力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系統(tǒng)的不平衡，導(dǎo)致彈力纖維的變性可能是引起肺囊腫和肺氣腫樣變化的主要原因。病理 肺表面廣泛分布的囊腫是由擴張的淋巴管在肌層和壁層胸膜上形成類似肺大泡病變所致。新生的不典型平滑肌細胞主要發(fā)生于淋巴管、支氣管血管束、小靜脈，還可以擴展至肺泡、肺間質(zhì)內(nèi)外，可引起管腔阻塞和擴張。形成彌漫性終末氣腔擴張能過的囊腫，直徑0.1cm至數(shù)厘米大小。非典型增殖細胞于血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，屬多克隆性質(zhì)。組織內(nèi)見一定程度的含鐵血黃素，由擴張和扭曲的小靜脈破裂引起少量出血造成。淋巴、管極度擴張和扭曲，肺門。縱隔、腹后壁淋巴結(jié)常受累而腫大。胸導(dǎo)管可增厚擴張，阻塞后出現(xiàn)乳糜胸。胸外臟器如腎、腹后壁、腹腔內(nèi)和盆腔內(nèi)常同時發(fā)生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分為兩期：①早期：終末細支氣管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌細胞，肺泡擴張，肺泡內(nèi)主要為增生的II型肺泡上皮細胞及含鐵血黃素巨噬細胞；②晚期：出現(xiàn)膠原形成的結(jié)節(jié)，肺泡明顯擴張。平滑肌增生明顯，呈飽滿梭形具有圓形或卵圓形核，胞漿蒼白。同時可見大多角形細胞，胞漿清晰為類上皮細胞。上述異常增殖的平滑肌細胞其細胞學(xué)形態(tài)特殊，基因表形呈異質(zhì)性。在LAM結(jié)節(jié)內(nèi)可見三種不同的細胞型：較大的類上皮細胞位于結(jié)節(jié)外周，而較小的細胞居于中心。除形態(tài)學(xué)不同外，LAM細胞可應(yīng)用抗人黑色素瘤抗體（HMB-45）和金屬蛋白酶（MMPs）染色顯示不同的免疫表型。在這些細胞內(nèi)存在不同的蛋白顆粒：平滑肌特異性α-肌動蛋白、波形蛋白和結(jié)蛋白顯示不同的免疫組化染色反應(yīng)提示平滑肌起源的異質(zhì)性。在電鏡下，LAM細胞也與通常的平滑肌細胞不同。細胞核呈圓形或橢圓形、多切跡、核仁明顯、內(nèi)含微絲狀物基質(zhì)成分形成的致密體和發(fā)育良好的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。由許多電子密度的膜結(jié)合顆粒構(gòu)成細結(jié)晶狀層狀體。相似的細胞也見于腎、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明細胞瘤、LAM細胞異質(zhì)性使人們設(shè)想LAM的發(fā)病機制可能與血管或脈管相關(guān)的細胞類型似腫瘤樣異常分化與增殖有關(guān)。HMB-45是從黑色素瘤雜交瘤提純的一種單克隆抗體。病理學(xué)用于惡性黑色素瘤的診斷。在LAM細胞中呈陽性染色。HMB-45與兩種靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）結(jié)合。HMB-45陽性見于惡性黑色素瘤和其它細胞線來源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺腫瘤以及結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征（TSC），提示它可能來源于共同的前體產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。HBM-45曾用于組織學(xué)已知證實的5例LAM，均呈陽性結(jié)果，而15例原發(fā)性自發(fā)性氣胸、肺氣腫、Langerhan組織細胞增生癥和IPF則均示陰性結(jié)果。胸部影像學(xué) （一）胸部X線片肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所見差異較大，早期可無明顯異常，或表現(xiàn)為磨玻璃影。隨病情發(fā)展?jié)u出現(xiàn)彌漫性小結(jié)節(jié)，從粟粒狀到中等大小的結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，同時有不規(guī)則的網(wǎng)紋和線條狀陰影，多呈均勻性分布。這些陰影可能是多發(fā)性囊腔壓迫過度增生的平滑肌所致。早期肺容積正常。隨病情發(fā)展肺野中可見模糊不清的少量囊性變，一般囊腫直徑>1cm時胸片才能顯示。大量肺囊腫形成可使肺容積明顯增大，與肺氣腫相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB線。同時可見單側(cè)或雙側(cè)胸液，常為乳糜性，量較多而且反復(fù)發(fā)生。乳糜胸液也可發(fā)生在肺未受累的情況下，自發(fā)性氣胸發(fā)生率高，淋巴管造影可發(fā)現(xiàn)腹后壁病變。（二）胸部CT和HRCT是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明確顯示出普通胸片顯示不清的肺囊腫。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊腫具有顯著特點，為全肺均勻分布的大小不等的薄壁囊腫，直徑在0.5~5cm之間，囊壁的厚度一般，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出現(xiàn)急性惡化，妊娠及雌激素可使疾病加重。肺功能和組織病理學(xué)可提示預(yù)后。肺總量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，組織病理學(xué)以囊性變?yōu)橹鞅燃⌒透淖優(yōu)橹髡哳A(yù)后差。2011年05月18日24950
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邸慶國主任醫(yī)師 滄州市中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 讓更多的人了解淋巴管肌瘤病LAM讓更多的人了解LAM 淋巴管肌瘤病:發(fā)生于女性的罕見疾病北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科 徐凱峰 朱元玨LAM發(fā)病概況淋巴管肌瘤病(Lymphangioleio-myomatosis, LAM)是一種比較罕見的疾病,幾乎所有的病例均發(fā)生于女性,以育齡期女性為主,平均年齡30~40歲。LAM主要累及肺臟,典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變,嚴重影響患者肺功能,而目前尚缺乏有效的治療方法。散發(fā)的LAM發(fā)生率大約為總?cè)丝诘陌偃f分之一,但在遺傳性疾病結(jié)節(jié)性硬化癥 (tuberous sclerosis complex,TSC,參閱本報2006年9月28日的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志綜述譯文)的女性患者中,LAM具有很高的發(fā)生率,可以高達40%。在我國,見于LAM的文獻報道始于上世紀(jì)80年代,至2005年底,累計報告病例數(shù)100多例,其中63%為2001年以后報告。隨著大家對LAM認識的提高,會有越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)和報告。然而,我們也要知道,LAM的漏診和誤診情況并不少見,對于很多醫(yī)師來講,LAM是一種很陌生的疾病,需要我們對此有更多的了解,提高診斷的警覺性。如何識別和診斷LAM?LAM罕見,其呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)都是一些常見癥狀,需要我們在日常工作中提高診斷意識,不要忘記在眾多的常見病中還可偶爾見到這樣一種少見的疾病。LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿,在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn),隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀,并進行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀,并可反復(fù)發(fā)生。在整個病程中,超過一半的患者會出現(xiàn)氣胸,乳糜胸見于20%~30%的患者。LAM還可有肺外受累,例如,可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤(lymphangioleiomyomas)、腎血管肌脂瘤(angiomyolipoma)。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。在輔助檢查方面,最具診斷價值的檢查為胸部高分辨CT(HRCT)。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等,在CT上也會有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常,以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙,殘氣量增加,彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢(小開胸或胸腔鏡下肺活檢)。在臨床上,并非所有的患者均需要病理確診,有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者,特別是育齡期女性,發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸(兩者可以反復(fù)發(fā)生)時,或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進展的呼吸困難或低氧血癥時,需要想到LAM的可能。特別是女性患者同時出現(xiàn)氣胸(或乳糜胸)與雙肺彌漫性囊性病變時,需要高度懷疑LAM的可能。LAM的發(fā)病機制和可能的治療途徑LAM以不典型平滑肌細胞的過度增生為特征,病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性,推測其與雌激素有一定的關(guān)系。LAM細胞的細胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上,可以針對雌激素進行治療,但實際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來,一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。雷帕霉素的作用靶位在mTOR。LAM和TSC患者發(fā)生TSC1和/或TSC2基因突變,從而失去對mTOR的抑制作用,mTOR的活化進一步啟動了導(dǎo)致平滑肌異常增生的信號通路途徑。在2006年美國胸科年會上,Yong和McCormack等報告了雷帕霉素治療LAM的初步結(jié)果。在為期一年的觀察中,10例LAM患者中有8例肺功能改善。平均第一秒用力呼氣容積(FEV1)改善168 ml (-40 ~ 470 ml),平均用力肺活量 (FVC)改善435 ml (-120 ~ 1100 ml),殘氣量平均減少425 ml。一項血清指標(biāo)血管內(nèi)皮生長因子-D,在LAM患者比正常人增高8倍,而在雷帕霉素治療后比治療前顯著下降70%。 LAM患者的尿中有一類物質(zhì),叫做基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。多西環(huán)素是一種抗生素,但也具有抑制MMP的作用。2006年6月15日新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一篇文獻報告了1例LAM患者接受多西環(huán)素治療的結(jié)果。該患者為66歲女性,病史已有30年,肺功能障礙正在逐漸加重。多西環(huán)素治療成功地改善了患者的肺功能,FEV1從治療前的21%提高到35%(占預(yù)計值比例),氧飽和度和活動耐力有明顯改善。 目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進入臨床試驗?？梢灶A(yù)見,隨著對LAM研究的深入,新的治療手段一定會在臨床應(yīng)用。病情嚴重的病例可以考慮肺移植治療。在其他治療方面,需要根據(jù)臨床情況進行個體化的治療。LAM中國和國際LAM病友組織LAM中國(LAM China)是由LAM病友自發(fā)組織的公益組織,其目的是聯(lián)合醫(yī)學(xué)專業(yè)人員一起為LAM患者提供最新的、可靠的LAM診治信息和研究進展。LAM中國的主要活動是通過LAM中國網(wǎng)站進行健康教育活動,對LAM患者進行登記注冊。同時,LAM中國致力于促進臨床醫(yī)師認識和了解這種罕見疾病,推動LAM在中國的研究。LAM中國網(wǎng)站在2006年3月向公眾開放(http://www.lamchina.net),開設(shè)最新進展、關(guān)于LAM、雷帕霉素、留言答疑、健康知識和專家介紹等欄目。從該網(wǎng)站還可以免費下載《LAM手冊 2007- LAM患者的健康指南》。在世界各地,有多個LAM病友組織。LAM中國并非美國LAM基金會的分支機構(gòu),但LAM中國和美國及全球各地的LAM病友組織保持著廣泛的聯(lián)系,以共同促進LAM的研究,尋求治愈LAM的方法。LAM對女性健康帶來了嚴重影響,然而,由于其少見,對此有所了解的人不多。LAM中國把2007年的活動主題定為“讓更多的人了解LAM”,呼吁社會各界對這種罕見的女性疾病給予關(guān)注,關(guān)注這些弱勢的、被社會所忽視的特殊女性群體。只有通過大家的共同努力,才能早日攻克LAM。轉(zhuǎn)自：http://www.lamchina.org/lamnews.asp?articleid=972011年04月25日3011
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